crc結直腸癌基礎與治療 ppt課件數(shù)學

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1、結直腸癌疾病基礎與治療結直腸癌疾病基礎與治療醫(yī)學部醫(yī)學部僅供僅供RocheRoche內(nèi)部培訓使用內(nèi)部培訓使用內(nèi)容內(nèi)容 結直腸癌疾病概述結直腸癌疾病概述-解剖解剖-流行病學流行病學-結直腸癌的病因結直腸癌的病因-臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-疾病診斷疾病診斷-疾病分期疾病分期-預后預后 結直腸癌的治療結直腸癌的治療-手術治療手術治療-轉移性結直腸癌的化療及靶向治療轉移性結直腸癌的化療及靶向治療-結腸癌的輔助化療結腸癌的輔助化療-直腸癌的輔助放化療直腸癌的輔助放化療-直腸癌的新輔助放化療直腸癌的新輔助放化療-轉移性結直腸癌的新輔助治療轉移性結直腸癌的新輔助治療結直腸癌疾病概述結直腸癌疾病概述大腸的解剖結構大腸

2、的解剖結構Rectum(AnusSigmoid colonDescending colonTransverse colonAscending colon結直腸癌的流行病學：全球結直腸癌的流行病學：全球發(fā)病率在全身腫瘤中位列第四，死亡率在全身腫瘤中位列第四。全球每年約1,235,000新發(fā)病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN 2008結直腸癌的流行病學：中國結直腸癌的流行病學：中國GLOBOCAN 2008在我國，結直腸癌發(fā)病率在全身腫瘤中位列第六，結直腸癌死亡率在全身腫瘤中位列第五。我國結直腸癌的流行病學特點我國結直腸癌的流行病學特點 大腸癌已成為我國第六位常見惡性腫瘤 大腸癌發(fā)病率

3、逐年上漲，在大城市增幅更快 隨著生活水平的提高，我國大腸癌的發(fā)病部位也在發(fā)生改變，尤其是結腸癌的發(fā)病率正在迅速上升 但目前除了少數(shù)發(fā)達城市外，直腸癌發(fā)病率仍然高于結腸癌的發(fā)病率。結直腸癌的病因學結直腸癌的病因學 飲食因素-高脂肪、高蛋白、低纖維素 遺傳因素-大腸癌患者中，約1525的患者有大腸癌家族史。-大腸癌患者的家族成員發(fā)生結直腸癌的風險增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性潰瘍性結腸炎等-家族性腺瘤性息肉?。‵AP）結直腸癌的臨床表現(xiàn)結直腸癌的臨床表現(xiàn) 早期 常無特殊的臨床癥狀 進展期/晚期 局部：大便性狀和習慣改變、腹痛、腹部腫塊、急慢性腸梗阻表現(xiàn)、腸穿孔、腹膜炎等 全身：貧血、消瘦

4、、乏力、水腫等慢性消耗性表現(xiàn) 轉移的癥狀 局部浸潤 淋巴道轉移 血行轉移（肝轉移最常見）結腸癌因其病灶大小、部位、病例類型不同可呈現(xiàn)不同的癥狀體征。直腸癌的臨床表現(xiàn)直腸癌的臨床表現(xiàn)直腸癌由于病灶位置較低，主要臨床表現(xiàn)為大便性狀和習慣的改變等 便血 8090的直腸癌患者可有便血，早期階段即可出現(xiàn)便血。疼痛 齒狀線以下為復層鱗狀上皮，受軀體神經(jīng)支配，痛覺敏銳。腫瘤侵犯骶叢神經(jīng)和骶骨 閉孔神經(jīng)受侵或受壓 腫瘤侵犯后，可出現(xiàn)疼痛，尤其排便時加重。肛門指診可引起劇烈疼痛。大便習慣改變 早期直腸癌即可有便頻、稀便和粘液便等癥狀。腫瘤體積增大后，可有持續(xù)性肛門墜脹感，大便次數(shù)增多等。梗阻 x線可見整個結腸均

5、有充氣擴張，可與結腸癌所致梗阻鑒別結直腸癌的診斷結直腸癌的診斷 腸鏡檢查 全血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、生化檢查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT檢查 病理評估 肛門指診 前哨淋巴結活檢（作用不明確）結直腸癌的疾病分期結直腸癌的疾病分期 AJCC/UICC TNM分期 Dukes 分期大腸的組織結構大腸的組織結構肌層漿膜層粘膜下層粘膜層 T T代表浸潤深度：代表浸潤深度：TX 原發(fā)腫瘤無法評估 T0 無原發(fā)腫瘤 Tis 原位癌：上皮內(nèi)或侵犯粘膜固有層 T1 腫瘤侵犯粘膜下層粘膜下層。T2 腫瘤侵犯固有肌層固有肌層。T3 腫瘤穿透固有肌層抵達漿膜下層漿膜下層 或侵犯未被腹膜覆蓋的結腸周圍 或直腸周圍組織

