中國藥典培訓課件(湖南)《中國藥典》版(二部)化學藥品增修訂概況.ppt

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1、中國藥典2010年版(二部)化學藥品增修訂概況,國家藥典委員會化學藥品標準處,主要內容,2010年版藥典（二部）的特點,2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表,其中，由于未找到樣品而未修訂的品種有345個，占保留上版品種17.5%,例：注射用鹽酸阿糖胞苷,二部各類品種的增修訂情況,化學藥中由于未找到樣品而未修訂的品種有306個，占保留上版品種21.8%,2010年版與2005年版藥典主要項目收載情況比對表,本版藥典未收載2005年版藥典（二部）中的品種名單,藥 典 品 種 的 遴 選 原 則,匯報內容,凡例的增修訂情況,2005年版 名稱及編排，項目與要求，檢驗方法和限度，標準品、對照

2、品，計量，精確度，試劑、試液、指示劑，動物實驗，說明書、包裝、標簽。,2010年版 總則、正文、附錄、名稱及編排，項目與要求，檢驗方法和限度，標準品、對照品，計量，精確度，試劑、試液、指示劑，動物實驗，說明書、包裝、標簽。,凡例的增修訂情況,總 則 一、中華人民共和國藥典簡稱中國藥典，依據中華人民共和國藥品管理法組織制定和頒布實施。 中國藥典由一部、二部、三部及其增補本組成，內容分別包括凡例、正文和附錄。 本部為中國藥典二部。 二、國家藥品標準由凡例與正文及其引用的附錄共同構成。本部藥典收載的凡例、附錄對藥典以外的其他化學藥品國家標準具同等效力。 五、正文中引用的藥品系指本版藥典收載

3、的品種，其質量應符合相應的規(guī)定。,凡例的增修訂情況,總 則 六、正文所設各項規(guī)定是針對符合藥品生產質量管理規(guī)范的產品而言。任何違反GMP或有未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合中國藥典或按照中國藥典沒有檢出其添加物質或相關雜質，亦不能認為其符合規(guī)定。 七、中國藥典的英文名稱為Pharmacopeia of the Peoples Republic of China；英文簡稱為Chinese Pharmacopoeia；英文縮寫為Ch. P.。,凡例的增修訂情況,正 文 八、正文系根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的處方來源、生產工藝、貯藏條件等所制定的、用以檢測藥品質量是否達到用藥要求

4、并衡量其質量是否穩(wěn)定均一的技術規(guī)定。 附 錄 十、附錄主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導原則。制劑通則系按照藥物劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的基本技術要求；通用檢測方法系各正文品種進行相同檢查項目的檢測時所應采用的統(tǒng)一的設備、程序、方法及限度；指導原則系為執(zhí)行藥典、考察藥品質量、起草與復核藥品標準等所制定的指導性規(guī)定。,凡例的增修訂情況,項目與要求 十七、（第二段）對于生產過程中引入的有機溶劑，應在后續(xù)的生產環(huán)節(jié)予以有效去除。除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進行該項檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項檢查的品種，如生產過程中引入或產品中殘留有機

5、溶劑，均應按本版藥典附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應符合相應溶劑的限度規(guī)定。,匯報內容,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,藥品通用名稱 （原料藥） 按照INN規(guī)范了藥品通用名稱：如胸腺法新（曾用名為胸腺肽1） 根據藥物結構式區(qū)分了通用名稱 ：2005版“樟腦”，2010版分為樟腦（天然）和樟腦（合成）兩個品種，前者為光學純（右旋），后者為消旋體。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,藥品通用名稱 （制劑）

6、規(guī)范并真正反映藥品的組成和劑型特點，明確了劑型的亞類，與制劑通則一致。 將膠丸統(tǒng)一修改為軟膠囊 硫糖鋁片改硫糖鋁咀嚼片。 替硝唑注射液（均為大容量規(guī)格）改名為替硝唑氯化鈉注射液 把甲硝唑注射液中大容量規(guī)格改名為甲硝唑氯化鈉注射液 （明確了處方組成，增加滲透壓檢查，使歸類更科學合理）,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,結構式： 對于光學純原料藥，明確立體構型。 英文名 與INN一致,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,含量限度 （原料藥） 為了能正確反映藥品的含量，一般應換算成干燥品或無水物計的含量。 按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成（1）“按干燥品計算”或（2）“按無水物計

7、算”； 如含揮發(fā)性有機溶劑且有機溶劑量明顯影響含量結果時，也寫明扣除， （3）“按無水物與無溶劑物計算”，但所含揮發(fā)性有機溶劑如已包括在干燥失重之內，則僅寫明“按干燥品計算”而不再扣除溶劑。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,性狀 （原料藥） 色：樣品的色澤應按照白色、類白色、微黃色、淡黃色、淺黃色、黃色這樣的順序排列（以黃色舉例），如果兩個色階相鄰，可用“或”來描述，如類白色或微黃色結晶性粉末。如果色階之間相隔兩個以上，應采用“至”來描述，如類白色至淡黃色結晶性粉末。 引濕性：更多品種中增加了對引濕性的描述（中國藥典2005年版二部附錄XIX J“藥物引濕性指導原則）。實驗時是關鍵信息。,

