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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,,*,抗腫瘤藥物常見 不良反應(yīng)的防治,,藥物不良反應(yīng)定義,WHO,國際藥物監(jiān)測中心,ADR,是指：,,在疾病的預(yù)防、診斷、治療或人體的功能恢復(fù)期、人接受正常劑量藥物時(shí)出現(xiàn)的有害且非期望的反應(yīng)。,,我國,SFDA ADR,是指：,,合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，包括副作用、不良反應(yīng)、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳體質(zhì)等。,ADR,通常按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)分兩類：,,A,型：,劑量相關(guān)，為藥理作用增強(qiáng)所致可預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低。,,B,型：,與劑量不相
2、關(guān)，與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，難預(yù)測、發(fā)生率低而死亡率高。,ADR,分類,抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應(yīng)的原因,1,,藥物是把雙刃劍，任何藥物具有治療（預(yù)防）作用的同時(shí)均有可能發(fā)生不良反應(yīng)或事件,,,1,、絕大多數(shù)抗腫瘤藥因缺乏選擇性，在殺傷和損害腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對正常組織細(xì)胞（骨髓、胃腸道上皮、毛囊、生殖細(xì)胞）亦產(chǎn)生毒性作用，可出現(xiàn)全身性毒性及免疫抑制作用，在化療期間出現(xiàn)或多或少的毒副反應(yīng)，給患者帶來諸多不適和痛苦，嚴(yán)重毒性反應(yīng)不可逆，可導(dǎo)致死亡。,2,、抗腫瘤藥物的種類很多，由于每一種藥物的藥理作用不同，它們的不良反應(yīng)也是多種多樣的，對體內(nèi)不同的系統(tǒng)和器官造成不同的影響，因而也有著不同的臨床表
3、現(xiàn)。,抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應(yīng)的原因,2,抗腫瘤藥物,ADR,防治 關(guān)鍵注重全程管理,●,了解和掌握抗腫瘤藥物常見的尤其是嚴(yán)重的不良反應(yīng)；,,●,有針對性地為腫瘤患者選擇適宜的化療方案；,,●,尤其是在聯(lián)合化療時(shí)選用毒性不重復(fù)和互不交叉耐藥的藥物聯(lián)合應(yīng)用；,,●,既可以增加療效，也可以減少藥物的不良反應(yīng)；,,●重視新的、嚴(yán)重的,ADR,監(jiān)測、分享提高控、防能力。,,如：近年來分子靶向治療中的不良反應(yīng)，靶向藥物“新的,ADR,不時(shí)有報(bào)道，針對不良反應(yīng)的教育和認(rèn)識(shí)是必需的（不僅包括患者，也包括醫(yī)生），針對不良反應(yīng)，適當(dāng)?shù)摹爸委煷胧笨色@得最大臨床益處，不會(huì)導(dǎo)致治療中斷或推遲。,全程管理：,,●,治療
4、前應(yīng)評估危險(xiǎn)因素、合并疾病，耐心進(jìn)行患者教育，積極治療合并癥；,●,治療中應(yīng)監(jiān)測胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、心血管不良事件、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性、營養(yǎng)狀態(tài)，合理劑量調(diào)整，關(guān)注合并用藥，注意甲狀腺功能；,●,治療后應(yīng)隨訪血液系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)的長期毒性。,一、骨髓抑制：,●絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用。 ●骨髓中各種血細(xì)胞對化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短： 白細(xì)胞的半衰期僅,6h,； 血小板的半衰期為,5,～,7d,，較易引起減少； 紅細(xì)胞的半衰期長達(dá),120d,。,抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)及防治,●,一般損傷,DNA,的藥物對骨髓的抑制作用