6、。T4 腫瘤直接侵犯其它器官或組織結構直接侵犯其它器官或組織結構 和和/或或 穿透臟層腹膜穿透臟層腹膜N N代表區(qū)域淋巴結：代表區(qū)域淋巴結：NX 區(qū)域淋巴結無法評估 N0 區(qū)域淋巴結無轉移 N1 1313個個區(qū)域淋巴結轉移 N2 4 4個或個或4 4個以上個以上的區(qū)域淋巴結轉移M M代表遠處轉移：代表遠處轉移：Mx 遠處轉移情況無法評估 M0 無遠處轉移 M1 有遠處轉移 大腸癌常用的分期系統(tǒng) Dukes,1937年提出 A:腫瘤只在腸壁本身(不超過肌肉層)B:腫瘤穿過腸壁(超過肌肉層)C:有淋巴結轉移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分為二:C1:只有腫瘤周圍的淋巴結有轉移 C2:腸系膜

7、血管結扎處的淋巴結有轉移 后來又有人提出D期指有遠處轉移的情形 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4T4N0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2N1N1M0M0 IIIBIIIBT3-4T3-4N1N1M0M0IIICIIIC任何任何T TN2N2M0 M0 期期任何任何T T任何任何N NM1M1 A A A A B BB B C CC CC C D D TNMDukes T T代表浸潤深度：代表浸潤深度：TX 原發(fā)腫瘤無法評估 T0 無原發(fā)腫瘤 Tis

8、原位癌：上皮內(nèi)或侵犯粘膜固有層 T1 腫瘤侵犯粘膜下層。T2 腫瘤侵犯固有肌層。T3 腫瘤穿透固有肌層侵犯的結直腸周圍 組織。T4a 腫瘤穿透臟層腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或組織結構 M M代表遠處轉移：代表遠處轉移：Mx 遠處轉移情況無法評估 M0 無遠處轉移 M1 有遠處轉移 M1a 1個器官或部位轉移 M1b 超過1個器官或部位轉移 N N代表區(qū)域淋巴結：代表區(qū)域淋巴結：NX 區(qū)域淋巴結無法評估 N0 區(qū)域淋巴結無轉移 N1 13個區(qū)域淋巴結轉移 N1a 1個區(qū)域淋巴結轉移 N1b 23個區(qū)域淋巴結轉移 N1c 腫瘤沉積腫瘤沉積在漿膜下層、腸系膜或無腹膜覆蓋的結直腸旁，不伴區(qū)域淋巴結

9、轉移 N2 4個或4個以上的區(qū)域淋巴結轉移 N2a 46個區(qū)域淋巴結轉移 N2b 7或7個以上個區(qū)域淋巴結轉移 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4aT4aN0N0M0M0IICIICT4bT4bN0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2T1T1N1/N1cN1/N1cN2aN2aM0M0 M0M0IIIBIIIBT3-4aT3-4aT2-T3T2-T3T1-T2T1-T2N1/N1cN1/N1cN2aN2aN2bN2bM0M0M0M0M0M0IIICIIIC

10、T4aT4aT3-T4aT3-T4aT4bT4bN2aN2aN2bN2bN1-N2N1-N2M0M0M0M0M0M0 AA任何任何T T任何任何N NM1aM1a BB任何任何T T任何任何N NM1bM1b 結直腸癌的病因學結直腸癌的病因學 飲食因素-高脂肪、高蛋白、低纖維素 遺傳因素-大腸癌患者中，約1525的患者有大腸癌家族史。-大腸癌患者的家族成員發(fā)生結直腸癌的風險增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性潰瘍性結腸炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage(AJCC 6th Edition)5-year survival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080

11、IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110Van Cutsem E,et al.Annals of Oncology,2008,19(suppl 2):ii29-30取決于疾病分期取決于疾病分期結直腸癌的預后結直腸癌的預后結直腸癌的治療結直腸癌的治療以手術治療為主的綜合治療手段以手術治療為主的綜合治療手段20032003年美國和歐洲結直腸癌的發(fā)病情況年美國和歐洲結直腸癌的發(fā)病情況 (n300,000)(n300,000)結直腸癌治療策略結直腸癌治療策略手術手術手術手術輔助治療輔

