chapter 8 核苷酸代謝

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1、1第 八 章核 苷 酸 代 謝Metabolism of Nucleotides 核酸核酸核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸戊糖戊糖堿基堿基2第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝第二節(jié)第二節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝嘌嘌呤呤腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤嘧嘧啶啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶3第一節(jié) 核苷酸的分解代謝4 核酸酶是指所有可以水解核酸的酶。依據(jù)底物不同分類n DNA酶酶(deoxyribonuclease,DNase)n RNA酶酶(ribonuclease,RNase)依據(jù)切割部位不同分類 核酸內(nèi)切酶：核酸內(nèi)切酶：限制性核酸內(nèi)切酶 非特異性核酸內(nèi)切酶 核酸外切酶：

2、核酸外切酶：53或35核酸外切酶。核酸的分解5EcoRI限制性內(nèi)切酶：限制性內(nèi)切酶：可識別DNA上的專一性位點，將兩條鏈同時切開，可形成粘性末端（如EcoRI）或非粘性末端（如 HaeIII）。NGAATTCN3535NGAATTCNNG53AATTCNAATTCN35NG基因工程中就象一流外科大夫手中的手術(shù)刀基因工程中就象一流外科大夫手中的手術(shù)刀6(一)核苷酸的分解核苷核苷 +磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶核苷酸核苷酸 +H2O堿基堿基 +戊糖戊糖核苷酶核苷酶 +H2O水解水解7堿基堿基 +1-磷酸磷酸-戊糖戊糖核苷核苷 +H3PO4核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶磷酸解磷酸解8（二）嘌呤核苷酸的分解代謝

3、H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤堿磷酸戊糖途徑R-1-PR-5-P補救途徑氧化尿酸磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 2條途徑條途徑9途徑一途徑一10AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶脫氨酶脫氨酶脫氨酶脫氨酶途徑二途徑二嘌嘌呤呤11嘌呤代謝終產(chǎn)物嘌呤代謝終產(chǎn)物1.尿酸尿酸：靈長類、鳥類、爬行動物、昆蟲；靈長類、鳥類、爬行動物、昆蟲；2.尿囊素尿囊素：其他哺乳動物；其他哺乳動物；3.尿囊酸尿囊酸：硬骨魚；硬骨魚；4.尿素尿素：軟骨魚、兩棲動物；軟骨魚、兩棲動物；5.NH4+：海洋無脊椎動物。海洋無脊椎動物

4、。12痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤次黃嘌呤人血清中尿酸含量人血清中尿酸含量為為2060 mg/L，當超過，當超過80 mg/L時時，尿酸，尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎等處沉淀，導(dǎo)致痛風(fēng)、鹽晶體在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎等處沉淀，導(dǎo)致痛風(fēng)、尿路結(jié)石及腎疾病。尿路結(jié)石及腎疾病。13每100g食物含嘌呤的mg數(shù)14（三）嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧

5、啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶15H2OH2OH2NCH2CH2CO O HH2NCH2CHCO O HCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHO O CHNNHOOCH3CH2CHNH2NHOHO O CCH3胞 嘧 啶尿 嘧 啶胸 腺 嘧 啶-脲 基 丙 酸CO2+NH3-丙 氨 酸-氨 基 異 丁 酸-脲 基 異 丁 酸16第二節(jié) 核苷酸的合成代謝17l從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的

6、途徑。l補救合成途徑(salvage synthesis pathway)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。18核苷酸的從頭合成概況5-磷酸核糖PRPPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳單位一碳單位一碳單位一碳單位CO2Asp磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸19 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成 合成部位合成部位:肝肝、小腸和胸腺的、小腸和胸腺的胞液胞液。嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峁劝滨０饭劝滨０罚０坊０?/p>

