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1、第 二 十 章癌 基 因 、 抑 癌 基 因oncogene, anti-oncogene生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 正 負(fù) 調(diào) 控 信 號(hào) 平 衡 的 重 要 性 腫 瘤 細(xì) 胞 的 生 物 學(xué) 特 征 腫 瘤 是 一 種 基 因 疾 病 細(xì) 胞 周 期 一 、 正 負(fù) 調(diào) 控 信 號(hào) 平 衡 的 重 要 性細(xì) 胞 正 常正調(diào)信號(hào) 負(fù)調(diào)信號(hào)抑 制 增 殖 ,促 進(jìn) 分 化 ,成熟 , 衰 老 和 凋 亡促 進(jìn) 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) ,增殖 ,阻 止 分 化 細(xì) 胞 異 常正調(diào)信號(hào) 負(fù)調(diào)信號(hào)衰 老退 型 性 疾 病 等 細(xì) 胞 異 常正 調(diào) 信 號(hào) 負(fù)調(diào)信號(hào)腫 瘤 心 血 管 疾 病 等 生 長(zhǎng) 的
2、 自 主 性 （ autonomy):即 控 制 正 常 細(xì) 胞 增 殖 的調(diào) 節(jié) 因 素 ， 對(duì) 腫 瘤 細(xì) 胞 不 起 作 用可 移 植 性 （ transplantability):將 原 發(fā) 腫 瘤 細(xì) 胞 移 植于 同 種 或 免 疫 缺 陷 動(dòng) 物 體 內(nèi) ， 能 再 次 生 長(zhǎng) 、 增 殖 為和 原 來 完 全 相 同 的 腫 瘤 組 織 。侵 襲 性 和 轉(zhuǎn) 移 性 （ invasiveness loss of oneallele in germ cells creates carrier with wild phenotype Loss of second allele so
3、maticcells induces tumor formation Fig. Retinoblastoma is caused by loss of both copies of the RB gene inchromosome band 13 q14. In the inherited form, one chromosome hasa deletion in this region, and the second copy is lost by somatic form,both copies are lost by individual somatic events. 1. Rb基 因
4、 結(jié) 構(gòu) 與 功 能 視 網(wǎng) 膜 母 細(xì) 胞 瘤 是 由 Rb基 因 失 活 所 致 。 基 因 結(jié) 構(gòu) ： 200kb， 27外 顯 子 ， 2.7kb mRNA， 編 碼 928殘 基 ， 分 子 量 為 105kDa的蛋 白 （ P105-Rb） P105-Rb功 能 ： 參 與 調(diào) 節(jié) E2F等 多 種 轉(zhuǎn) 錄 因子 來 控 制 細(xì) 胞 周 期 ， 影 響 細(xì) 胞 增 殖 和 分 化 P105-Rb活 性 調(diào) 節(jié) ： 高 磷 酸 化 無 活 性 型 和 非或 低 磷 酸 化 活 性 型 ； 被 多 種 病 毒 蛋 白 結(jié) 合 抑制 (如 SV40大 T抗 原 ， 腺 病 毒 E1A蛋
5、白 ， 人乳 頭 瘤 病 毒 E7蛋 白 ) pRb蛋 白 作 用 示 意 圖 myc,myb,cd c2 , DNA聚合 酶 ,胸 苷 激酶 , 二 氫 葉 酸還 原 酶 , pRbCYCACDK2 1、 p53基 因 的 發(fā) 現(xiàn) 曾 錯(cuò) 誤 把 p53基 因 定 為 癌 基 因 因 當(dāng) 初 從 腫瘤 細(xì) 胞 分 離 得 到 的 p53基 因 如 同 myc基 因 一 樣 ， 能 和ras基 因 協(xié) 同 轉(zhuǎn) 化 胚 胎 成 纖 維 細(xì) 胞 ， 又 依 據(jù) 癌 基 因 為細(xì) 胞 顯 性 表 型 原 則 而 被 定 癌 基 因 ， 后 發(fā) 現(xiàn) 實(shí) 為 其 突變 型 。 1989年 ， 才 確 認(rèn)