12、助治療手術手術輔助治療輔助治療化療化療最佳支持治療最佳支持治療轉移灶的切除轉移灶的切除結直腸癌治療策略結直腸癌治療策略診斷診斷晚期晚期(IV期期)或復發(fā)或復發(fā)局部腫瘤(I,II,III期)輔助化療輔助化療(III(III期、高危期、高危IIII期期)手術手術治愈局部晚期局部晚期手術手術/局部治療局部治療遠處轉移遠處轉移化療化療化療化療進展進展治愈復發(fā)輔助化療輔助化療新輔助新輔助新輔助新輔助手術治療手術治療 結直腸癌的首要治療方法結直腸癌的首要治療方法大腸癌外科發(fā)展史大腸癌外科發(fā)展史 Littre 1710 第一次腸造瘺術 Lisfranc 1826 第一次成功切除直腸 Reydard 1833

13、 第一次執(zhí)行乙狀結腸切除 Amussat 1839 常規(guī)進行結腸造瘺術 Czerny 1884 經(jīng)腹會陰直腸腫瘤切除 Miles 1908 規(guī)范經(jīng)腹會陰切除 Hartmann 1923 Hartmann術 Babcock 1932 直腸經(jīng)腹肛管拖出術 Dixon 1939 直腸前切除腫瘤外科治療的發(fā)展腫瘤外科治療的發(fā)展 腫瘤的外科切除仍然是大腸癌治療的最根本手段 新概念、新技術、新方法可以改善治療結果和減少對患者的損傷 但進一步提高治療效果主要靠多學科綜合治療 R R 代表代表殘留殘留（ResidualResidual）R0：切緣無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陰性）R1：顯微鏡下腫瘤殘留（切緣

14、陽性）R2：肉眼腫瘤殘留（切緣陽性）淋巴結切除術淋巴結切除術 標示供養(yǎng)血管起源處的淋巴結并送病理學檢查 如果懷疑切除野以外的淋巴結有轉移應該活檢或摘除 遺留陽性淋巴結被視為不完全（R2）切除 至少應該檢查12個淋巴結以明確II期結腸癌（T3-4，N0）即使對于III期結腸癌，淋巴結數(shù)目仍與生存期相關肝轉移灶可手術切除重要原則肝轉移灶可手術切除重要原則 完整切除必須考慮到腫瘤范圍和解剖學上的可行性，剩余肝臟必須能維剩余肝臟必須能維持足夠的功能。持足夠的功能。可切除的原發(fā)和轉移灶均應行根治性切除（R0）。直腸癌手術治療的難點直腸癌手術治療的難點 保肛 膀胱性功能的損傷 較高的局部復發(fā)率 全系膜切除

15、全系膜切除（TMETME）直腸癌的全系膜切除全系膜切除(TME)(TME)手術最早由英國的Heald提出 目前已經(jīng)成為直腸癌的標準治療術式 強調完整的切除盆筋膜臟層包繞的直腸及其周圍淋巴、脂肪和血管，同時切除的直腸系膜達提肛肌水平或超過腫瘤下緣5CM。TME手術同時強調直視下銳性切除，保證了系膜切除的完整性和植物神經(jīng)的保留。多個國家的相關研究報道，TME手術使直腸癌的局部復發(fā)率降至2.2-7.3%之間。結直腸癌的藥物治療結直腸癌的藥物治療 晚期或轉移性結直腸癌的化療 結腸癌術后輔助化療 直腸癌的術后輔助放化療 直腸癌的新輔助放化療晚期或轉移性結直腸癌的化療晚期或轉移性結直腸癌的化療CRCCRC

16、化療進展歷程化療進展歷程中位生存時間中位生存時間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑5-FU:5-FU:結腸癌化療的基礎藥物結腸癌化療的基礎藥物 最早證實有效治療轉移性結直腸癌的藥物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg證實5-FU在臨床上有明顯的抗腫瘤作用，后來成為WHO的基本藥品。5-FU5-FU作用機制作用機制LV 增效機制增效機制 抗腫瘤作用機制 活化成5FUTP和5-FdUTP后分別以偽代謝物摻入RNA和DNA，干擾合成 活化

17、成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，從而干擾DNA合成5-FU5-FU增效增效 單用5-FU總緩解率約1520,OS 68個月 合并使用生化調節(jié)劑：亞葉酸鈣(leucovorin,LV,CF)本身無細胞毒作用，為生化調節(jié)劑 機制：在腫瘤細胞內(nèi)與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)結成三聯(lián)復合物三聯(lián)復合物，對對TMPSTMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，從而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最終影響DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU 改變5-FU給藥方案 劑量調節(jié)、持續(xù)輸注 更高的有效率，毒副反應下降，生活質量提高，避

18、免血漿峰濃度三元復合物三元復合物=CF CF 5-FdUMP5-FdUMPT TMPMPS S5 5FU/LV vs 5-FUFU/LV vs 5-FU 治療治療 CRCCRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon(HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT,3300 pts,ITTJ Clin Oncol.2004 22(18):3766-3775在在5-FU5-FU基