8、各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,溶解度（ 原料藥） 對收錄溶劑進行了適當的取舍，原則是首選標準中用到的溶劑及重結晶溶劑；選擇常用試劑，考慮環(huán)保因素；對于難溶的樣品，應考慮特殊溶劑，如酸性溶液和堿性溶液或二甲基亞砜和二甲基甲酰胺等對試驗有幫助的溶劑。 今后應加強對多晶型藥物不同晶型溶解度的考察。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,熔點（原料藥） 一般情況下刪去了大部分200以上且熔融分解的品種的熔點。 例：丁酸氫化可的松，達那唑，潑尼松，潑尼松龍 有些存在多晶現象的樣品在研磨過程中容易造成晶型轉變，對于這類原料應注意觀察轉晶過程是否能穩(wěn)定重現，轉晶是否完全，熔點的測定結果是否穩(wěn)定，如穩(wěn)定應

9、定入標準；否則可考慮刪除熔點項。 應關注晶型和藥效的關系。如確需利用熔點作為控制晶型的手段，則標準中應收入。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,比旋度（原料藥） 主要區(qū)別比旋度和旋光度兩個項目。比旋度作為光學異構體的物理性質，列在“性狀”項下；旋光度作為檢查外消旋體混合物中兩對映異構體的比例的簡易方法，列在“檢查”項下，限度一般定為+0.1-0.1。 比旋度測定時所選擇的溶劑盡量與歐美藥典或相關文獻一致，使最終限度具備可參考性，另外關于測定溫度，附錄要求為20，如果測定溫度不同于20，應在個論項下明確測定溫度（如：葡萄糖的測定）,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,吸收系數（原料藥） 并非所

10、有品種均收載了吸收系數。通常在同品種制劑的含量測定、溶出度和含量均勻度測定時如果采用吸收系數法時，測定原料的吸收系數。測定吸收系數應采用對照品級的原料藥。上版多為定值，現版一般修訂為范圍。 例：煙酰胺（增加此項目）,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（2）：鑒別,常用方法：化學反應、UV、IR、色譜法等。 收載原則：要求專屬性較強、重現性好、靈敏度高，以及操作簡便、快速等。毒性大的、放射性強的、有悖于環(huán)保的化學反應，刪除。衍

11、生化物熔點鑒別反應，刪除。部分品種列出了兩種組合供選擇。 （1）原料藥：一般收入3-5個鑒別，一般情況下紅外光譜是必不可少的，兼顧功能團的化學鑒別和光譜及色譜鑒別。 （2）制劑：一般收2-3個鑒別，以化學反應、色譜和紫外光譜鑒別為主，部分制劑采用了紅外光譜鑒別。根據輔料對樣品提取結果的影響不同，采用了全譜比較或限定特征波數兩種方式。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,化學反應 要選用反應明顯、專屬性較強的方法，且試劑易得、毒性較低。毒性大的、放射性強的、有悖于環(huán)保的，刪除。 衍生化物熔點鑒別反應，刪除。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,紅外光譜 紅外光譜集，將出第四卷，譜號是唯一性的，如第四卷重新收

12、錄了上卷已收錄品種的圖譜，則上卷圖譜作廢。 紅外光譜廣泛應用于原料藥的鑒別中，2010年版藥典增加了紅外光譜在制劑鑒別中的應用。如樣品制備方法能夠較好地排除輔料的干擾，則采用全譜比較法；如不能，則采用了特征波數法。 對于具有同質異晶現象的藥品，應選用有效晶型的圖譜，或分別與同晶型對照品/光譜比較；晶型不一致，需要轉晶的，應規(guī)定轉晶條件，給出處理方法和重結晶所用溶劑。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,紅外光譜 供試品的制備：輔料的干擾 采用了全譜的品種 采用了特征波數的品種,各論的增修訂情況（2）：鑒別,色譜法 一般多用于制劑，液相色譜和薄層色譜均有應用。特別是檢查或含量測定項下已采用色譜法，可附

13、帶引用。薄層色譜和液相色譜可選做其一。 例：十一酸睪酮注射液和軟膠囊,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,顏色與澄清度、細菌內毒素、無菌、微生物限度、無機離子等,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（特點概述） 對部分品種的雜質進行了定性研究，確定了結構，從而為實現對已知雜質和未知雜質的區(qū)別控制，同時也為科學制訂檢查方法的系統(tǒng)適用性要求提供了基礎保障。 近600個品種增加了有關物質項目 優(yōu)化方法（T

14、LC改HPLC，增加了系統(tǒng)適用性試驗要求等） 限度更為嚴格,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于雜質） 已知雜質在各論中第一次出現首先用化學名，括號內增加了對雜質的簡寫，以羅馬數字雜質I、II等表示，以后在該各論中再次出現即采用簡寫。 從2010年開始，藥典會審定的國家化學藥品標準的后面列雜質序號、結構式、分子式、分子量、中文化學名、英文化學名。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于雜質的來源） 提取和發(fā)酵來源的藥品：共存物、發(fā)酵過程中的原料或主成分的降解產物 半合成來源的藥品：共存物、共存物的反應產物、副產物與主成分的降解產物。 合成來源的藥品：反應原料、合成中間