7、基）201.從頭合成途徑HNNNNOR-5-PPRPP(PRA)(IMP)R-5-PATP AM PPRPP合 成 酶G ln G lu酰 胺 轉(zhuǎn) 移 酶5-磷 酸 核 糖 胺9 步 反 應(yīng)次 黃 嘌 呤 核 苷 酸磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸焦磷酸腺苷酸腺苷酸(AMP)鳥苷酸鳥苷酸(GMP)21HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPG ln酰 胺 轉(zhuǎn) 移 酶5-磷 酸 核 糖 1-焦 磷 酸 （PR PP）5-磷 酸 核 糖(R-5-P)PR PP合 成 酶5-磷 酸 核 糖 胺G lu(PRA)谷氨酰胺谷氨

8、酰胺IMP的生成22HOH2NCCCNCHNOR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly轉(zhuǎn)甲?；窤DP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶5-5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酸一

9、碳一碳單位單位谷氨酰胺谷氨酰胺CO2谷氨谷氨酰胺酰胺23HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）環(huán)水解酶轉(zhuǎn)甲?；窷10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶天冬氨酸天冬氨酸一碳單位一碳單位次黃

10、嘌呤次黃嘌呤核苷酸核苷酸24AMP和GMP的生成HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH+H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）AMPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脫氫酶黃嘌呤黃嘌呤核苷酸核苷酸次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸核苷酸鳥苷酸鳥苷酸腺苷酸腺苷酸25嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H

11、+NADP+NH3次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸核苷酸黃嘌呤黃嘌呤核苷酸核苷酸26AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶27l由由5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸（PRPP）供給核苷酸的磷酸與核糖）供給核苷酸的磷酸與核糖部分；部分；l嘌呤堿的合成是嘌呤堿的合成是以以PRPP為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)，添加原子或基團，形成，添加原子或基團，形成嘌呤的基本框架結(jié)構(gòu)；嘌呤的基本框架結(jié)構(gòu)；l嘌呤的合成先由嘌呤的合成先由Gln、Gly、一碳單位形成閉合的、一碳單位形成閉合的五元環(huán)五元環(huán)，再由再由CO2、天冬氨酸和一碳單位形成閉合的、天冬氨酸和一碳單

12、位形成閉合的六元環(huán)六元環(huán)；l嘌呤的合成嘌呤的合成首先合成次黃嘌呤核苷酸（首先合成次黃嘌呤核苷酸（IMP），然后再轉(zhuǎn)，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)锳MP和和GMP。2.嘌呤核苷酸從頭合成特點283.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)的意義：既滿足需要，又不致于浪費；既滿足需要，又不致于浪費；維持維持ATP與與GTP濃度的平衡。濃度的平衡。29嘌呤核苷酸的補救合成 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)（1）參與補救合成的酶 細胞利

13、用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌細胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的過程稱為補救合成。呤核苷酸的過程稱為補救合成。部位：動物的肝臟中。部位：動物的肝臟中。30（2）補救合成過程腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷AMPATPADP腺腺苷苷激激酶酶（3）補救合成的生理意義l補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗；補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗；l體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓腦、骨髓等只能進行補救合成。等只能進行補救合成。31嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物等的類似物

14、。主要以競爭性抑制干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代主要以競爭性抑制干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進一步謝，從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。32次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)（1）嘌呤類似物：主要有6-巰基嘌呤 (6-Mercaptopurine，6-MP)6-MP6-MP核苷酸從頭合成途徑補救合成途徑HGPRT PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP 和 GMP-33（2）氨基酸類似物n氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 (AS)是Gln的類似物，干擾谷氨酰胺在嘌呤類似物，干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤

15、核苷酸的合成。34（3）葉酸類似物n氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和氨甲蝶呤和氨甲蝶呤(MTX)能競爭性抑制能競爭性抑制FH2還原酶，還原酶，使使葉酸不能還原成葉酸不能還原成FH2和和FH4，從而抑制嘌呤中，從而抑制嘌呤中C8和和C2原子中原子中一一碳單位的供應(yīng)。碳單位的供應(yīng)。MTX35合成部位：主要是主要是肝細胞胞液。肝細胞胞液。（二）嘧啶核苷酸的生物合成 特點：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連；先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連；先合成先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成dTMP和和CTP。嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln361.從頭合成途徑（1）尿嘧啶核