19、礎上加用基礎上加用LVLV可顯著提高可顯著提高緩解率，并可顯著延長生存期緩解率，并可顯著延長生存期5 5FU/LVFU/LV 常用方案常用方案 推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案 輸注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案 Mayo Clinic方案-LV 20 mg/m2，第15天-5-FU 425 mg/m2 靜脈推注，第15天,每4周重復 Roswell Park方案-LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時，第1、8、15、22、29和36天-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注開始1小時后靜脈推注

20、，第1、8、15、22、29、36天,每8周重復5 5FU/LVFU/LV 常用方案組成常用方案組成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5 d1-5 每每4 4周重復周重復LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 d1,8,15,22,29,36 每每8 8周重復周重復LV500mg/m20 h 2h De Gramont方案（LV5FU2）-LV 200 mg/m2靜脈滴注2小時，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 靜脈推注5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22小時，第1、2天,-每2周重

21、復5 5FU/LVFU/LV 常用方案組成常用方案組成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重復周重復Bolus.5-FU vs iv 5Bolus.5-FU vs iv 5FUFU 治療治療CRCCRCJ Clin Oncol.1998 16(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon(HR=0.88)0.046 RCT,1219 pts靜脈輸注靜脈輸注5-FU5-FU可顯著提高緩

22、解率，可顯著提高緩解率，對生存期有輕微影響，更好的安全性對生存期有輕微影響，更好的安全性CRCCRC化療進展歷程化療進展歷程中位生存時間中位生存時間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑順鉑 氟尿嘧啶 鬼臼甙類 蒽環(huán)類 甲基芐卡鉑 吉西他濱 長春堿類 絲裂霉素C 羥基脲奧沙利鉑 阿糖胞苷 紫杉類環(huán)磷酰胺 喜樹堿類異環(huán)磷酰胺烷化劑烷化劑鉑類鉑類抗代謝類抗代謝類植物堿類植物堿類抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素雜類雜類依立替康依立替康依立替康依立替康喜樹堿的半合成衍生物，喜樹堿的半合

23、成衍生物，DNA拓撲異構酶拓撲異構酶I抑制劑，抑制劑，細胞周期特異性藥物，作用細胞周期特異性藥物，作用于于S期。期。依立替康常用聯(lián)合方案依立替康常用聯(lián)合方案d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重復周重復0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecanirinotecan180mg/m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFL IFLLV200mg/m25-FU in

24、fusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重復周重復l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重復周重復依立替康聯(lián)合依立替康聯(lián)合5-FU/LV5-FU/LV 一線治療一線治療CRCCRC的的IIIIII期臨床研期臨床研究究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2

25、000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替

26、康:3周方案依立替康二線治療依立替康二線治療CRCCRC 達到主要研究終點達到主要研究終點:OSOS優(yōu)于對照組優(yōu)于對照組(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治療晚期轉移性結直腸癌：總結依立替康治療晚期轉移性結直腸癌：總結 一線-Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FUCPT-11作為一線治療晚期結直腸癌的療效，結果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。-EORTC 40986 比較了CPT-11CF/5-FU和C

27、F/5-FU，中位PFS分別為8.5個月和6.4個月，中位OS分別為20.1個月和16.9個月，二線-CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗的晚期結直腸癌，患者中位總生存期較最佳支持治療提高23個月。CRCCRC化療進展歷程化療進展歷程中位生存時間中位生存時間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑順鉑 氟尿嘧啶 鬼臼甙類 蒽環(huán)類 甲基芐卡鉑 吉西他濱 長春堿類 絲裂霉素C 羥基脲奧沙利鉑 阿糖胞苷 紫杉類環(huán)磷酰胺 喜樹堿類異環(huán)磷酰胺烷化劑烷化劑鉑類鉑類抗代謝類抗代謝類

28、植物堿類植物堿類抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素雜類雜類奧沙利鉑奧沙利鉑奧沙利鉑奧沙利鉑鉑類衍生物，細胞周期非特鉑類衍生物，細胞周期非特異性藥物，通過產(chǎn)生烷化結異性藥物，通過產(chǎn)生烷化結合物作用于合物作用于DNA，形成鏈，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成和復制。的合成和復制。奧沙利鉑常用聯(lián)合方案奧沙利鉑常用聯(lián)合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin劑量為劑量為85mg/m2奧沙利鉑聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV5-FU/LV一線治療一線治療CRCCRC的的IIIIII期臨床研期臨床研究究22.350.70.000116530.00

29、0114.716.26.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.46.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.75.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAutho

30、r奧沙利鉑奧沙利鉑:與與 5-FU5-FU協(xié)同二線治療協(xié)同二線治療CRCCRCRothenberg ML,et al.J Clin Oncol.2003,21:2059Raymond E,et al.Anticancer Drugs.1997 8:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)F