5、較強(qiáng)，抑制,RNA,合成的藥物次之，影響蛋白質(zhì)合成的藥物對骨髓的抑制作用較小。 ●骨髓抑制毒性代表藥物，較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓?fù)涮婵?、多西他賽、紫杉醇、健擇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、諾維本、開普拓等。 ●靶向治療藥物也可引起粒細(xì)胞、血小板減少，如舒尼替尼（,12%,，,8%,），索拉非尼（,5%,，,1%,）。,骨髓抑制防治：,目前對抗腫瘤藥引起的骨髓抑制尚無很有效的防治方法。 臨床觀察很重要，化療前后查白細(xì)胞總數(shù)和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，每周至少檢查,1,次白細(xì)胞和血小板，當(dāng)白細(xì)胞低于,,3×10,9,/L,、血小板低于,50×10,9
6、,/L,時(shí)應(yīng)暫停治療，并適當(dāng)隔離、避免感染及注意出血情況，若有出血傾向，應(yīng)及時(shí)輸新鮮血。,1,、對粒細(xì)胞減少發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)立即收治病人作感染檢查及藥敏試驗(yàn)，立即廣譜三代頭孢經(jīng)驗(yàn)用藥。,,藥物治療方面，近年來使用集落刺激因子，可提高外周血中粒細(xì)胞數(shù)，使化療間歇期縮短至,2,周左右。目前使用的各種集落刺激因子有生白能、非格司亭、促紅細(xì)胞生成素等，使用方法視具體情況而定，一般不與化療藥同用。,如非格司享（,G,－,CSF,）的用法：,當(dāng)白細(xì)胞低于,,3.0×10,9,/L,時(shí)，,50μg/d,，連用,3,－,5d,； 白細(xì)胞在,1.0×10,9,－,,1.99×10,9,/L,時(shí)，,1
7、00μg/d,，連用,5,－,7d,； 白細(xì)胞＜,1.0×10,9,/L,時(shí)，,250μg/d,，連用,5,－,7,。 應(yīng)用,3d,后，白細(xì)胞明顯上升，且在短時(shí)間內(nèi)使白細(xì)胞恢復(fù)正常，可防止感染，保證下一周期化療如期進(jìn)行。 對使用發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率,>20%,的化療方案時(shí)，宜預(yù)防使用,G-CSF,，如,TAC,（多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺）。,2,、血小板減少,,●,化療藥物引起的血小板減少多為抑制性。,,●密切注意出血傾向，防止出血發(fā)生,,●避免使用抗凝血藥,,●應(yīng)用具升高血小板藥物，如血小板生成素（,TPO,）、白介素,Ⅱ,等。,,●血小板減少和骨髓巨核細(xì)胞缺乏時(shí)，白介素,
8、Ⅱ,無效，可用,TPO,、白介素,-3,和干細(xì)胞因子（,SCF,）,二、消化道不良反應(yīng),1,、,臨床主要表現(xiàn)：,,,惡心、嘔吐、厭食、急性胃炎、腹瀉、便秘等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、腸壞死，還有不同程度的肝損傷。致吐作用機(jī)制較為復(fù)雜，致吐作用也有分級：,,明顯致吐的藥物（致吐率,90,％～,100,％）：順鉑、氮芥等。 較強(qiáng)致吐（致吐率,60,％～,90,％）：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑、亞硝脲類等。 中度致吐（致吐率,30,％～,60,％）：異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、絲裂霉素、長春地辛等。 弱致吐（致吐率,6,％～,30,％）：博萊霉素、長春新堿等。,2,、惡心
9、、嘔吐的防治：,接受高度致吐化療藥物者，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用地塞米松,20mg,和,,5,－,HT,3,受體拮抗劑昂丹司瓊,32mg,或格拉司瓊,10μg/kg,靜脈注射； 接受中度致吐化療藥者，可采用昂丹司瓊,8,－,24mg,或格拉斯瓊,10μg/kg,加地塞米松,20mg,靜脈注射，療效好，但價(jià)格貴，多數(shù)患者可用的較經(jīng)濟(jì)的方案是甲氧氯普胺（滅吐靈）,3mg/kg,靜脈注射，每日,4,次，,2d,后，改用滅吐靈,40mg,口服，每日,4,次，并加用地塞米松,20mg,靜脈注射。 接受輕度致吐藥者，可口服氯丙嗪,,10,－,20mg,或甲哌氯丙嗪,10,－,20mg,。,三、過敏反應(yīng),,1
