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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,二級,三級,四級,五級,*,華法林抗凝治療,*,華法林抗凝治療,華法林抗凝治療,一、作用機制,化學結(jié)構(gòu)：3-(,-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。,抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素,K(VK),無法還原為有活性的還原型（氫醌型）,VK，,阻止,VK,的循環(huán)應用，干擾,VK,依賴性凝血因子,II、VII、IX、X,的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達到抗凝的目的。,華法林抗凝治療,藥效學和藥代動力學,口服生物利用度好,口服90,min,后血濃度達到高峰,半衰期3642,h;,胎兒血藥濃度
2、接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。,幾乎完全通過肝臟代謝清除，主要通過腎臟排泄，腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。,劑量反應關(guān)系變異很大，需要嚴密監(jiān)測。,抗凝作用一般發(fā)生在給藥后的24小時以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至7296小時，因此華法林不宜單獨用于急性抗栓的情況。,華法林抗凝治療,華法林的抗栓與抗凝作用,華法林的抗栓作用和抗凝作用并不相同。傳統(tǒng)觀念認為華法林的抗栓作用主要來自于抗凝作用，由四種維生素,K,依賴凝血因子減少引起。最近研究表明，華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子減少比因子、減少更重要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為,60-72,小
3、時，而維生素,K,依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為,6-24,小時，因此華發(fā)林的抗栓作用發(fā)生在治療后,6,天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。,華法林抗凝治療,急性抗栓應首先使用肝素或者低分子肝素，兩者,交叉至少4日后,才可停用肝素類（維持,INR,于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法林能達到有效抗栓水平。,華法林抗凝治療,（二）影響,INR,的因素,延長凝血酶原時間，升高,INR,值的疾病,血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、,VK,缺乏,縮短凝血酶原時間，降低,INR,值的疾病,水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征,華法
4、林抗凝治療,合并用藥,A,類：阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂（安妥明）、磺胺類藥、丙磺舒,（與血漿蛋白的親和力比華法林強，使游離的華法林增多，抗凝作用增強）,B,類：氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑（滅滴靈）、西米替丁抑制肝臟微粒體酶，,（使華法林的代謝降低而增效）；,C,類：阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素（甲紅霉素）、強力霉素、頭孢類、萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟,（減少,VK,吸收和影響凝血酶原合成）,華法林抗凝治療,D,類：奎尼丁、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍,（促使華法林與受體結(jié)合）,E,類：水楊酸類、撲熱息痛、氯丙嗪、苯海拉明,（干擾血小板功能，使抗凝作用更明顯
5、）,F,類,：鏈激酶、尿激酶、肝素,（,具有溶栓或抗凝作用,）,華法林抗凝治療,A,類：制酸藥、導瀉藥、灰黃霉素,B,類：安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特（導眼能）、甲丙氨酯（安寧，眠爾通）,C,類：口服避孕藥、雌激素、,VK,、,A,類:抑制華法林的吸收；,B,類:增加肝內(nèi)微粒體酶的合成；,C,類:促進凝血因子,II,、,VII,、,IX,、,X,的合成。,減弱華法林抗凝作用的部分藥物,華法林抗凝治療,可能影響華法林抗凝作用的部分中藥,增強作用：丹參、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術(shù)、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荊三棱、雞