31、OLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,FOLFOX4 vs LV5FU2 健康組織健康組織XelodaCyDCE腫瘤內(nèi)腫瘤內(nèi)/TP-/TP-激活的口服希羅達激活的口服希羅達Thymidinephosphorylase(TP)CE:CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:;CyD:胞苷脫氨酶胞苷脫氨酶;TP:;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他濱常用方案卡培他濱常用方案 卡培他濱單藥 卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)卡培他濱+依立替康(XELIRI)卡培他濱+靶向藥物（Avastin，Ce

32、tuximab）卡培他濱一線治療轉移性結直腸癌的療效卡培他濱一線治療轉移性結直腸癌的療效5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他濱卡培他濱 n=301 n=301 P P值值總體緩解率（總體緩解率（%）15.015.018.918.9-至疾病進展時間至疾病進展時間 (月月)4.74.75.25.20.650.65中位總生存期中位總生存期(月月)12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案XELOXXELOX方案方案HRHR總體緩解率（總體緩解率（%）37%37%37%37%至疾病進展時間至疾病進展時間 (月月)8.58.58 81.041.

33、04中位總生存期中位總生存期(月月)19.619.619.819.80.990.99Van Cutsem et al.JCO 2001Cassidy et al.J Clin Oncol 2008卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉移性結直腸癌的卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉移性結直腸癌的療效不亞于療效不亞于5-FU/LV5-FU/LV單藥或聯(lián)合單藥或聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFOLFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS(PFS(月月)4.74

34、.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 (月月)11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%Rothenberg et al.Ann Oncol 2008卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉移性結直腸癌的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉移性結直腸癌的療效不亞于療效不亞于5-FU/LV5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合奧沙利鉑靶向治療靶向治療晚期大腸癌的靶向藥物治療晚期大腸癌的靶向藥物治療 所謂的靶向治療，是利用腫瘤細胞或腫瘤組織中的特殊分子，鎖定這些目標，用專一性的藥物攻擊，來達到攻擊并阻斷腫瘤生長的目的。抗血管內(nèi)皮生成因子單克隆抗體：安維汀(Beva

35、cizumab)抗表皮生成因子受體單克隆抗體：Cetuximab(愛必妥)PanitumumabAvastin:Avastin:延長延長mCRCmCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑AvastinSurvival duration(median)目前需要優(yōu)化目前需要優(yōu)化mCRCmCRC的治療的治療 提高療效 延長PFS和OS 提高轉移灶的切除率 提高安全性 降低毒性 提高生活質量 簡化復雜的聯(lián)合用藥方案 提高患者用藥的靈活性

36、 提高患者用藥的方便性 發(fā)展具有成本效益的化療方案結腸癌術后輔助化療結腸癌術后輔助化療輔助化療的目的輔助化療的目的 減少患者復發(fā)、轉移風險減少患者復發(fā)、轉移風險 （無疾病生存（無疾病生存DFSDFS、無復發(fā)生存、無復發(fā)生存RFSRFS）延長患者生存延長患者生存 （總生存（總生存OSOS）結腸癌輔助化療的發(fā)展歷史結腸癌輔助化療的發(fā)展歷史1960 5FU被應用于CRC輔助化療1990 術后5FU/LEV好于單獨外科治療1,2,31994 術后5FU/LV好于單獨外科治療4,5,6 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV 7,8 1998 輔助化療6月等于12月7 1998 LEV是不必要的7,

37、8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1998 5FU1998 5FULVLV已成為結腸癌輔助化療的標準方案已成為結腸癌輔助化療的標準方案2005 2005 希羅達被希羅達被FDAFDA、EMEAEMEA批準為輔助化療藥物批準為輔助化療藥物2005 2005 樂沙定為主的樂沙定為主的FOLFOX4FOLFOX4被被FDAFDA批準為輔助化療方案批準為輔助化療方案結腸癌術后輔助化療結腸癌術后輔助化療 輔助化療的適應癥輔助化療的適應癥結腸癌、直腸癌治療的比較結腸癌、直腸癌治療的比較結腸癌直腸癌術后主要的失敗部位腹腔，如肝臟的轉移盆腔復發(fā)較結腸癌高，局部

38、復發(fā)是最常見的治療失敗原因術后的局部失控率結腸癌較直腸癌低較高術后輔助放（化）療的臨床研究報道較少，多為單中心回顧性分析研究結果較多術后輔助放（化）療的地位放療在結腸癌治療中的輔助作用仍在研究探索中。術后放化療是標準的輔助治療。期結腸癌的輔助化療期結腸癌的輔助化療 鑒于：鑒于：期結腸癌的期結腸癌的90909595的的5 5年生存率，年生存率，化療所獲的生存率改善極小化療所獲的生存率改善極小 化療副作用化療副作用 I I期結腸癌的術后輔助化療是不必要的期結腸癌的術后輔助化療是不必要的IIIIII期腸癌的輔助化療期腸癌的輔助化療方式 例數(shù) 5年生存率單純外科 20110 50%外科+輔助化療 12