10、,、,臨床主要表現(xiàn)：,,,皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克等。引起變態(tài)反應(yīng)的常見藥物有：門冬酰胺酶、平陽霉素、博萊霉素、紫杉醇、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等。,2,、過敏反應(yīng)分級,分級,定 義,1,蕁麻疹范圍,<6cm,的局限性反應(yīng),2,全身性反應(yīng) 蕁麻疹多發(fā)、廣布，每處,>6cm,,或重度局限性反應(yīng) 蕁麻疹范圍,>6cm,3,嚴(yán)重支氣管痙攣、呼吸困難、胸部緊迫感、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、不安、血清病,4,過敏嚴(yán)重低血壓、休克或任何上述癥狀低血壓和休克,3,、過敏反應(yīng)的防治：,①使用中應(yīng)有護(hù)士監(jiān)護(hù)，白天給藥為宜 ②預(yù)防性使用抗過敏藥物 如應(yīng)用紫杉醇，給藥前： ●
11、,12,和,6,小時(shí)分別給予地塞米松,20mg,口服 ●給藥前,30,分鐘 苯海拉明,50mg,肌注 ●給藥前,30,分鐘 西咪替丁,300mg,靜脈推注,③治療：,1,、,2,級：抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素處理,2,、,3,級：腎上腺素、甲潑尼龍、抗組胺藥搶救處理,四、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),1,、臨床主要表現(xiàn)：,,外周神經(jīng)包括肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、深腱反應(yīng)消失、下肢無力。中樞神經(jīng)包括短暫語言障礙、意識(shí)混亂、昏睡、罕見驚厥和意識(shí)喪失。植物神經(jīng)包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈，嚴(yán)重者有高頻聽力喪失。引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、長春新堿
12、、鉑類等，且神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān)。,2,、神經(jīng)毒性的防治：,,臨床上對抗腫瘤藥的毒副反應(yīng)常采用積極的預(yù)防措施及發(fā)生后的對癥處理，減少劑量直至停藥仍作為處理的一般原則。近年來發(fā)現(xiàn)許多藥物可預(yù)防抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性。常用的藥物有維生素,B,1,、維生素,B,12,、亞甲蘭或蘭斯納（,Nesna,），可預(yù)防異環(huán)磷酰胺的神經(jīng)毒性；神經(jīng)毒性調(diào)節(jié)劑安福汀及生物調(diào)節(jié)劑干擾素,-α,、干擾素,-γ,、非格司亭等，具有降低、延遲和預(yù)防順鉑引起的神經(jīng)毒性；神經(jīng)生長因子可減少或逆轉(zhuǎn)紫杉醇的神經(jīng)毒性。對周圍神經(jīng)病變者，給予維生素,B,1,和維生素,B,12,等營養(yǎng)神經(jīng)的藥物，對癥處理，積極治療，都能收到一定療
13、效。如氨茶堿治療氯甲喋呤引起的神經(jīng)毒性，靜脈滴注，劑量,2.5mg/kg,。,,五、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),1,、臨床主要表現(xiàn)：,,心電圖改變、心律失常、非特異性,ST,－,T,異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心肌病變。蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)較為突出。,蒽環(huán)類藥物的心臟毒性表現(xiàn)為兩種類型,:,(1),急性,:,用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天之內(nèi)即可發(fā)生,,,主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速、心律失常、傳導(dǎo)阻滯、心電圖,ST,段下移、,T,波低平等,,,這類毒性與藥物劑量無關(guān),,,多可恢復(fù),; (2),慢性毒性,:,與藥物的累積總量有關(guān),,,一般在末次用藥后數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn),,,以充血性心肌病為主要表現(xiàn),,,癥狀包括
