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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,帕金森氏病的藥物治療,概念,帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少、特,殊姿勢(shì)為特征的經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。,1817年,James Pakinss,首次報(bào)道。,老年人多發(fā)。目前的研究顯示患病率有地區(qū)、種族差異，白種人最高、黃種人次之、黑種人最低。,10,萬(wàn)人中患病率西方為,106307,亞洲為,4482。,患病后的平均壽命為9.3年。,病因是由于黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)原的退變和破壞，而致多巴胺能不足（耗竭）。,幾個(gè)概念之區(qū)別,PD,：原發(fā)性帕金森病,PDS,：帕金森綜合征,PDP,：帕金森疊加綜合征,發(fā)病原因：環(huán)境因
2、素,遺傳易感性,年齡老化,藥物治療,抗膽堿能藥物,金剛烷胺,左旋多巴及其脫羧酶抑制劑,多巴胺受體激動(dòng)劑,單胺氧化酶,B（MAO-B）,抑制劑,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT）,抑制劑,(一)抗膽堿能藥物的應(yīng)用,抗膽堿能藥物治療,PD,已有100余年歷史，其中顛茄為最古老的天然藥物。以后出現(xiàn)合成的抗膽堿能藥物。60年代以前，治療,PD,的最主要藥物為鹽酸苯海索（,Artane，,安坦）適用于早期輕型病例，對(duì)震顫及強(qiáng)直有改善作用。約20%,25%的患者可獲得滿意療效。,副作用有口干、尿潴留、頭暈、視物模糊、眼壓增高、認(rèn)知功能，尤其是記憶力下降，故老年患者應(yīng)慎用；合并有前列腺肥大及青光眼者，應(yīng)
3、禁用。常用量每次2,mg，,每日,2,3次，口服。,（二）金剛烷胺,其作用機(jī)理可能是促進(jìn)突觸前,DA,的釋放；同時(shí)也有一定的抗膽堿能作用。主要用于輕型或早期患者，可使60%,70%的病例癥狀得到改善。但單獨(dú)應(yīng)用，其作用很難維持一年以上。,常用量每次100,mg，,每日,2,3次，口服。不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、食欲減退、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫、體位性低血壓等。劑量過(guò)大（300,mg/,日）可有失眠、焦慮、精神癥狀、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。腎功能不全、癲癇患者及哺乳期婦女禁用；心臟及肝病患者禁用。常用量每次0.1，每日13次；最大量400,mg/,日，老年人不超過(guò)300,mg/,日。,(三)左旋多巴,及其脫羧酶
4、抑制劑,1左旋多巴（,L-dopa）,1960,年,Ehringer,和,Hornykiewicz,指出，,PD,患者紋狀體中,DA,耗竭，并指出對(duì),PD,患者進(jìn)行,DA,替代療法的可行性。但由于,DA,不能透過(guò)血腦屏障，故不能直接用于,DA,進(jìn)行治療。,L-dopa,為,DA,的前體，可以透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后經(jīng)脫羧作用，轉(zhuǎn)化為,DA,而達(dá)到治療目的。,1961年,Birkmayer,在維也納7及同年,Barbeau,在加拿大,8,首次報(bào)告了,L-dopa,治療,PD,獲得滿意療效。從此以后，,PD,的治療開(kāi)始了,L-dopa,替代療法的新紀(jì)元。但由于,L-dopa,大部分在進(jìn)
5、入中樞神經(jīng)系統(tǒng)前，在外周血液中經(jīng)脫羧作用轉(zhuǎn)化為,DA，,故只有大量服用,L-dopa，,才能達(dá)到治療目的。,L-dopa,長(zhǎng)期大量服用會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，如惡心、多動(dòng)、煩躁不安、幻覺(jué)、低血壓、心律不齊等，而使其臨床應(yīng)用受到限制。,2 左旋多巴及其腦外脫羧酶抑制劑(復(fù)合多巴）,復(fù)合多巴的問(wèn)世，大大降低了,L-dopa,的用量，減少了副作用，大大提高了療效，被譽(yù)為,PD,治療史上的杰出貢獻(xiàn)，至今仍成為治療,PD,的主要藥物。常用的有兩種復(fù)合劑型：美多巴（,Madopar）：,每片250,mg，,其中含有,L-dopa200mg，,芐絲肼50,mg。,心寧美（信尼麥，,Sinemet）：,一種為每
