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1、單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,*,第九章 疾病與人類健康,什么是健康?,,,,健康的十項標準,精力充沛,,能,從容不迫,的,應付,日常生活和工作,,,,1.處事,樂觀,,態(tài)度,積極,,樂于承擔任務,不挑剔,,2.善于休息,,睡眠,良好,,3.應變能力強,能,適應,各種環(huán)境變化,,4.對一般感冒和傳染病有一定的,抵抗,力,,5.體重適當,體態(tài)均勻,身體各部位比例,協(xié)調,,,6.眼睛明亮,反應敏銳,眼瞼不發(fā)炎,,7.牙齒潔白,無缺損,無疼痛感,牙齦正常,無蛀牙,,8.頭發(fā)光潔,無頭屑,,9.肌膚有光澤,有彈性,走路輕松,有,活力,
2、。,,10. 足趾活動性好,足弓彈性好,肌肉平衡能力好,腳沒有疼痛、沒有拇外翻。,世界衛(wèi)生組織(WHO),,,無病即健康?,健康不僅僅是指沒有疾病或病痛,而且是一種,身,體上、精,神,上和社會上的完全良好狀態(tài)。,,健康的人要有強壯的,體魄,和樂觀向上的,精神,狀態(tài),并能與其所處的社會及自然環(huán)境保持協(xié)調的,關系,和良好的,心理,素質。,,,,,現代科學認為,,疾病,的發(fā)生在本質上都直接或間接,與基因有關,。,,從某種意義上說,人類疾病都是“基因病”!,,,,β地中海貧血,,本病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變所致,,,組成珠蛋白的肽鏈有4種,即α、β γ、δ鏈,缺失或點突變可造成肽鏈的合成障礙,致
3、使血紅蛋白的組分改變。,,,人類β珠蛋白基因簇位于11p15.5,,基因缺失和有些點突變可致β鏈的生成完全受抑制,稱為β,0,地貧;,,有些點突變使β鏈的生成部分受抑制,則稱為β,+,地貧。,,,9.1,腫瘤與癌癥概述,1.,癌(cancer):,,惡性腫瘤,,是一群不受生長調控而繁殖的細胞。,,良性腫瘤,,是一群僅,局限,在自己的正常位置,且,不侵染,周圍其它組織和器官的細胞。,,,良性腫瘤 惡性腫瘤,正常管狀,,腺體細胞,正常管狀,,腺體細胞,癌變的,,腺體細胞,纖維狀結締,,組織包裹,有轉移能力的,,腺體癌變細胞,,,Death from c
4、ancer (2004) by country,,SOURCE:,OECD Health Data 2004,,,OECD:Organization for Economic Cooperation and Development,,,Breast cancer incidence (most recent) by country,,,病毒癌基因,V-onc,DNA,病毒,包括乙型肝炎病毒、,SV40,和,乳,頭瘤病毒、,多,瘤病毒、,空,泡型病毒、腺病毒、皰疹病毒、痘病毒。,,,RNA,病毒,主要是反轉錄病毒。,反轉錄病毒,致癌基因(,retrovirus onc,)可能是研究最多的病毒基因
5、,它們能使靶細胞發(fā)生惡性轉化。,,,細胞轉化基因,(,C-onc,),,表9-2,,,RNA病毒,Rous于1911年首先發(fā)現雞肉瘤病毒(后稱勞斯肉瘤病毒,Rous sarcoma virus,,,RSV,),研究證明它是一種,反轉錄病毒,,在接種給雞后誘發(fā)肉瘤,,,,p339,,1966年(85歲)獲得諾貝爾獎。,Rous,,,反轉錄病毒的侵染、整合與再包裝,整合,再包裝,,,整合成原病毒,再包裝成新病毒,RNA在病毒顆粒帶進來的,反轉錄酶,作用下,復制為DNA;,,在,RNase,作用下將RNA降解掉;,,以此DNA為模板,利用,DNA聚合酶,指導合成第二條DNA鏈;雙鏈DNA整和到宿主細
6、胞基因組中。,,被整合的反轉錄病毒DNA分子稱為,原病毒,。,,原病毒指導病毒mRNA的合成利用宿主系統(tǒng)包裝成,新病毒,顆粒。,,,9.1.1,反轉錄病毒的致癌基因,,,RNA,反轉錄病毒的類型,,,,急性轉化型,,acute,,,,,非急性轉化型,,nondefective,virus,,,p341,,幾天 幾周,,幾年?幾十年?,,,,急性轉化型,acute,這類病毒,感染,動物后,很,短時間,內就出現實體瘤或白血,瘤,,帶有癌基因,,一般位于病毒基因組內部,也可位于基因組的3端,但不會插入結構基因內部,,具有體外轉化細胞的能力,,缺陷型反轉錄病毒,,需輔助病毒的存在才能復制與表達。,,,