15、體、副產物、由反應原料中雜質帶來的反應產物與主成分的降解產物。,艾拉莫德雜質的定性分析,電噴霧離子化源（ESI），正離子檢測,關注雜質的來源,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于分離及檢測方法）,IC GC CE PC,一般采用色譜法 TLC HPLC （反相、正相、凝膠）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于分離及檢測方法） 色譜柱：有C18、C8等，以C18為最常用，目前C18色譜柱類型也很多，不同基質、不同載碳量、不同封端處理方式、不同純度、不同粒徑、孔徑、柱長等，影響因素較多；特殊填料在各論中予以注明。其它的填料也有采用，如離子色譜填料等。對部分品種各論中列

16、出了推薦牌號的色譜柱，但同時注明“或效能相當”。 （藥典注釋）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于分離及檢測方法） 流動相：在保證靈敏度的前提下，一般以恒組成洗脫為主；但如果色譜圖記錄時間太長必然會損失靈敏度，必要時可采用梯度洗脫方式。 流動相以揮發(fā)性流動相為好，一般情況下盡量不加離子對試劑。 例：熒光素鈉 例：法莫替丁氯化鈉注射液,法莫替丁氯化鈉注射液（有關物質）,,原國家標準方法 恒組成洗脫 結果：23.6%,擬定標準方法 梯度洗脫 結果：28.3%,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于分離及檢測方法） 檢測器：一般采用UV，可采用蒸發(fā)光檢測器、電化學檢測器與

17、熒光檢測器。加強了對檢測器參數的選擇。波長的選擇更加關注雜質的最大吸收或最佳檢測參數，以提高雜質的檢測靈敏度。如難以兼顧雜質及樣品可選擇多波長檢測。 謹慎選用蒸發(fā)光檢測器，必要時對主要實驗參數進行描述。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,鹽酸多巴丁胺有關物質分離及紫外吸收圖,,,,,,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度） 加強了分離度要求，通過分離度的限制來保證分離的重現性。因為標準趨向于對單個雜質的控制，那么雜質和主成分、雜質之間的分離度均要得到良好保證。 （1）采用雜質對照品； 熒光素鈉，溴丙胺太林 尼莫地平，要求雜質I與主峰分離度應大于3.0；

18、 枸櫞酸氯米芬有關物質中要求其順反異構體的分離度不得低于1.3。,例：有關物質（溴丙胺太林）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度） （2）采用混合對照品（純度較差的原料藥）的方法。 采用混合對照品（即純度較差但雜質組分組成與比例相對穩(wěn)定的原料藥）可以較好地保證分離的重現性。關鍵在于對照品的提供。 例：阿奇霉素,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,阿奇霉素系統(tǒng)適用性試驗樣品色譜圖,,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度） （3）通過化學處理或其它方式產生雜質，應注意反應條

19、件的優(yōu)化，按面積歸一化法計算主雜質占5%-10%為佳。 鹽酸甲氯芬酯：通過水浴加熱，產生水解產物峰，該峰與主峰分離度應大于6.0； 雙羥萘酸噻嘧啶 戊酸雌二醇,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度） （4）采用其它方法制備系統(tǒng)適用性試驗用樣品。采用結構性質相近的標志性物質。 例：茶堿，采用茶堿和可可堿配成溶液作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，要求兩者的分離度大于2.0。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：分離度） （5）如無法長期獲得該雜質對照品時，采用相對保留時間定位。如能在標準中列出主成分的保留時間、色譜柱尺寸，可增強此法的

20、可操作性。但此時，應特別注意色譜條件的耐用性考察。主峰出峰時間，在梯度洗脫的色譜系統(tǒng)中為保證方法的重現性，應對主峰的出峰時間進行規(guī)定。 例：己酮可可堿通過梯度洗脫，在系統(tǒng)適用性試驗中不僅規(guī)定相關雜質的分離度，同時規(guī)定己酮可可堿的出峰時間為12分鐘。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：拖尾因子） 對于在色譜系統(tǒng)中峰型非正態(tài)型的色譜峰規(guī)定該色譜峰的拖尾因子是很有意義的，以保證色譜峰不會因拖尾嚴重，而導致雜質峰包裹在主峰中未被檢出。 例：馬來酸依那普利的色譜條件中，除規(guī)定相關雜質的分離度外，同時規(guī)定依那普利峰的拖尾因子不得過2.0。,各論的增修訂情況（3）：安全性

21、檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：報告限） 通過規(guī)定小于對照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計，這樣可保證積分參數設置的合理性和一致性。 例：甘露醇。在供試品溶液的色譜圖中，任何小于對照溶液主峰面積的0.05倍的峰可忽略不計。 例：丁酸氫化可的松。 例：十一酸睪酮 例：地塞米松,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于系統(tǒng)適用性試驗要求：靈敏度試驗） 通過配制靈敏度試驗溶液（主成分濃度一般與報告限一致），并規(guī)定靈敏度試驗溶液中主成分的信噪比，可以更好地保證方法的重現性、靈敏度和測定結果的準確性。 例：熒光素鈉,ICH新原料藥中的雜質指導原則ICH Guideline on

22、Impurities in New Drug Substances,,ICH規(guī)定的雜質報告限<鑒定限<論證限,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于定量方法） 雜質對照品外標法：若該雜質對照品，則單獨列項，按外標法計算，應注意該雜質線性范圍的考察。請注意：如引入了定量雜質對照品，則該雜質對照品的質量應滿足定量要求。 例：熒光素鈉。 例：對氨基水楊酸鈉（間氨基酚） 例：地塞米松,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于定量方法） 加校正因子的自身對照法：若僅在實驗過程中可提供相應質量和數量的雜質對照品，而長期提供符合要求的雜質對照品難度較大，則考察該雜質相對于主成分的校正因