6、血藤、赤芍、王不留行,減弱作用：地榆、蒲黃、白芨、血余炭、藕節(jié)、小薊、側(cè)柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白茅根、槐角、刺兒菜,華法林抗凝治療,抗凝治療的適應證,（一）房顫,陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞的風險也是增加的，是否應用華法林應該主要取決于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危險因素。,華法林抗凝治療,瓣膜病性房顫,瓣膜?。ㄓ绕涠獍戟M窄）如果合并房顫或者已經(jīng)發(fā)生了腦栓塞，或者超聲心動圖發(fā)現(xiàn)左房直徑明顯增大（55,mm），,應長期口服華法林，維持,INR,于2.03.0，否則口服阿司匹林。,竇性心律的二尖瓣狹窄者，有1次或多次器官栓塞史者，應長期抗凝（,INR2.03.0）,華法林抗凝治療,非
7、瓣膜病性房顫,高危：,（年卒中率6）,:,中風或血栓前狀態(tài)；年齡,65,歲；高血壓；糖尿?。还跔顒用}疾?。怀暿局兄囟茸笫夜δ懿蝗?。(2003,ACC/AHA/ESC,華法林指南),華法林抗凝治療,中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會心房顫動治療專家組,高危：既往有缺血性中風，,TIA,，,或體循環(huán)血栓栓塞史；年齡,75,歲且伴有高血壓、糖尿病或血管病變；臨床有心臟瓣膜病變、心力衰竭或左室功能受損的證據(jù),中危：年齡,6575,歲，不伴危險因素；年齡,65,歲伴有糖尿病，高血壓或血管病變。,低危：年齡,65,歲，不伴有中?；蚋呶Ｒ蛩?建議中國房顫患者華法林抗凝治療的目標,INR,在,2.0,3.0,華法
8、林抗凝治療,ACC/AHA/ESC 2006,房顫指南,華法林抗凝治療,房顫患者低強度抗凝治療（,INR2.0-3.0）,中發(fā)生缺血性卒中或系統(tǒng)栓塞，應該增加抗凝強度最大目標值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板藥物。（,ACC/AHA/ESC,2006,房顫指南,IIb C）,華法林抗凝治療,（二）肺栓塞和深靜脈血栓形成,肝素或低分子肝素治療的基礎(chǔ)上，24小時內(nèi)同時給予華法林口服，待給肝素45日以上或連續(xù)2日,INR,2.0，,停用肝素，維持華法林（,INR,2.03.0）口服。,近段深靜脈血栓抗凝治療應,3,個月,原因不明或病因不能去除者應,6,個月；,以下病人應考慮長期治療：發(fā)作,1,
9、次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第,因子,Leiden,基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶,、蛋白質(zhì),C,、,S,缺乏，實驗室檢查有血栓形成傾向者。,華法林抗凝治療,（三）換瓣術(shù)后,所有機械瓣換瓣病人：長期口服抗凝藥物,第一代瓣膜：,INR3.04.5,第二代瓣膜：二尖瓣：,INR3.03.5,主動脈瓣：,INR2.53.0,二葉式主動脈機械瓣,：,INR2.03.0,同時存在房顫或者口服華法林抗凝過程中仍然發(fā)生了血栓栓塞，應考慮加用阿司匹林,華法林抗凝治療,生物瓣置換術(shù)后抗凝3個月，,INR,2.03.0；合并房顫或手術(shù)時發(fā)現(xiàn)房內(nèi)血栓，長期口服華法林治療；既往有血栓栓
10、塞病史，312個月；其他情況長期口服阿司匹林。,華法林抗凝治療,（四）冠心病,PCI,或血運重建術(shù)后的心房顫動患者，為預防缺血事件，抗凝同時給與小劑量阿司匹林（每天小于100,mg）,和/或氯吡格雷（每天75,mg），,但是這種方法沒有經(jīng)過評價，并且會導致出血風險增加。（,ACC/AHA/ESC2006,房顫指南,IIb C）,華法林抗凝治療,進行,PCI,的患者，需要中斷抗凝治療以預防外周動脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后應盡早開始維生素,K,拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標范圍。此時，臨時加用阿司匹林，但是維持治療應該聯(lián)合氯吡格雷（75,mg）,和華法林（,INR2.0-3.0）,此后，如無冠脈事