6、片125,mg，,其中含,L-dopa100mgmg，,卡比多巴25,mg；,另一種為每片275,mg，,其中含,L-dopa250mg，,卡比多巴25,mg。,經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,L-dopa,與脫羧酶抑制劑之比以4：1為宜。,L-dopa,制劑的應(yīng)用原則：,1）應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，有人稱(chēng)之為“滴定法”，用于形容加藥速度之緩慢。,2）達(dá)到一定療效后，應(yīng)給予維持量，不要急于再加量，即不求全效。即使不繼續(xù)加量，隔一段時(shí)間后，療效尚可得到進(jìn)一步的改善。且由于,PD,的藥物治療為替代治療，故應(yīng)給患者留有一定治療空間的余地,3）,Sinemet,和,Madopar,的給藥次數(shù)以每日4次為宜。理論上講，每6
7、,8小時(shí)給1次最為理想，但實(shí)際上不易做到，故可采用每日3,4次的給藥方法。,4),L-dopa,制劑不宜與牛奶、雞蛋、豆?jié){等蛋白質(zhì)食物同食。因?yàn)榈鞍字械陌被峥梢种破湮蘸屠谩?小量開(kāi)始、緩慢加量、不求全效、留有余地,L-dopa,制劑的不良反應(yīng)：,外周性不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，常見(jiàn)有惡心、嘔吐、胃部不適、納差等；心血管系統(tǒng) 不良反應(yīng)有體位性低血壓、心律不齊。,中樞性不良反應(yīng)：有睡眠障礙、精神癥狀、不自主運(yùn)動(dòng)，以口、舌、唇部多見(jiàn)（異動(dòng)癥）。,L-dopa,復(fù)合劑長(zhǎng)期應(yīng)用，療效下降并產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng),（,flactration）,。一般來(lái)講，,PD,患者對(duì),L-dopa,制劑的反應(yīng)可分為如下3個(gè)階段
8、：,反應(yīng)良好階段,反應(yīng)下降,階段,反應(yīng)衰退階段,反應(yīng)良好階段,為用藥的最初階段，每6,8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間服藥1次，可以使全部癥狀得到平穩(wěn)的緩解或改善。,反應(yīng)下降階段,用藥一階段后（一般35年后），每次服藥僅可引起短時(shí)間的癥狀改善，每一個(gè)劑量的后期與下一個(gè)劑量前，有一個(gè)藥物無(wú)作用期，稱(chēng)之為,“,劑量終末現(xiàn)象,”,（,end of dose）,或“耗損現(xiàn)象”（,wearing off,現(xiàn)象）。對(duì)藥物的反應(yīng)期越來(lái)越縮短，每次投藥后發(fā)揮作用的時(shí)間可縮短至僅維持60,90分鐘,。,一般來(lái)講，劑量終末現(xiàn)象、夜僵、晨僵等現(xiàn)象發(fā)生與血漿中的,L-dopa,濃度變化有關(guān)；而無(wú)規(guī)律性的波動(dòng)，如開(kāi)關(guān)（,on-off）
9、,現(xiàn)象則與血漿濃度變化無(wú)直接關(guān)系?？偟膩?lái)講，,反應(yīng),下降,階段藥物療效下降是與黑質(zhì),DA,能神經(jīng)元逐漸衰退，,DA,的合成、儲(chǔ)存進(jìn)一步下降有關(guān)，同時(shí)也與,DA,受體反應(yīng)能力下降有關(guān)。,反應(yīng)衰退階段,為,PD,的后期，對(duì),L-dopa,制劑反應(yīng)明顯下降或根本不起反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)困難與致殘程度更為嚴(yán)重；同時(shí)一些治療中的副作用，如精神癥狀、低血壓等表現(xiàn)明顯。,3復(fù)合多巴制劑的控釋劑：,藥物生產(chǎn)中采用特殊工藝，達(dá)到控制藥物在血中緩慢釋放，從而使血藥濃度趨于平穩(wěn)的目的，稱(chēng)之為控釋劑（,Control Releasing）。,控釋劑的應(yīng)用，使,L-dopa,的血濃度緩慢達(dá)到高峰，血中有效治療濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，從
10、而使癥狀波動(dòng)得以緩解。能縮短或維持一定的用藥次數(shù)，減輕開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，但首次劑量發(fā)揮作用慢。目前用于臨床的控釋劑劑型有2種：美多巴,HBS,及息寧控釋片（,Sinemet CR）。,（四）多巴胺能受體激動(dòng)劑,能模擬內(nèi)源性,DA，,直接激活多巴胺能突觸后受體?？蓡为?dú)應(yīng)用，也可與左旋多巴制劑聯(lián)合應(yīng)用，可減少,L-dopa,的用量，提高其療效，延緩運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)生，減少其副作用。根據(jù)多巴胺能受體激動(dòng)劑的化學(xué)性質(zhì)可將其分為兩類(lèi)：麥角鹼類(lèi)和非麥角鹼,類(lèi)。,麥角鹼類(lèi)：,溴隱亭,（,Bromocriptine,）：為突觸后,D2,受體的直接激動(dòng)劑，常用量每日,30,150mg,。,協(xié)良行（,Pergolde,，,C
