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1、病 歷 摘 要 1,患者：女，30歲，2000年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手及雙關(guān)節(jié)疼痛，但無(wú)紅腫，曾自行治療，癥狀暫時(shí)緩解，1.5年后無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、體溫波動(dòng)在37.440，伴有脫發(fā)，顴部紅斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖體抗體陽(yáng)性，抗Sm抗體陽(yáng)性。,1,2,病 歷 摘 要 2,患者：女，44歲，反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行多關(guān)節(jié)包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，腳踝和腳疼痛、腫大，晨僵超過(guò)8小時(shí)，易疲勞； 體格檢查：關(guān)節(jié)出現(xiàn)彌散性、對(duì)稱性滑膜炎、皮下結(jié)節(jié)； X線片顯示：手骨關(guān)節(jié)邊緣出現(xiàn)早期病變。,3,,4,第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity & Autoimmune Diseas
2、e),5,,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 自身免疫病的發(fā)病機(jī)制 第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理 第四節(jié) 臨床典型自身免疫病 第五節(jié) 自身免疫病診治原則,6,第一節(jié) 概 述,7,(一)基本概念,自身免疫（autoimmunity） 是指機(jī)體針對(duì)自身抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。 自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。 自身抗體與自身反應(yīng)性T細(xì)胞 針對(duì)自身組織的免疫應(yīng)答過(guò)程中產(chǎn)生抗體和效應(yīng)T細(xì)胞.,8,（二）自身免疫的生理意義,維持機(jī)體生理自穩(wěn)作用：通過(guò)清除受損 傷組織及其分解產(chǎn)物。 免疫調(diào)節(jié)作用：獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)，MHC的限 制性。,9,（三）
3、自身免疫病的共同特征,1、病程遷延，發(fā)作與緩解交替 2、存在自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞 3、自身免疫造成的損傷或功能障礙 4、免疫抑制劑治療有一定療效 5、女性易感，疾病常有重疊性，有遺傳傾向 6、可制造動(dòng)物模型，也可被動(dòng)轉(zhuǎn)移,10,1 按自身抗原分布范圍分類： 器官特異性與非器官特異性 2 原發(fā)或繼發(fā)性自身免疫病 3 按病程分類：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性,（三）自身免疫病的分類,11,第二節(jié) 自身免疫病的發(fā)病機(jī)制,抗原改變 激活免疫活性細(xì)胞 對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答 自身免疫病 免疫系統(tǒng)的異常改變 免疫系統(tǒng)選擇性識(shí)別自身抗原 對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答 自身免疫病
4、,12,自身抗原性質(zhì)的改變 分子模擬 隱蔽抗原的釋放,（一）抗原方面的因素,13,1、自身Ag性質(zhì)的改變：感染、輻射、藥物,（A）正常 （B）交叉反應(yīng) 旁路激活,（C）加入藥物 抗原性質(zhì)改變 旁路激活,14,（2）,15,,A 族鏈球菌胞壁/胞膜Ag 人腎小球基底膜 心瓣膜 大腸桿菌 O14 結(jié)腸粘膜 熱休克蛋白（ HSP），是存在一切生物細(xì)胞的高度保守蛋白，其他物種來(lái)源（各種病原體）的HSP與人HSP有很大的相似性，感染誘導(dǎo)自身免疫病。,,,,2、分子模擬,16,,17,,3. 隱蔽抗原的釋放 外傷引起交感性眼炎:受傷眼發(fā)病在先，經(jīng)半個(gè)月到一月后
5、另一眼也發(fā)病。 發(fā)病機(jī)制：刺傷引起葡萄膜色素抗原釋放 致敏T細(xì)胞，經(jīng)增殖擴(kuò)散 對(duì)另一眼的葡萄膜發(fā)生免疫攻擊,,,18,（二）機(jī)體免疫功能的異常,19,1、MHC-II類分子異常表達(dá),某些自身免疫病受累器官細(xì)胞表面異常表達(dá)或高表達(dá)MHC-II類抗原。因此，這些細(xì)胞可能具有向Th細(xì)胞提呈自身抗原的潛能，從而導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。 提呈自身抗原 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病,20,2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群異常,* CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 * CD8+CD28-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 * Tr1、Th3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常
6、* NKT細(xì)胞異常 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 不能有效抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞 自身免疫病 如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加劇糖尿病等。,21,Th1和Th2細(xì)胞功能失衡,* Th1功能亢進(jìn)某些器官特異型自身免疫病（IDDM、MS） * Th2功能亢進(jìn)某些器官非特異型自身免疫?。⊿LE）,22,3、協(xié)同刺激分子異常表達(dá),B7分子異常表達(dá) 提供活化信號(hào)2 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病 CTLA-4分子異常表達(dá) 不能抑制活化信號(hào)2 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病,23,,4、多克隆刺激劑的旁路激活 * 超抗原自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化 * TI抗原自身