11、件，可以單獨應用華法林抗凝治療。如果聯(lián)合應用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強度。（,IIb C）,華法林抗凝治療,（,五）需手術(shù)者的抗凝,術(shù)前45天停用華法林，圍術(shù)期改用肝素或低分子肝素，術(shù)后再予華法林治療。,低分子肝素可替代肝素，但瓣膜置換術(shù)后患者應用低分子肝素抗凝缺乏有效性,華法林抗凝治療,血栓栓塞低危者（如房顫），術(shù)前45天停用華法林，術(shù)后以維持劑量華法林起始，加小劑量肝素（5000,U）,或,LMWH,每12小時皮下注射,血栓栓塞中危者：術(shù)前45天停用華法林，小劑量肝素5000,U,或低分子肝素3000,U,皮下注射，術(shù)后12小時恢復使用，予華法林重疊應用45天直到
12、,INR,達標,.,血栓栓塞高危者，,術(shù)前停華法林45日，,予治療劑量的肝素（15000,U,/12,h H，,或,LMWH 100U/Kg/12h H，,術(shù)前12小時停用,如術(shù)中抗凝為必需，術(shù)前予1300,U/h,靜脈點滴，術(shù)前5小時停用，術(shù)后12小時恢復使用預防劑量，與華法林重疊使用直到,INR,達標。,術(shù)后出血風險高者，肝素或低分子肝素可推遲至24小時以后或更長：,華法林抗凝治療,手術(shù)后恢復華法林用藥時，應同時加用低劑量靜脈或皮下肝素至少45天，因為華法林口服后需經(jīng)37,d,才出現(xiàn)抗凝作用。,華法林抗凝治療,其他需抗凝的情況,擴張型心肌病,有卵圓孔未閉、房間隔瘤者，出現(xiàn)不明原因的缺血性卒
13、中時,發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)有血栓或有自發(fā)超聲回聲現(xiàn)象,也是抗凝治療的適應證,華法林抗凝治療,出血副作用,常見的出血為口腔（牙齦）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血腫，眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，,INR,控制良好的情況下，出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷（外傷）以及局部損傷（如潰瘍病）有關(guān)。,INR,小于3.0時發(fā)生出血，應尋找引起出血的危險因素。,出血危險因素：年齡（,75,歲）、聯(lián)合應用抗血小板藥物、未得到控制的高血壓、有出血史或顱內(nèi)出血史、貧血及多種藥物合并應用等,華法林抗凝治療,對于長期抗凝（如機械瓣、慢性房顫）出現(xiàn)出血合并癥，一定要考慮血栓發(fā)生的風險。處理原則是試圖尋找和
14、逆轉(zhuǎn)引起出血的原因（如潰瘍?。?，嘗試減低抗凝強度。如機械瓣病人，同時有持續(xù)的出血風險，應考慮減低,INR,至2.02.5；在房顫伴持續(xù)出血風險者，考慮減低,INR,至1.52.0，或改為口服阿司匹林。,華法林抗凝治療,INR,升高的處理,1、INR,大于目標值，9.0，無出血，口服,VK,1,35mg，,2448小時內(nèi),INR,明顯降低，如需要可重復,；,4、如需要快速逆轉(zhuǎn),INR,或出現(xiàn)嚴重出血或,INR,超過20，靜脈注射,VK,1,10mg，,適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，,VK,1,靜注可每12小時重復一次。,5、大劑量,VK,1,可導致停,VK,1,后的1周內(nèi)華法林抵抗（無效），
15、如需要抗凝，此時可使用靜脈肝素替代。,華法林抗凝治療,三、華法林的監(jiān)測,監(jiān)測國際標準化比值(,INR),。,INR=PTR,ISI,，ISI,為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；,PTR,為受試者,PT,與正常血漿,PT,的比值。,華法林抗凝治療,開始華法林治療時應每天監(jiān)測,INR,直到,INR,連續(xù)2天達標，以后12周內(nèi)每周監(jiān)測23次，以后更少，,INR,穩(wěn)定后，每4周一次。（,ACC/AHA/ESC,華法令指南),監(jiān)測,INR,的頻率：初始用藥時至少每周一次，穩(wěn)定后每月一次。（,A）2006,年,ACC/AHA/ESC,房顫指南,華法林抗凝治療,開始治療時應隔天監(jiān)測,INR,，,直到,INR,連續(xù),2,次在目標范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測,2,次，共,12,周。穩(wěn)定后，每月復查,2,次。華法林劑量根據(jù),INR,調(diào)整，如果,INR,低于,1.5,，則增加華法林的劑量，如高于,3.0,則減少華法林的劑量。華法林劑量每次增減的幅度一般在,0.625,mg/d,以內(nèi)，劑量調(diào)整后需重新監(jiān)測,INR（,中國）,華法林抗凝治療,Thank you for your attention!,華法林抗凝治療,
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