23、子（用于測定校正因子的雜質對照品應按定量對照品的要求進行標化，某些結構與主成分極為相似分子量極為接近的雜質對照品可免作），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身對照法進行檢查。 例：,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于定量方法） 不加校正因子的主成分自身對照法：大多數品種采用了這種方法對雜質進行控制。 例： 峰面積歸一化法：在2010版化學藥品中很少使用，在保證0.1%或0.05%、甚至更低含量的雜質能被檢出的情況下，主成分濃度就會很高，如采用該法應考慮最小組分和最大組分的檢測響應是否在主成分的線性范圍內。謹慎使用。 例：大豆油,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關

24、物質（GC） 填充柱改毛細管柱，恒溫改梯度洗脫，增加了系統(tǒng)適用性要求 例：壬苯醇醚（游離環(huán)氧乙烷）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（TLC） 優(yōu)化方法，分離度試驗和靈敏度試驗 例：司坦唑醇 例：鹽酸黃酮哌酯（與已知雜質斑點比較),各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,根據結構選擇多種有關物質檢查方式 例：酒石酸美托洛爾 HPLC/TLC,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關物質（關于限度） 理論上講，應該是根據雜質的毒性、用藥量等多種因素綜合考慮的，但由于缺乏對雜質的基礎性研究，故一般國內產品質量能達到歐美要求的，基本上與其保持一致。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,殘留

25、溶劑 本版藥典加強了對有機溶劑殘留的檢查， 更多地采用了頂空進樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法， 部分品種采用標準加入法，該方法可提高方法的準確度。 標準起草過程中，由于絕大部分企業(yè)未提供生產工藝資料，起草單位無法了解各藥廠使用的全部有機溶劑，故標準中未能列出該品種使用的全部溶劑。但這個缺口在凡例中給予了彌補。,,,,,,,安全性：殘留溶劑,凡例：對于生產過程中引入的有機溶劑，應在后續(xù)的生產環(huán)節(jié)予以有效去除。除已明確列有“殘留溶劑”檢查的正文品種必須依法進行該項檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在標準中列有此項檢查的品種，如生產過程中引入或產品中殘留有機溶劑，均應按本版藥典附

26、錄“殘留溶劑測定法”檢查并應符合相應溶劑的限度規(guī)定。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,顏色與澄清度 此項檢查多用于供制備注射劑的原料藥的質量控制。本版藥典加強了對溶液顏色的檢查，使溶液濃度更合理，濃度與制劑規(guī)格相匹配，多規(guī)格的品種，與最大規(guī)格匹配。 強化了對注射劑顏色的控制。基于注射劑應選用優(yōu)質原料藥進行生產的理念，注射劑的顏色一般情況下與原料藥相同。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,滲透壓摩爾濃度 項目名稱統(tǒng)一寫為“滲透壓摩爾濃度”，結果根據具體情況描述為“滲透壓摩爾濃度為”、“毫滲透壓摩爾濃度為”或“滲透壓比為”。滲透壓比限度原則上定為0.91.1。 大容量注射劑與部分滴眼劑增加了

27、滲透壓控制。 例：地塞米松磷酸鈉滴眼液 例：把替硝唑注射液（均為大容量規(guī)格）改名為替硝唑氯化鈉注射液，把甲硝唑注射液中大容量規(guī)格改名為甲硝唑氯化鈉注射液，增加滲透壓檢查，使歸類更科學合理。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,高分子雜質 生化藥品 提取過程中殘余的蛋白或核酸等大分子物質 抑肽酶：三根凝膠柱串聯 抗生素藥品 活性成分自身聚合和殘余蛋白等 自裝凝膠柱， 頭孢地嗪：商品凝膠柱,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,抑菌劑 苯甲醇或苯酚： 例：克林霉素磷酸酯注射液，魚肝油酸鈉注射液 苯扎溴銨或苯扎氯銨 對羥基苯甲酸酯類（甲酯、乙酯、丙酯） 其它,各論的增修訂情況（3）：安全性檢

28、查,細菌內毒素 增加項目，熱原改細菌內毒素，限度更為合理。 靜脈用注射劑及用于無菌分裝靜脈用注射劑的原料藥增加了細菌內毒素控制項目。 例：地塞米松磷酸鈉注射液（增加細內） 例：亞硫酸氫鈉甲萘醌注射液（增加細內、無菌）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,無菌 132個品種增加了此項檢查。對于直接分裝的原料藥增加了此檢查項目。 微生物限度 對于在制劑通則中標識為【微生物限度】的部分品種，在各論中詳列了具體檢查法。 由于標準起草時未能收集全部企業(yè)的產品，請相關企業(yè)關注藥典方法對自身產品的適用性，必要時進行方法學驗證并把相關資料報我委。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,無機離子 增加項目，優(yōu)化方

29、法 例：熒光素鈉（氯化物和硫酸鹽） 重金屬：注射液中的重金屬檢查 例：釓噴酸葡胺注射液,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,溶出度 本版藥典對于更多口服固體制劑增加了溶出度檢查。2010年版藥典強調了各實驗參數與限度的合理性。 溶出度是原料藥有多晶現象的口服固體制劑質控的有效手段。 科學的溶出度檢查方法應該與體內研究資料相結合。,非洛地平片,各論的增修訂情況（4）：有效