39、505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期結腸癌術后輔助化療得到國際公認期結腸癌術后輔助化療得到國際公認IIII期患者輔助治療的優(yōu)勢還沒有得到共識期患者輔助治療的優(yōu)勢還沒有得到共識 一些高危一些高危 II II 期患者獲益可能超過期患者獲益可能超過IIIIII期患者期患者 T4 G3 stage II 老年患者也可從治療中獲益 1 更好的預測因子可以幫助進行患者選擇更好的預測因子可以幫助進行患者選擇 嚴格淋巴取樣可以提高費效比2 生物標記已經(jīng)越來越多的用于正在進行的臨床研究中生物標記已經(jīng)越來越多的用于正在進行的臨床研究中 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）位于 18q 基因的LOH

40、1.Leonardi S et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.18S):621s(Abst 13564)2.Chen SL et al.Proc ASCO GI 2006(Abst 370)高危高危IIII期結腸癌是否應該進行輔助治療？期結腸癌是否應該進行輔助治療？具有高危因素的具有高危因素的IIII期患者可能從輔助治療中獲益：期患者可能從輔助治療中獲益：T4 低分化腫瘤(grade 3 or 4 lesions)脈管浸潤 神經(jīng)侵犯 腸梗阻 腸穿孔 切緣陽性或可疑 淋巴結檢測12個 小于50歲 不同研究高危2期涵蓋范圍不同，值得研究結腸癌術后輔助化療結腸癌術后輔助

41、化療目前常用輔助化療方案目前常用輔助化療方案結腸癌輔助結腸癌輔助NCCNNCCN指南（指南（2012 V32012 V3）結腸癌輔助化療的重要研究結腸癌輔助化療的重要研究8 8個隨機對照臨床研究個隨機對照臨床研究:X-ACT MOSAIC NSABP C-07 ACCORD-2 PETACC-3 NO16968 NSABP C-08NSABP C-08 N0147N0147聯(lián)合輔助化療研究的重要研究聯(lián)合輔助化療研究的重要研究 +CALGB C89803PETACC 3ACCORD2NSABP C-07MOSAICNO16968-Bolus 5FUInfusional 5FUXeloda1.An

42、dr T et al.J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16;2.Kuebler JP et al.J Clin Oncol.2007 Jun 1;25(16):2198-204;3.Haller et al.ESMO 2009(abstr 5LBA);4.Van Cutsem E et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S):3s(Abst LBA8)；5.Ychou M et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S)(Abst 3502)NR=not reported 聯(lián)合方案在輔助化療中的應用

43、聯(lián)合方案在輔助化療中的應用OxaliplatinOxaliplatin 聯(lián)合聯(lián)合3 3年年DFSDFSHRHRp-valuep-valueOSOSHRHRp-valuep-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecanIrinotecan 聯(lián)合聯(lián)合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvival update Molecular markers結腸癌輔助化療：依立替康氟尿嘧啶結腸癌輔助化療：依立替康氟尿嘧啶依立替

44、康的3個臨床研究結果令人失望.PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02/FFCD 9802Van Cutsem E,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):LBA8Ychou M,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):Abstract 3502Saltz LB,et al.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl 14):Abstract 3500西妥昔單抗結腸癌輔助治療西妥昔單抗結腸癌輔助治療IIIIII期研究期研究N0147N0147mFOLFOX6(12個個周期周期)mFO

45、LFOX6+西妥昔西妥昔單單抗抗(12個個周期周期)III期結腸癌患者期結腸癌患者*(n=3768)RAlberts,et al.ASCO 2010(abstract no.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6mFOLFOX6+mFOLFOX6+西妥昔單抗西妥昔單抗總和總和KRASKRAS野生型患者野生型患者90990995595518641864KRASKRAS突變型患者突變型患者374374343343717717總和總和128312831298129825812581PREREGISTERKRAS 檢測檢測醫(yī)醫(yī)生生決決定定輔輔助化助化療療方案方案WTMT主要終點主要終點:DFS(3

46、DFS(3年年)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS突變型患者結果突變型患者結果總體人群總體人群年齡年齡70=70=70（n n9292）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS70.370.362.362.30.020.0268.068.063.863.80.080.0884.484.451.551.50.040.043 3年年OSOS86.186.179.179.10.070.0785.985.981.881.80.200.2088.088.065.465.40.100.10 3 3級不良事件級不良事件52.752.768.