14、,:,心動(dòng)過速、心律失常、呼吸困難、心臟擴(kuò)大等。,,藥物的累積劑量是導(dǎo)致心臟毒性的重要因素。研究表明,,,當(dāng),多柔比星,累積劑量為,700mg/m,2,時(shí),,,誘發(fā)心臟毒性的概率為,18%,,累積劑量為,550mg/m,2,時(shí)概率為,7%,,累積劑量,<400mg/m2,時(shí)概率為,3%,。心臟毒性較小的,表柔比星,在累積劑量達(dá),900mg/m,2,時(shí),,,引發(fā)心臟毒性的概率是,4%,。其他引起心臟毒性的藥物有,異環(huán)磷酰胺,、,順鉑,、,氟尿嘧啶,、,紫杉醇,、,長春堿,,,靶向藥物曲妥珠單抗有明顯的心臟毒性,,,單用此藥發(fā)生心功不全者占,20%,,而與蒽環(huán)類抗腫瘤藥物和,環(huán)磷酰胺,合用時(shí)毒性更
15、強(qiáng)。,,2,、心血管毒性的防治：,對抗腫瘤藥引起的遲發(fā)性心臟毒性的治療、預(yù)防藥物，主要有自由基清除劑，如輔酶,Q,10,、維生素,C,、維生素,E,及鋅離子鰲合劑右丙亞胺，有一定預(yù)防阿霉素等抗腫瘤藥心臟毒性的作用。 輔酶,Q,10,,是細(xì)胞代謝劑和細(xì)胞呼吸劑，還具有重要抗氧化和非特異性免疫增強(qiáng)作用，能促進(jìn)氧化磷酸化反應(yīng)，保護(hù)生物膜結(jié)構(gòu)完整。 用法為每次口服,10,－,15mg,，每日,3,次，,2,－,4,周為,1,個(gè)療程，適當(dāng)增大劑量、延長療程可提高療效。,,六、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng),1,、臨床主要表現(xiàn)：,,肺毒性包括間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。,●,急性型可發(fā)生在
16、治療期間的任何劑量之間，初期發(fā)生干咳，,X,線檢查陰性，幾天到幾周,X,線顯示快速進(jìn)行性改變，血氧值降低而需要給氧。急性肺毒性作用不可逆。,●,慢性型主要與劑量有關(guān)，開始時(shí)患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當(dāng),X,線顯示進(jìn)行彌漫性浸潤性改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肺活檢并停止治療。,●,主要藥物有博萊霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。,2,、呼吸系統(tǒng)毒性的防治：,最好的辦法是預(yù)防和控制藥物的累積劑量，一旦發(fā)現(xiàn)肺毒性，首要是停藥并給予對癥處理，包括吸氧皮質(zhì)激素，必要時(shí)予以抗菌藥物。 如博來霉素累積用量不宜超過,300mg,；高齡（,>70,歲）、慢性肺部疾病、肺功能不良、行肺,/,縱膈放療均應(yīng)慎用或不用
17、。 卡莫司汀劑量累積達(dá),1200-1500mg/㎡,，大多有肺部癥狀；,>1500mg/㎡,，,50%,有明確毒性。,七、肝臟毒性反應(yīng),1,、臨床表現(xiàn),,許多抗腫瘤藥均能不同程度的引起肝臟損害影響肝臟功能。肝臟的毒性反應(yīng)主要為肝細(xì)胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化。,(1),肝細(xì)胞功能障礙,：,藥物或其代謝產(chǎn)物直接作用引起,,,多為一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高,,,如病情進(jìn)展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁淤積。導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的藥物有甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、,阿糖胞苷,、,依托泊苷,、,長春新堿,、,L-ASP,等,；,(2),靜脈阻塞性肝病,：,是由于肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損所致,,,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升