30、性檢查,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,釋放度 對于腸溶制劑，增加釋放度項目，或優(yōu)化測定法 例：對氨基水楊酸鈉腸溶片（增加釋放度） 對于緩控釋制劑，不同企業(yè)的釋放度檢查方法和限度各部相同。在標準起草時需要企業(yè)提供在研發(fā)時的全部藥學和臨床資料方能科學評價，而這恰恰是目前欠缺的。故本版藥典對緩控釋制劑仍持謹慎收載的態(tài)度。,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,含量均勻度 本半年藥典附錄規(guī)定：每片（個）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（個）重量的5的品種應設定該檢查項目；復方制劑僅檢查符合上述條件的組分或指標性組分即可。但由于附錄和品質是同時進行的，未做到先行，所以相當一部分品

31、種未有該項檢查，需起草單位補充。 可用含量測定項下10片的測定結果。具體測定法在含量測定下。,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,組分測定 建立合適的分析方法，對于混合物中各組分的含量進行控制。 例：大豆油（脂肪酸組成） GC，填充柱改毛細管柱，恒溫改程序升溫 控制指標更多：小于十四碳的飽和脂肪酸（0.1%）、十四烷酸（0.2%）、花生酸（1.0%）、二十碳烯酸（1.0%）、山崳酸（1.0%）,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,霧滴（粒）分布 例：丙酸倍氯米松氣霧劑 例：丙酸倍氯米松粉霧劑 粒度：混懸型注射液 例：曲安奈德注射液,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論

32、的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,原料藥含量測定變化的主要特點 非水滴定法革除汞鹽 終點變色不明顯的指示劑法改電位滴定法 例：丙硫氧嘧啶 紫外或滴定或重量法等改HPLC 例：熒光素鈉（重量法改HPLC法）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 1.1容量分析 原料藥純度達到98.5以上時，首選容量分析法。本次藥典修訂中含量測定項一個最大的變化就是非水滴定中汞鹽的革除。 在非水滴定中，當滴定有機堿氫鹵酸鹽類藥物時，因氫鹵酸在冰醋酸中顯酸性

33、，影響滴定終點，所以在滴定前需加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成難離解的鹵化汞，以排除氫鹵酸的干擾；但由此引出了汞污染的問題。故應少用高氯酸滴定法測定有機堿氫鹵酸鹽類藥物含量，以避免汞污染。因此，在氫鹵酸原料進行非水滴定時，如何去除醋酸汞成為主要問題。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 加乙酸酐的高氯酸電位滴定法： 應用范圍：與原來采用醋酸汞滴定的方法一致，只是通過溶劑的選擇，使終點突躍增大從而取代汞鹽的使用。由于適量乙酸酐的加入使溶質的堿性增強，從而使滴定突躍明顯增加，其結果是既革除了汞鹽的污染，又能排除人為因素的干擾。因此該方法也是2010版藥典中采用最多的方

34、法，共有鹽酸二甲雙胍等31個品種采用該方法。該方法最重要的就是溶劑的篩選，通常可采用冰醋酸-乙酸酐的溶劑組合，通過調整兩者的比例，達到終點易觀察的要求。當樣品在冰醋酸中溶解性差時，可采用甲酸等其他溶劑進行溶解(如鹽酸賽庚啶等品種)。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法： 應用范圍：凡是可溶于或略溶于醇類溶劑的品種，可優(yōu)先考慮使用該方法。正是由于要求樣品在醇類溶劑中的溶解性，使該方法對樣品的適用范圍有一定的局限性，在2010版藥典中有14個品種采用該方法（如：鹽酸洛貝林等）。通常醇類溶劑的的加入量以30-70ml為宜，鹽酸的加入量一般為

35、5ml左右，對于那些分子結構中含有2分子鹽酸的藥物以及第一個突躍點已經足夠大的樣品也可以只加醇，不加鹽酸（如：鹽酸氟桂利嗪等）。該方法通常有兩個突躍點，第一個突躍是滴定游離酸根，第二個突躍點是滴定鍵合酸根的。因此在標準中應說明以第幾個突躍點所消耗的體積計算，以避免誤操作做成結果不準確。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 上述兩種方法最重要的是要與原方法進行比較，這次起草過程中發(fā)現，許多品種兩個方法比較相差較大，特別是以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法，與原方法比較時有結果高于原方法的傾向，有的品種會高出1.5%，有些起草單位采取提高含量限度的方式解決。實際上這樣的差異作

36、為容量滴定差異是顯著的，應進一步做工作弄清原因，不能簡單靠提高限度解決問題?；谝陨显颍性S多品種在審稿過程中，盡管起草單位做了工作，但結果不好的依然采用原方法，2010版藥典中仍有28個品種保留了原方法，還有待改進。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 紫外分光光度法 原料藥一般避免采用UV法，必要時，采用對照品同時測定。對于吸收系數小于100的原料藥、多組分原料藥盡量避免采用UV方法。 例： 例：五肽胃泌素（E值70）、細胞色素C（E值23.0）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 色譜法 對于純度略低的品種更多地關注了含量測定方法的專屬性