16、苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+NCNCCC123456AspCO2GlnGlnCO2氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸37HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氫氫乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶Asp二二氫氫乳乳清清酸酸脫脫氫氫酶酶 UT

17、P磷磷酸酸核核糖糖轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶脫脫羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氫氫乳乳清清酸酸38（2）CTP的合成 是在三磷酸水平上進行的。是在三磷酸水平上進行的。UTPCTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPPCDPCMP磷酸酶磷酸酶39（3）途徑的特點l首先合成嘧啶環(huán)首先合成嘧啶環(huán)（區(qū)別于嘌呤核苷酸的合成），（區(qū)別于嘌呤核苷酸的合成），再再與與PRPP結(jié)合；結(jié)合；l嘧啶環(huán)上的原子或基團來自嘧啶環(huán)上的原子或基團來自氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸和和天冬氨酸天冬氨酸；l首先合成首先合成UMP，再由，再由UMP轉(zhuǎn)化成其它核苷酸。轉(zhuǎn)化成其它核苷酸。4

18、0（4）從頭合成的調(diào)節(jié)氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP+CO2+GlnPRPPUTPCTPATP+R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳動物細菌412.嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP423.嘧啶核苷酸的抗代謝物（1）嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶的類似物，是胸苷合成酶的抑制劑，抑制TMP的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶HNNHOOFHNNHOO

19、CH3thymine5-FU435-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破壞破壞 RNA的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)44（2）氨基酸類似物如如氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可以抑制類似谷氨酰胺，可以抑制CTP的合成。的合成。如如氨甲喋呤氨甲喋呤抑制葉酸代謝，使抑制葉酸代謝，使dUMP不能利用一碳單不能利用一碳單位甲基生成位甲基生成dTMP。（3）葉酸類似物FH2FH4FH2 還原酶葉酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP 或 MTX-FH2 還原酶氨蝶呤氨蝶呤氨甲喋呤氨甲喋呤45（4）核苷類似物NNNH2Oara-cOHOHHHCH2OHHOHNNNH2Ocyt

20、osineOHOHOHHCH2OHHH阿糖胞苷胞嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷能抑制CDP還原成dCDP，是重要的抗癌藥物抗癌藥物。46UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸47（三）脫氧核糖核苷酸的生成l體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸還原還原生成的。生成的。l這種還原反應(yīng)是由這種還原反應(yīng)是由核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDP）水平）水平上進行的。上進行的。48ADPGDPCDPUDPNADP+dADPdGDPdCD

21、PdUDP核糖核苷酸還原酶還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白硫氧化還原蛋白還原酶NADPH+H+SS脫氧核糖核苷酸的生成49SSH2OMg2+NADPHNADP+SHSH硫氧化還原蛋白核糖核苷酸還原酶 NDP（N=A,G,C,U）dNDPdNTPATPADP激酶O堿基CH2HOHOPPO堿基CH2OHOHOPPFAD硫氧化還原蛋白硫氧化還原蛋白還原酶+H+1.脫氧核糖核苷酸的生成過程50 核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)CDPdCDPdCTPATPUDPdUDPdTTPGDPdGDPdGTPADPdADPdATP512.dTMP或TMP的生成 是在一磷酸水平上進行的。是在一磷酸水平上進行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+H+FH2胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶52嘌呤核苷酸合成小結(jié)53嘧啶核苷酸合成小結(jié)54復(fù)習(xí)題：1.核苷酸的從頭合成。2.討論核苷酸在體內(nèi)的主要生理功能。3.討論PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在核苷酸代謝中的重要性。4.試從合成原料、合成程序、反饋調(diào)節(jié)等方面比較嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸從頭合成的異同點。