7、RNA反轉錄病毒的基因結構,,Gag: 病毒外殼蛋白基因,,Pol: 逆轉錄酶及整合酶基因;,,Env:病毒外膜糖蛋白基因,LTR,LTR,,,v-onc基因的起源,v-onc與c-onc在序列上有顯著的相似性!,,反轉錄病毒基因組中所帶有的onc基因,并非來自病毒本身,而是這些病毒在感染動物或人體之后獲得的,細胞原癌基因。這些動物或人原癌基因經病毒修飾和改造后,成為病毒基因組的一部分并具有了致癌性。,LTR,LTR,GAG,POL,ENV,LTR,GAG,POL,ENV,ONC,LTR,,,細胞原癌基因大都是斷裂基因,帶有插入序列,而病毒的致癌基因往往是一個完整的沒有斷裂的讀碼框,。,斷裂基
8、因,完整的沒有斷裂的可讀框,Cellular gene,Virus gene,,,9.1.2,原癌基因,原癌基因,:,是細胞內與,細胞增殖相關,的,正常基因,,是維持機體正常生命活動所必須的,在進化上高度保守,。,,,當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異,基因產物增多或活性增強時,使細胞過度增殖,從而形成腫瘤。,,,原癌基因的特點,廣泛存在,于生物界中;,,基因序列,高度保守,;,,作用通過其產物蛋白質來體現;,,,正常,情況下,表達,水平很低;,,被激活后,形成致癌性的細胞轉化基因,,,原癌基因產物的共同特征,誘發(fā)一系列與細胞生長分化有關的基因表達,改變細胞的表型,。,,這類基因有3中類型,6類
9、功能:,,膜結合蛋白、可溶性蛋白、核蛋白,,,蛋白激酶、生長因子、生長因子受體,,GTP結合蛋白、核蛋白、其他,,,原癌基因的分類:,根據原癌基因產物在細胞中的位置,可分為:,,●與膜結合的蛋白,如src基因產物;,,●可溶性蛋白,如mos基因產物;,,●核蛋白,如myc基因產物。,,,根據原癌基因表達產物的功能,可分為:,,●,蛋白激酶類,如Src家族(酪氨酸蛋白激酶類),,●,生長因子類,,●,生長因子受體類,,●,GTP結合蛋白類,如Ras家族,,●,核蛋白類(DNA結合蛋白),如Myc家族,,●,未知功能類,,,定量模型:,,v-onc的表達失去控制,導致基因過量表達,過量表達導致腫瘤
10、形成。如mos,sis,myc等?;蛘咚鼈兊谋磉_不被關閉,,定性模型:,,v-onc的蛋白產物性質的改變。如蛋白質的定位、或敏感性等。進而致癌。這些新的性狀對細胞具有毀滅性的影響,,v-onc為什么是致癌的呢?,補充,,,反轉錄病毒引起原癌基因活化,fig9-4,,外顯子1 2 3,,反轉錄病毒,,插入,原癌基因,,失控的表達,注意書上page340 圖9-4有問題,,見下頁,,,,Page 340,,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,c-myc,exon1,,exon2,,exon3,,LTR LTR,,A,,B,,
11、C,,D,,正向:啟動子插入:病毒與exon2、3一起轉錄,,反向:增強子插入,LTR增強子效應:病毒與exon2、3各自轉錄,,正向:增強子插入,LTR增強子效應:病毒與exon1、2、3各自轉錄,,LTR LTR,,遠距離控制,,反轉錄病毒誘發(fā)c-myc基因活化的機制,,,,LTR的作用,,,LTR,是逆轉錄病毒基因組兩端的長末端重復序列(,long terminal repeat,),,含有強啟動子序列,,當,LTR,插入原癌基因啟動子區(qū)域或鄰近部位后,可從根本上改變基因的正常調控規(guī)律。,,LTR,插入到,c-myc 5’,上游啟動子附近,使,c-myc,的轉錄水平大