37、，一般采用高效液相色譜法，一般用外標法 。 例：核黃素磷酸鈉的含量測定由原來的紫外吸收系數法修改為高效液相色譜法。從核黃素磷酸鈉注射液的含量測定兩種方法比較的結果中可以看出，新建方法可以將有關物質完全分開，使含量測定結果更接近于真實。,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,,按干燥品計算，含核黃素(C17H20N4O6)應為74.079.0。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 原子吸收光譜法 對于部分離子型原料藥加強了含量測定，原子吸收光譜法有更多應用。 例：乳酸鈉林格注射液（檢查：滴定法測總氯量；含量測定：原子吸收分光光度法測定氯化鉀、氯

38、化鈉、氯化鈣）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 滴定法改HPLC：例：丙硫氧嘧啶片，異煙肼片 永停滴定法改HPLC：例：對氨基水楊酸鈉腸溶片 UV法改HPLC法 例：丙酸倍氯米松氣霧劑（衍生化紫外法改HPLC法） 例：達那唑膠囊,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,含核黃素應為標示量的90.0%115.0%。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 更加注重方法的專屬性，更多地采用HPLC法，不同劑型的含量測定方法應盡可能統(tǒng)一。一般采用HPLC外標法。 考慮到供試品溶液的制備，膏劑更多采用內標法。 例：丙酸氯倍他索乳膏 例：復方醋酸地塞米松乳膏,2010版藥典二部中仍采用內標法

39、測定的品種,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 各論中有含量均勻度檢查項目且測定方法與含量測定相同的，測定法在“含量測定”項下描述。 復方制劑需建立方法對各有效成分的含量進行測定。 用旋光度方法測定含量時，如大輸液中葡萄糖的含量，建議注明溫度，其常用值為25測定數據（2.0852）。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（色譜法） 有關物質項下的方法采用梯度洗脫記錄時間太長，則含量測定方法可修改為恒組成快速洗脫，只要保證主成分和雜質分開即可。 例：戊酸雌二醇，熒光素鈉,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,規(guī)格 對成鹽原料藥的制劑規(guī)格，明確了“以計”。 例： 苯磺酸順阿

40、曲庫銨（需修訂）,匯報內容,現代分析技術的應用進一步擴大,柱色譜 紙色譜 薄層色譜 氣相色譜,色譜法在2010年版藥典二部的應用,高效液相色譜 離子色譜 凝膠色譜 毛細管電泳,正相色譜 反相色譜 離子對色譜,,色譜法的應用：薄層色譜,2010版藥典（二部）采用TLC的品種數量，共435個,色譜法的應用：氣相色譜,,色譜法的應用：高效液相色譜,19世紀70年代中期，HPLC儀開始出現，主要填料：10 m 的無定型硅膠顆粒。 70年代后期，發(fā)展了反相液相色譜。 80年代，HPLC 被廣泛應用于化合物的分離，主要填料：粒徑為5 10 m 球形硅膠。 90年代早期，粒徑為 5 m 的高純硅膠，即所謂的

41、 B 型硅膠被發(fā)展，并成為這個行業(yè)填料的標準，這種 B 型硅膠含有微量的金屬。 90年代后期，為了滿足快速分離的需求，發(fā)展了 3 m 或 3.5 m 的球形硅膠，其作用和性能逐漸的獲得了人們的認同和接受。手性色譜柱的開發(fā)。 21世紀早期，為適應超快速的分離要求，粒徑小于 2 m 的填料被開發(fā)出來，發(fā)展出了整體柱、無機和有機雜化硅膠。 目前，市場上流行的分析用的 HPLC 硅膠基質填料主要為 B 型硅膠。,填料發(fā)展史,色譜法的應用：高效液相色譜,,填料發(fā)展史,色譜法的應用：高效液相色譜,技術A：低金屬不純物的含量,色譜法的應用：高效液相色譜,技術B：不同的配體密度,色譜法的應用：高效液相色譜,I

42、nersil（ ODS-2，5m，4.6mm250mm）柱色譜圖 （阿奇霉素）,色譜法的應用：高效液相色譜,迪馬公司（鉆石，5m，4.6mm250mm）柱色譜圖,色譜法的應用：高效液相色譜,Waters(XBridgeTMShield RP18 5m，4.6mm250mm)柱色譜圖,色譜法的應用：高效液相色譜,資生堂MG5m，4.6mm150mm色譜柱圖譜,色譜法的應用：高效液相色譜,2010版藥典二部中色譜柱的使用情況,色譜法的應用：高效液相色譜,離子對色譜法是根據被測組分離子與離子對試劑離子形成中性的離子對化合物后，在非極性固定相中溶解度增大，從而使其分離效果改善。主要用于分析離子強度大的

43、酸堿物質。 分析堿性物質常用的離子對試劑為烷基磺酸鹽，如戊烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉等。另外高氯酸、三氟乙酸也可與多種堿性樣品形成很強的離子對。分析酸性物質常用四丁基季銨鹽，如四丁基溴化銨、四丁基銨磷酸鹽。 離子對色譜法常用ODS柱（即C18），流動相為甲醇-水或乙腈-水，水中加入310 mmol/L的離子對試劑，在一定的pH值范圍內進行分離。被測組分保時間與離子對性質、濃度、流動相組成及其pH值、離子強度有關。,色譜法的應用：高效液相色譜,基本原理 離子色譜中發(fā)生的基本過程就是離子交換，因此，離子色譜本質上就是離子交換色譜。 在離子色譜的基本組成中，重要的和與其他高效液相色譜不同的就是抑制器和電導