11、elance,）：,對(duì)突觸后,D1,、,D2,受體均有作用,由于心臟的不良反應(yīng)，目前已經(jīng)停止使用。,07,年,3,月,29,日美國(guó),FDA,宣布該藥停止生產(chǎn)，全部退出美國(guó)市場(chǎng)。,非麥角鹼類(lèi)：目前臨床常用者有,吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)）,:50mg/,片，50150,mg/,日。,普拉克索（森福羅）：,為一種新型的非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑，選擇性作用于,D,2,和,D,3,受體?？梢愿纳?PD,患者的臨床癥狀，同時(shí)有抗抑郁作用，心臟不良反應(yīng)不明顯。單用或與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用均可。應(yīng)用時(shí)從小劑量開(kāi)始,:0.125mg tid,遞增至,0.5mg tid,DA,受體激動(dòng)劑副作用有胃腸道反應(yīng)、體位性或非體
12、位性低血壓、心房纖顫，精神癥狀，如幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂等。,（五）單胺氧化酶,B,抑制劑,MAO,有兩種類(lèi)型：,A,型主要位于腸道細(xì)胞，,B,型主要位于腦內(nèi)。,在,MAO-B,的介導(dǎo)下，,DA,氧化代謝過(guò)程中，毒性自由基生成；在,MAO-B,的介導(dǎo)下，環(huán)境神經(jīng)毒素,MPTP,轉(zhuǎn)化為,MPP+。,在此過(guò)程中，也生成毒性自由基。,MAO-B,抑制劑可以抑制,DA,的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)其療效；同時(shí)阻斷了,MPTP,的毒性作用，而且可以阻斷或減少自由基的生成，對(duì)神經(jīng)元，尤其是黑質(zhì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。,常用的,MAO-B,抑制劑為左旋丙炔苯丙胺（,Eldepryl，Seligiline，,咪哆吡、司吉寧、司來(lái)吉蘭）。
13、通過(guò)肝細(xì)胞色素,P450,氧化代謝，其代謝產(chǎn)物也有,MAO-B,抑制劑的作用?？蓡为?dú)應(yīng)用，也可與,L-dopa,制劑聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用可起到如下作用：,增強(qiáng),DA,療效，減少,L-dopa,用量，從而減少其副作用。,減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。,延緩,PD,病人的病情進(jìn)展，據(jù)統(tǒng)計(jì)可使約40%,83%的患者病情進(jìn)展得到延緩。,每片5,mg，,常用量每日晨5,mg，,必要時(shí)可加至10,mg。,副作用：與,L-dopa,制劑合用，常見(jiàn)的副作用有胃腸道反應(yīng)、眩暈、低血壓、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)不能等。主要為,L-dopa,引起，如減少,L-dopa,用量，副作用可減少或消失。,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT）,的作用：,
14、1 使外周血中,L-dopa,降解為無(wú)活性的3-,OMD，,降低藥物療效，加重運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。,2 使腦內(nèi),L-dopa,降解為3-,OMD，,阻止其進(jìn)一步腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為,DA，,降低腦內(nèi),DA,含量。,3使腦內(nèi),DA,降解為無(wú)活性的物質(zhì)（,HVA），,降低腦內(nèi)紋狀體部位的,DA,含量。,COMTI,的作用機(jī)理,1,、減少外周血液中,L-dopa,的降解，提高其藥效。,2,、可透過(guò),BBB，,減少腦內(nèi),L-dopa,的降解，增強(qiáng)腦內(nèi),L-dopa,轉(zhuǎn)化為,DA。,3,、減少腦內(nèi)紋狀體部位,DA,的降解，增加紋狀體部位,DA,的濃度。,總之，,COMT,抑制劑可以顯著延長(zhǎng)血漿,L-dopa,的半衰期，增強(qiáng)腦內(nèi)紋狀體,DA,的濃度，對(duì)于長(zhǎng)期服用,L-dopa,制劑進(jìn)行治療的患者，用,COMTI,作為輔助治療時(shí)，可以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少副作用。,Tolcapane,（托卡朋）：由于嚴(yán)重的肝臟毒害作用，上市后不久（,1999,年）在歐洲被停止使用。,Antacapone(,恩他卡朋,),（商品名：珂丹,),：為一種特異性外周,COMT,抑制劑，美國(guó),FDA 1999,年批準(zhǔn)上市。與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用可有效地改善患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。,200mg/d,（,1,片）。常用量,28,片,/,日，與左旋多巴類(lèi)藥物同時(shí)服用。,
帕金森氏病的藥物治療