47、968.90.0010.00151.951.967.667.60.00020.000257.157.176.776.70.050.05 3 3級腹瀉級腹瀉7.57.514.814.80.0030.0036.76.713.113.10.010.0112.212.225.625.60.100.10 4 4級中性粒細級中性粒細胞減少胞減少11.111.112.912.90.480.489.59.513.113.10.180.1820.420.411.611.60.260.261212個周期完成比個周期完成比例例73.773.768.068.00.110.1174.874.868.568.50.100

48、.1066.766.765.165.10.880.88注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔單抗西妥昔單抗;n KRAS突變型總體人群中，結腸癌輔助治療化療組3年DFS明顯優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，而不 良事件的發(fā)生率聯(lián)合西妥昔單抗組明顯高于單純化療組。n年齡亞組分析可以看到同樣的結果，即化療組療效優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，且毒性發(fā)生率低。R.M,Goldberg et al.ASCO 2010(abstract no.3508)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS野生型患者結果野生型患者結果總體人群總體人群年齡年齡7070（n n1

49、,3971,397）年齡年齡7070（n n227227）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS74.174.173.373.30.330.3373.373.375.275.20.870.8778.078.064.864.80.050.053 3年年OSOS87.387.382.182.10.060.0687.887.883.483.40.190.1983.983.975.475.40.170.17 3級不良事件級不良事件45.045.065.465.40.0010.00143.843.862.862.80.0010.00153.553.

50、580.380.30.0010.001 3級腹瀉級腹瀉8.08.014.514.50.0010.0016.76.712.012.00.0010.00116.816.828.728.70.040.04 4級中性粒細胞減少級中性粒細胞減少9.09.09.79.70.620.628.08.08.38.30.860.8615.815.818.018.00.670.6712個周期完成比例個周期完成比例77.377.365.665.60.0010.00177.377.368.668.60.0010.00177.677.649.649.60.0010.001注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西

51、妥昔單抗西妥昔單抗;n KRAS野生型總體人群中，結腸癌輔助治療化療組3年DFS絕對值上優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，而不良事件的發(fā)生率聯(lián)合西妥昔單抗組明顯高于單純化療組。n年齡亞組分析可以看到同樣的結果，即化療組療效優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，且毒性發(fā)生率低。S.R.Alberts et al.ASCO 2010(abstract no.3507)結腸癌術后輔助治療：結腸癌術后輔助治療：NCCN2011NCCN2011推薦總結推薦總結 對象 III期結腸癌患者在手術治療后進行6個月輔助治療 II期高危患者考慮輔助治療 (II期高?；颊叨x為：T4腫瘤、組織學分級差、腫瘤周圍淋巴血管侵犯、腸梗阻、T3伴有局

52、部穿孔或封閉、切緣不確定或陽性、淋巴結活檢數(shù)量不足12個)藥物和方案的選擇 5-FU/LV 卡培他濱 FLOX（2B類）mFOLFOX6 FOLFOX4 III期患者中，卡培他濱與5-FU推注/LV的療效相當 FOLFOX在III期患者中療效更好，應用于高?；蛘咧形I期也是合理的，但不適用于預后良好或者低危的II期患者，F(xiàn)LOX是FOLFOX的備選方案 5FU推注/LV/依立替康不能用于輔助治療，尚無資料支持FOLFIRI方案結腸癌輔助化療的未來結腸癌輔助化療的未來 進一步提高療效 更加方便使用 減少周期、減少毒性反應 病人的選擇指標（預后因素）藥物的選擇具有可預見性 期待未來生物治療能提高

53、療效期待未來生物治療能提高療效直腸癌的輔助放化療直腸癌的輔助放化療直腸癌輔助放化療的適應癥直腸癌輔助放化療的適應癥T3直腸癌和淋巴結陽性的未轉移性直腸癌 pT3,N0,M0 pT1-3,N1-2,M0輔助放療的作用輔助放療的作用(薈萃分析薈萃分析)22 項隨機對照臨床研究術后：2157例 8項研究術前：6350例 14項研究 降低局部復發(fā)術后研究：37%術前研究：46%生存 無明顯提高（p0.06）Colorectal Cancer Collab Group,Lancet,2001直腸癌術后輔助放化療直腸癌術后輔助放化療:小結小結 輔助放化療為直腸癌標準治療模式 推薦以術后4周開始放化療 術后