44、檢測器，離子色譜用的泵是PEEK材料襯里的不銹鋼泵。,色譜法的應用：離子色譜,離子交換色譜法主要用于分析有機酸、氨基酸、多肽及核酸等離子型化合物的分離。,固定相是離子交換樹脂，常用苯乙烯與二乙烯交聯形成的聚合物骨架，在表面未端芳環(huán)上接上羧基、磺酸基（稱陽離子交換樹脂）或季銨基（陰離子交換樹脂）。 被分離組分在色譜柱上分離原理是樹脂上可電離離子與流動相中具有相同電荷的離子及被測組分的離子進行可逆交換，根據各離子與離子交換基團具有不同的電荷吸引力而分離。,色譜法的應用：離子色譜,色譜法的應用：離子色譜,陽離子交換柱 山梨醇及制劑 甘油果糖氯化鈉注射液 甘露醇及制劑 利巴韋林及制劑 鹽酸二甲雙胍及制

45、劑 蘋果酸及制劑 富馬酸及制劑,陰離子交換柱 肝素鈉及制劑 帕米磷酸二鈉及制劑 氯膦酸二鈉及制劑 硫酸軟骨素鈉及制劑,例：離子色譜（氯膦酸二鈉）,照離子色譜法（附錄 J）試驗 用陰離子交換色譜柱（推薦使用IonPac AS11-HC，或效能相當），柱溫30， 以水為流動相A，以0.1mol/L氫氧化鉀溶液為流動相B，梯度洗脫，流速為1.2 ml/min。 檢測器為電導檢測器，檢測方式為抑制電導檢測。,用于氯膦酸二鈉原料藥的有關物質與制劑的含量測定,固定相是有一定孔徑的多孔性填料，流動相是可以溶解樣品的溶劑。小分子量的化合物可以進入孔中，滯留時間長；大分子量的化合物不能進入孔中，直接隨流動相流出

46、。 它利用分子篩對分子量大小不同的各組分排阻能力的差異而完成分離。 常用于分離高分子化合物，如多糖、多肽、蛋白質、核酸等。,色譜法的應用：凝膠色譜法,色譜法的應用：凝膠色譜法,固定相多孔性凝膠 流動相水凝膠過濾色譜(GFC) 流動相有機溶劑凝膠滲透色譜(GPC) 滲透系數（Kp）僅取決于待測分子尺寸和凝膠孔徑大小，與流動相的性質無關。,分離機制： 利用被測組分分子大小不同、在固定相上選擇性滲透實現分離 排阻色譜可以將尺寸不同的高分子按照保留時間分開。保留時間越小的高分子（也就是流經色譜柱需要時間越短的高分子）的分子量越大，相反，保留時間越大的高分子（也就是流經色譜柱需要時間越長的高分子）的

47、分子量越小。,,,2010版藥典二部采用常壓凝膠色譜的品種,2010版藥典二部采用高效凝膠色譜的品種,2010版藥典二部采用高效凝膠色譜的品種,,2010版藥典二部采用電泳法的品種,色譜法的應用：電泳及毛細管電泳法,2010版藥典二部采用CE的品種,例：毛細管電泳（抑肽酶）,SDS-PAGE凝膠電泳圖,例：毛細管電泳（抑肽酶）,生物分析（芯片）儀對抑肽酶分子量和純度的測定結果,蘭州大得利生物化學制藥（廠）有限公司提供的抑肽酶的分子量和其它兩個廠家的分子量有明顯差異。 抑肽酶的純度測定結果7批供試品都接近100%，可能是抑肽酶和有關物質的分子量相差不大，生物分析（芯片）儀采用的是SDS-PAGE

48、電泳分離的原理，不能將其分離，不能作為分析抑肽酶純度的方法。,例：毛細管電泳（抑肽酶）,sigma抑肽酶對照品毛細管電泳譜圖,例：毛細管電泳（抑肽酶）,供試品毛細管電泳譜圖（杭州澳亞生物技術有限公司生產，批號：071015）,例：毛細管電泳（抑肽酶）,色譜法的應用：毛細管電泳,分離模式 毛細管區(qū)帶電泳CZE 膠束電動毛細管色譜MEKC 毛細管等電聚焦CIEF 毛細管凝膠電泳CGE 毛細管電色譜CEC,高分子化合物的分析 手性化合物的分析,,,,色譜法的應用：液相色譜常用檢測器,光學檢測器：紫外、熒光、示差折光、蒸發(fā)光散射（通用型檢測器） 電化學檢測器：極譜、庫侖、安培 電學檢測器：電導、介電常

49、數 質譜檢測器 選擇性檢測器：靈敏度較高,2010版藥典二部采用檢測器情況,色譜法的應用：液相色譜常用檢測器,色譜法的應用：蒸發(fā)光散射檢測器,優(yōu)點： 適用于沒有特征紫外吸收或紫外吸收很弱的待測物，使用UV時靈敏度更低；無需衍生化而直接測定，避免了衍生帶來的誤差。 可以應用有強紫外吸收的試劑，如氯仿、丙酮等。 適用于組分復雜樣品的分析，可以進行梯度洗脫，基線平穩(wěn)。 通用型檢測器，只要待測物揮發(fā)性低于溶劑，即可適用。對不同物質，ELSD相應因子的變化比其它檢測器要小得多。 對環(huán)境影響不靈敏，室溫下即可操作。 沒有溶劑前緣峰，適用于保留時間短的物質的檢測。 與LC-MS的色譜條件一致，可直接進行方法