18、高、腹水、肝腫大等。可致肝靜脈阻塞的藥物有氮烯咪胺、,硫嘌呤,、,長春新堿,等,；,(3),慢性肝纖維化,：,抗腫瘤藥長期應(yīng)用時(shí)可引起肝纖維化,。,2,、肝臟毒性防治,化療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能同時(shí)給予保護(hù)肝臟的藥可減輕抗腫瘤藥物對肝臟的損害,:,抗氧化劑如硫普羅寧、還原型谷胱甘肽,;,內(nèi)源性保護(hù)因子如腺苷蛋氨酸、輔酶,A,、果糖二磷酸鈉、三磷酸腺苷、肌苷,;,其他保肝藥還有水飛薊素、葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、復(fù)方甘草甜素、復(fù)合維生素,B,等。,,八、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng),1,、臨床主要表現(xiàn)：,,腎損害包括腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、無尿，急性腎功能衰竭?；瘜W(xué)性膀胱炎包括尿頻、
19、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。 代表性藥物為順鉑，可致腎小管上皮壞死，急性腎衰。甲氨喋呤易在正常的酸性尿液中形成結(jié)晶，引起尿路梗阻和腎小管損傷，（異）環(huán)磷酰胺、喜樹堿等主要是膀胱刺激引起出血性膀胱炎，重者為血尿。,2,、泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)防治：,●對抗腫瘤藥引起的泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)，除一般處理外，如順鉑主要為充分水化利尿；采用聯(lián)合化療，減少單藥劑量；甲氨喋呤即大量補(bǔ)液和堿化尿液；環(huán)磷酰胺用藥時(shí)即應(yīng)大量攝取水分等。 ●現(xiàn)發(fā)現(xiàn)氨福?。?Amifostine,）有明顯的保護(hù)作用。它不僅能保護(hù)腎臟，對神經(jīng)、耳及骨髓亦有一定的保護(hù)作用；它是一種放射保護(hù)劑，亦能保護(hù)細(xì)胞毒抗腫瘤藥引起的毒性。氨福汀是半胱
20、氨酸的衍生物，是一個(gè)有機(jī)磷酸化的氨硫基前體藥，在體內(nèi)被細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶（,ALP,）催化成活性代謝物,WR,－,1605,后，由細(xì)胞攝入而發(fā)揮其對化療藥或放療毒性的保護(hù)作用。,,安福汀可選擇性地保護(hù)由順鉑引起的腎毒性而不影響其抗腫瘤效應(yīng)，臨床應(yīng)用一般在使用細(xì)胞毒抗腫瘤藥或放療前,15,－,30min,，單次應(yīng)用安福汀,740mg/m,2,或,,910mg/m,2,靜脈滴注,15min,，可明顯降低前者引起的血液學(xué)毒性和順鉑引起的腎毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性，亦可減輕放療對正常組織的損害，但不降低它們的抗腫瘤療效。氨福汀的不良反應(yīng)易為患者忍受，主要有暫時(shí)性惡心、嘔吐、熱感、輕度嗜睡，靜脈滴注期
21、間口腔內(nèi)有金屬異味，偶有過敏反應(yīng)、暫時(shí)性低血鈣，但臨床最明顯的是出現(xiàn)劑量限制性的低血壓，以上不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，量大副反應(yīng)重，可對癥處理，輔以聯(lián)合用藥，如地塞米松、滅吐靈、樞復(fù)寧可止吐。,九、局部組織刺激反應(yīng)：,局部組織刺激反應(yīng)給藥部位靜脈炎。靜脈滴注時(shí)漏出血管外造成疼痛、引起局部皮膚組織潰瘍，甚至壞死。外滲引起不同程度的局部損害藥物：常見藥物有胺苯吖啶、蒽環(huán)類、放線菌素,D,、絲裂霉素、長春堿類、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪等。 藥物外滲所致皮膚反應(yīng)及栓塞性靜脈炎為避免栓塞性靜脈炎，宜采用深靜脈置管 局部常用擴(kuò)血管作用的硫酸鎂、硝酸甘油、肝素凝膠、喜療妥等 紅外線、超短波理療等作輔助治療,十、其他不良反應(yīng)：,●脫發(fā)（常見，通常為可逆性） ●低鈉（鎂、鉀）血癥、高鈣血癥 ●刺激性結(jié)膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素沉著、致盲 ●性腺功能失常 ●可導(dǎo)致白血病、腎癌、膀胱癌,謝謝！,
抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)的防治