54、輔助放化療中的藥物選擇-cNCCN 2009推薦5-FULVFOLFOX45-FULV聯(lián)合同期放化療FOLFOX4mFOLFOX6卡培他濱接受過術前放化療接受過術前放化療未接受過術前放化療未接受過術前放化療直腸癌的新輔助放化療直腸癌的新輔助放化療直腸癌新輔助放化療的適應癥直腸癌新輔助放化療的適應癥 T3直腸癌和淋巴結陽性的未轉移性直腸癌cT3,N0,M0cT1-3,N1-2,M0 T4直腸癌和/或局部不可切除直腸癌直腸癌新輔助放（化）療的發(fā)展直腸癌新輔助放（化）療的發(fā)展 1975-1990：術前放療（歐洲）術后放（化）療（美國）1990：NCI術后放化療共識 1990-2000：術前放療化療

55、2001：TME仍需結合放療(荷蘭)2003：術前放化療為標準治療(德國）2004 新的抗腫瘤藥物與放療的聯(lián)合術前vs術后放療vs放化療術前放療術前放療-薈萃分析薈萃分析 放療手術 vs 手術降低5-年總死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低腫瘤相關死亡率：OR-0.71(p0.001)降低局部復發(fā)率：OR-0.49(p0.001)遠處轉移率無影響：OR-0.93(p=0.54)Camma et al,JAMA,2000術后術后 vs vs 術前放療術前放療 局部進展期直腸癌患者，術前 vs 術后放化療:得益 局部控制 括約肌保留率 治療依從性 降低長期治療毒性未提高總生存和無病生存 術前

56、放化療應考慮為局部進展期直腸癌首選治療術前放化療中藥物的應用術前放化療中藥物的應用 在輔助治療或進展期腫瘤中證實有效的奧沙利鉑開普托 口服制劑希羅達UFT 生物靶向藥物Cetuximab（C225）Bevacizumab直腸癌新輔助放化療直腸癌新輔助放化療:小結小結 術前新輔助放化療有優(yōu)勢，已為II、III期直腸癌標準治療腫瘤降期病理完全緩解局控 括約肌保留 未顯示對生存和無瘤生存的影響 放化療可增加毒性反應轉移性結直腸癌的新輔助化療轉移性結直腸癌的新輔助化療可手術的轉移性結直腸癌新輔助治療可手術的轉移性結直腸癌新輔助治療IIIIII期研究期研究EORTC40983 EORTC40983 可手

57、術的可手術的轉移性結直腸轉移性結直腸癌患者癌患者手術手術FOLFOX4FOLFOX4手術手術6 周期周期(3 月月)N=364 pts6 周期周期(3 月月)Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 EORTC40983EORTC40983研究結果：符合條件研究結果：符合條件患者患者PFSPFSHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)0123456010

58、2030405060708090100ONNumber of patients at risk:125 171835737228115 1711157443215Surgery onlyHR=0.73;CI:0.55-0.97,p=0.025Surgery onlyPeriop CT33.2%42.4%+9.2%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:104 152855939241093 1511187645236EORTC40983EORTC40983研究結果：手術切除患者研究結果

59、：手術切除患者PFSPFS EORTC4098 EORTC4098研究：小結研究：小結接受化療接受化療接受手術接受手術%3-%3-年年 PFSPFS絕對差異絕對差異HazardHazardRatio Ratio(Confidence(Confidence Interval)Interval)P-valueP-value所有患者所有患者182182+7.3%(28.1%to 35.4%)(28.1%to 35.4%)0.79(0.62-1.02)(0.62-1.02)P=0.058符合條件患符合條件患者者171171+8.1%(28.1%to 36.2%)(28.1%to 36.2%)0.77(

60、0.60-1.00)(0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2%(33.2%to 42.4%)(33.2%to 42.4%)0.73(0.55-0.97)(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016 回顧性分析2047位轉移性結直腸癌患者其中535位初始可切，1512位初始不可切。1512位初始不可切轉移性結直腸癌患者中有205位（14）在化療后轉變?yōu)榭汕?。無法手術切除的轉移性結直腸癌化療分析研

61、究無法手術切除的轉移性結直腸癌化療分析研究Updated from:Adam R et al.Ann Surg 2004;240:644658.次級切除和初始切除療效基本相當次級切除和初始切除療效基本相當5 54 4%Survival After Primary or Secondary Resection of Liver MetastasesP Pr ro op po or rt ti i o on n S Su ur rv vi i v vi i n ng gS Su ur rv vi i v va al lT Ti i m m e e (y ye ea ar rs s)1 10 08 86 64 42 20 01 1.9 9.8 8.7 7.6 6.5 5.4 4.3 3.2 2.1 10 02 29 9%3 34 4%5 50 0%3 34 4%1 19 9%2 27 7%R Re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=4 42 25 5)I I n ni i t ti i a al l l l y y n no on nr re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=9 95 5)Topham C,Adam R.Semin Oncol.2002;29:3.肝轉移結直腸癌治療策略肝轉移結直腸癌治療策略謝謝大家！