50、轉換。,色譜法的應用：蒸發(fā)光散射檢測器,影響ELSD響應的因素 載氣流速、霧化器設計與溫度、流動相的組成和流速等影響霧化過程。 被分析物的濃度和體積質量決定了進入光散射池的氣溶膠中的顆粒的直徑。 被分析物的折射指數、光源發(fā)出的光的強度和波長、光電倍增管的位置等影響散射光強度。 光電倍增管的靈敏度和入射光的強度決定了檢測的效率，反映為實驗者所觀測的峰面積。,色譜法的應用：蒸發(fā)光散射檢測器,色譜法的應用：蒸發(fā)光散射檢測器,圖 硫酸核糖霉素有關物質色譜圖 （蒸發(fā)管溫度：65，分流模式）,色譜法的應用：蒸發(fā)光散射檢測器,圖 硫酸核糖霉素有關物質色譜圖 （蒸發(fā)管溫度：110，不分流模式）,色譜法的應用：

51、蒸發(fā)光散射檢測器,謹慎使用，充分優(yōu)化實驗條件。企業(yè)質控人員和藥檢所人員均需要。 漂移管溫度的優(yōu)化：溫度對響應值的影響無明顯的規(guī)律性。最優(yōu)溫度為在流動相基本揮發(fā)的基礎上，產生可接受噪音的最低溫度。 霧化氣流速的優(yōu)化：流速越大，響應值越低。最優(yōu)氣體流速應是在可接受噪音的基礎上，產生最大檢測響應值的最低氣體流速。,,色譜法的應用：示差折光檢測器,原理：連續(xù)測定流通池中溶液折射率來測定試樣中各組分濃度。 優(yōu)點：通用型檢測器 缺點： 1）對溫度變化敏感 2）對溶劑組成變化敏感，不能用于梯度檢測 3）屬于中等靈敏度的檢測器,色譜法的應用：示差折光檢測器,山梨醇 山梨醇注射液 甘露醇 甘露

52、醇注射液 乳果糖口服溶液,葡甲胺 麥芽糖 乳糖 倍他環(huán)糊精 羥丙基倍他環(huán)糊精,色譜法的應用：電導檢測器,原理：根據物質在某些介質中電離后所產生的電導變化來測定電離物質含量。 優(yōu)點：對流動相流速和壓力的改變不敏感，可用于梯度洗脫。 缺點：對溫度變化敏感（每升高1度，電導率增加2%-2.5%)。 廣泛應用于離子色譜。主要用于檢測水溶性無機和有機離子。,色譜法的應用：電導檢測器,,帕米膦酸二鈉注射液 注射用帕米膦酸二鈉 鹽酸頭孢吡肟 注射用鹽酸頭孢吡肟,氯膦酸二鈉 氯膦酸二鈉注射液 氯膦酸二鈉膠囊,色譜法的應用：質譜檢測器,色譜法的應用：質譜檢測器,離子化方式： 電噴霧 大氣壓化學電離 MALDI,

53、質量分析器： 四級桿 離子肼 飛行時間 磁分析器 傅立葉變換離子回旋共振,方 法 學 驗 證 的 重 要 工 具,,例：總有機碳測定法（純化水）,例：總有機碳測定法（注射用水）,匯報內容,存在問題與分析,標準提高過程中企業(yè)的參與度不夠。 樣品收集的代表性不夠全面：多廠家、多批次、新出廠的產品和近效期的產品等。樣品量不夠，影響無菌和微生物限度的方法學驗證。 由于在研發(fā)過程中基礎研究不夠扎實，部分品種的方法還有待進一步優(yōu)化和調整。如溶出度，缺乏與原研產品的比較，缺乏生物利用度或生物等效性數據支持。對多晶型藥物研究不夠深入。 例：尼莫地平片 例：甲苯咪唑，棕櫚酸氯霉素顆粒,仿制藥生物等效性評價中對照

54、藥品選擇的指導原則,WHO于2002年發(fā)布,尼莫地平片的溶出度研究,溶出裝置：漿法； 轉速：50r/min 溫度：37 取樣時間：5min, 10min, 15min, 30min, 45min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h 溶出介質：分別采用5種介質： a.水，900ml b.pH1.2 水溶液，900ml c.pH4.0 醋酸鹽緩沖液，900ml d.pH6.8 磷酸鹽緩沖液，900ml e.pH4.5 醋酸鹽緩沖液含0.3%十二烷基硫酸鈉(藥典 方法），1000ml, 75r/min 檢測方法：采用紫外可見分光光度法，在238nm波長處測定 吸光度A，根據每日隨行標準曲線，計算不同時間的 平均累積溶出率，做出溶出曲線，考察溶出情況。,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片,粉末X射線衍射試驗（已做） 生物等效性試驗（待做）,存在問題與分析,產品質量尚待進一步提高。 質控理念與認識需進一步提升。 （乙酰半胱氨酸、三磷酸腺苷二鈉、析晶等） 各個崗位的質控能力均需要進一步加強。 （研發(fā)、企業(yè)、藥檢所等）,敬請關注并支持、參與到 藥品標準提高工作中來,謝謝大家！,