6、 為 “ 抑 癌 基 因 ” 。 p53基 因 與 人類 50%的 腫 瘤 有 關(guān) 。 p53基 因 突 變 型 在 血 液 系 統(tǒng) 腫 瘤 、膀 胱 癌 、 肝 癌 、 肺 癌 、 結(jié) 腸 癌 以 及 口 腔 癌 等 的 細(xì) 胞中 發(fā) 現(xiàn) 。（ 二 ） p53基 因 “基 因 組 的 衛(wèi) 士 ” 2、 p53的 結(jié) 構(gòu) 基 因 ： 20kb， 11外 顯 子 ， mRNA： 2.5kb， 編 碼 393氨 基 酸 殘 基 ， 分 子 量 為 53kDa的 多 肽 鏈 。 P53 蛋白 作 用示 意 圖 GADD45P21CDK2,4,6 BAX等生 長(zhǎng) 停 止 DNA修 復(fù) 細(xì) 胞 凋 亡
7、3、 P53的 功 能 P53是 細(xì) 胞 內(nèi) 重 要 的 轉(zhuǎn) 錄 因 子 ， 調(diào) 節(jié) P21、GADD45、 BAX等 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄 表 達(dá) 來 實(shí) 現(xiàn) 其 功能 。 當(dāng) 射 線 或 其 它 因 素 引 起 DNA損 傷 時(shí) ， P53蛋白 就 被 激 活 ， 執(zhí) 行 如 下 功 能 ：v調(diào) 節(jié) 細(xì) 胞 周 期 、 促 進(jìn) DNA損 傷 修 復(fù) ： 如 果 細(xì) 胞處 于 G1期 ， P53蛋 白 通 過 P21蛋 白 抑 制 cdk活 性， 封 閉 細(xì) 胞 周 期 關(guān) 卡 ,使 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 停 止 ， 并 激 活GADD45， 加 速 DNA修 復(fù) 。v誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 凋 亡 ： 如
8、 果 細(xì) 胞 已 經(jīng) 處 于 S期 ， P53蛋白 促 進(jìn) 相 關(guān) 細(xì) 胞 凋 亡 蛋 白 基 因 （ bax等 ） 表 達(dá) ，啟 動(dòng) 細(xì) 胞 凋 亡 。 4、 P53的 功 能 特 點(diǎn)v在 復(fù) 制 和 轉(zhuǎn) 錄 水 平 上 抑 制 細(xì) 胞 增 殖vP53可 被 一 些 癌 基 因 產(chǎn) 物 結(jié) 合 而 失 活 (如 SV40大 T抗 原 ， 腺 病 毒 E1B蛋 白 ，人 乳 頭 瘤 病 毒 E6蛋 白 )vP53基 因 突 變 具 有 顯 性 失 活 的 效 應(yīng) 。 突變 后 失 去 抑 制 腫 瘤 增 殖 作 用 ,同 時(shí) 具 有癌 基 因 作 用 三 、 腫 瘤 發(fā) 生 是 多 因 素 、
9、 多 基 因 和多 階 段 相 互 協(xié) 調(diào) 作 用 的 癌 變 過 程 多 種 遺 傳 缺 陷 ： 點(diǎn) 突 變 、 易 位 、 基 因 重排 、 移 碼 突 變 、 缺 失 突 變 和 插 入 突 變 等 癌 基 因 產(chǎn) 物 之 間 協(xié) 同 ： 核 內(nèi) 癌 基 因 產(chǎn) 物與 胞 漿 癌 基 因 產(chǎn) 物 發(fā) 生 協(xié) 調(diào) 作 用 ， 如Myc與 Ras。 癌 基 因 與 抑 癌 基 因 以 及 其 它 相 關(guān) 基 因 之間 的 協(xié) 調(diào) 正 常 上 皮過 渡 增 生 上 皮早 期 腺 瘤中 期 腺 瘤晚 期 腺 瘤腺 瘤 轉(zhuǎn) 移 癌 FAP、 MCC 基 因 突 變或 缺 失DNA低 甲 基 化k-ras 基 因 突 變dcc 基 因 突 變p53 基 因 突 變nm 基 因 突 變 等 結(jié) 腸 直 腸 癌 發(fā)生 發(fā) 展 過 程 中多 種 基 因 改 變 思 考 題 名 詞 解 釋 ： 癌 基 因 、 抑 癌 基 因 、 病 毒 癌 基因 、 細(xì) 胞 癌 基 因 、 原 癌 基 因 試 解 釋 癌 基 因 與 細(xì) 胞 信 號(hào) 傳 導(dǎo) 途 徑 的 關(guān) 系 試 解 釋 病 毒 引 起 細(xì) 胞 癌 變 的 可 能 機(jī) 制 試 述 原 癌 基 因 激 活 的 機(jī) 制 為 什 么 說 P53是 “ 基 因 衛(wèi) 士 ”
《癌基因抑癌基因》PPT課件