7、反應(yīng)性B細(xì)胞活化,24,超抗原激活T細(xì)胞示意圖,25,5、表位擴(kuò)展（epitope spreading）,,優(yōu)勢(shì)表位（dominant epitope）：初始接觸免疫細(xì)胞時(shí)刺激免疫應(yīng)答的表位。 隱蔽表位(cryptic epitope)：后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位。 表位擴(kuò)展：免疫系統(tǒng)對(duì)病原體進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答的過(guò)程中，可對(duì)隱蔽抗原表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答。,26,,SLE發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖,27,6、免疫忽視的打破,免疫忽視（immunological ignorance）：指對(duì)低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 多克隆刺激劑進(jìn)入、協(xié)同刺激因子和細(xì)胞因子水平異常表達(dá) 打破免疫忽視
8、 引發(fā)自身免疫病,,28,7、細(xì)胞凋亡途徑異常 Fas/FasL表達(dá)異常 * 表達(dá)過(guò)少 AICD機(jī)制障礙 自身反應(yīng)性T細(xì)胞清除障礙 自身免疫病 * 表達(dá)過(guò)多（胰島細(xì)胞） CTL通過(guò)Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞 （如胰島細(xì)胞） 自身免疫病 如：IDDM、多發(fā)性硬化、橋本氏甲狀腺炎等。,29,AICD機(jī)制抑制T細(xì)胞過(guò)度活化,30,CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,活化的CTL表達(dá)FasL,Fas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,,,,31,（三）遺傳因素,機(jī)體對(duì)特定自身抗原能否產(chǎn)生應(yīng)答及應(yīng)答的強(qiáng)度受MHC遺傳調(diào)控； 許多基因編碼的免疫分子參與免疫應(yīng)答、免疫耐受、免疫細(xì)胞的
9、凋亡。 * Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、 C1、C2、C4,32,,遺傳因素-家族史傾向,一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%） 自身免疫病的名稱 一卵雙生 雙卵雙生 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 32 11 SLE 57 5 糖尿病 （胰島素 ） 50 5 甲亢 47 3 多發(fā)性硬化癥 25 2 患自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)一半來(lái)自遺傳因素,33,HLA型別與自身免疫病的關(guān)系,HLA-B27強(qiáng)直性脊椎炎 90%# HLA-DR4類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 HLA DR5慢性甲狀腺炎 HLA-DR3重癥肌無(wú)力,34,35,晚期強(qiáng)直性脊椎
10、炎患者,36,（三）其他因素,1、年齡 2、性別 3、神經(jīng)-內(nèi)分泌因素,37,第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理,自身免疫病組織損傷大多由II、III、IV型超敏反應(yīng)所致： 自身抗體介導(dǎo)的組織損傷； 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷； 自身反應(yīng)性CD8+CTL和Th1細(xì)胞細(xì)胞 及巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷；,38,自身免疫病患者體內(nèi)主要自身抗體,抗核抗體（ANA） 抗變性IgG、抗體 （類風(fēng)濕因子，RF） 抗磷脂抗體（APL抗體） 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 （ANAC）,39,第四節(jié) 臨床典型自身免疫病,（一）類風(fēng)濕關(guān)節(jié) （二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （三）重癥肌無(wú)力 （四）Graves 病 （五）多發(fā)性硬化,
11、40,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)Rheumatoid arthritis, RA,* 以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病。 *基本病理改變是滑膜炎，常導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞、畸形。,41,,RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷,42,43,與發(fā)病有關(guān)的主要因素,遺傳因素：中國(guó)患者HLA-DR4占42-43%（正常14%） 感染因素：80%患者檢出抗EB病毒抗體 內(nèi)分泌激素：皮質(zhì)激素減少，抗炎能力,44,RA患者主要免疫學(xué)異常,1.體液免疫：關(guān)節(jié)腔中出現(xiàn)大量漿細(xì)胞；產(chǎn) 生多種自身抗體---RF 2.細(xì)胞免疫：關(guān)節(jié)滑膜中浸潤(rùn)大量T細(xì)胞,以CD4+T細(xì)胞為主 3.細(xì)胞因子：IL-1、IL-6、TNF-,45,類風(fēng)濕
12、性關(guān)節(jié)損傷,關(guān)節(jié)軟骨,滑液與 滑膜腔,滑膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,滑膜增厚,骨質(zhì)損傷,炎性滑液,,,,關(guān)節(jié)軟骨 受損變薄,,,,,,(a) 健康關(guān)節(jié),(b) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,,,46,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Systemic lupus erythematosus,主要特征： 全身多系統(tǒng)受累，產(chǎn)生多種自身抗體.,47,SLE 患者,48,49,50,病因未明，系多種因素共同作用的結(jié)果：（遺傳、性激素、感染、環(huán)境）。,51,,發(fā)病機(jī)制,# B細(xì)胞功能亢進(jìn)：血清中出現(xiàn)大量自身抗體，Ag-AbIC參與組織損傷 # T細(xì)胞功能異常： T細(xì)胞數(shù)量減少，功能缺陷。NK細(xì)胞毒、IL-4、IL-6,52,SLE患者血清中常見(jiàn)自身抗體,53,重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制,54,Graves病的發(fā)病機(jī)制,55,多發(fā)性硬化和實(shí)驗(yàn)變態(tài)性腦炎,56,57,血清中有高水平的丙種球蛋白（15g/L） 血清中有高效價(jià)的自身抗體 組織損傷部位有Ig沉積 病變部位有明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn) 對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑藥物治療有反應(yīng) 有其他自身免疫病同時(shí)存在,五、自身免疫病的診治原則,自身免疫病的診斷指標(biāo)：,58,五、自身免疫病的診治原則,消除誘因：預(yù)防和控制病原體的感染 免疫抑制療法：特異性與非特異性 抗炎療法 替代治療 免疫調(diào)節(jié)治療 *口服自身抗原誘導(dǎo)耐受 *造血干細(xì)胞移植,,,,,,59,
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