12、大增加。,,,,原癌基因除了可以被病毒激活之外,還存在其他的激活機制,,,堿基缺失或單堿基突變,基因擴增,染色體重排,蛋白質活性大大提高,蛋白質未變化,但總量大大提高,,增強子功能使癌基因高效表達,與強啟動子基因相融合,提高癌基因表達效率,,原癌基因,原癌基因的激活機制,,,9.1.4,基因互作與癌基因表達,,1.,染色體構象對原癌基因表達的影響,,基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結構,也取決于其空間構象,,,即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。,,當兩個基因相距太近時,往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。,了解,,,,,“,基因領域,”,(,gene territory,
13、):基因與基因之間的間隔距離,,,Gene 1,Gene 3,Gene 2,基因領域,,過小,基因領域,,足夠大,產生基因領域效應,,,,,基因領域效應,(,gene territorial effect,):,,,同一,DNA,鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時,影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成,從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低,,Gene 1,c-myc,Gene 2,強表達,強表達,不表達,,,,在,Burkitt,淋巴瘤中,,,第,8,號染色體,c-myc,基因發(fā)生重排,,消除了基因領域效應,,,轉錄活性增強,Burkitt,淋巴瘤,基因重排
14、-----基因領域效應消失------腫瘤發(fā)生,c-myc,Gene 2,強表達,強表達,Gene 1,重排,,,2.,原癌基因終產物對基因表達的影響,,①癌基因產物,模擬生長因子,,以自分泌的方式刺激細胞生長,,②癌基因產物,模擬生長因子受體,,促進細胞分裂的信號,,③癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑,解除此途徑對外源刺激信號的需求。,,,,,,,3.,抑癌基因產物對原癌基因的調控,,抑癌基因產物能夠抑制細胞的惡性增殖,,,抑癌基因被抑制,原癌基因就活躍表達,引起細胞癌變,,1990,年,科學家首次發(fā)現,p53,是一個腫瘤抑制基因。缺失該基因時,患,Li-Fraumeni Syndrome
15、,。此外,病人極易患乳腺癌,腦癌和白血病。,,,,4.,外源信號對原癌基因表達的影響。,,,細胞外信號(包括生長因子、激素、神經遞質、藥物等)作用于靶細胞后,通過細胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細胞內,再通過多種蛋白激酶的活化,對轉錄因子進行修飾,然后激活一系列基因轉錄。,,,9.2 HIV,,,HIV—The human immunodeficiency virus,,(,人類免疫缺陷病毒,),誘發(fā)人類獲得性免疫缺損綜合癥,,(,a,cquired,i,mmuno-,d,eficiency,s,yndrome),,,,HIV病毒粒子的形態(tài)結構,,HIV基因組及其編碼的蛋白,,HIV的復制
16、,,,,P24 Capsid protein,P18 Matrix protein,一、 HIV病毒粒子的形態(tài)結構,糖蛋白,,糖蛋白,,反轉錄酶,,內膜基質蛋白,,質膜,,核衣殼蛋白,,,,二、HIV基因組及其編碼的蛋白,編碼病毒的核心蛋白,編碼反轉錄酶、整合酶和蛋白酶,編碼外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,Fig9-13,,,,,GAG gene-p55,,,,,,,,,,,,,p17: inner surface,p24: nucleocapsid,p9: nucleocapsid associated with R
17、NA,核衣殼,,,Polymerase (reverse transcriptase),,2.,Integrase,,3. Protease (cuts,polyproteins,),,,,,,,,,,,,,,,POL gene,,,Membrane: host derived,,Two glycoproteins: gp160 gp120 and gp41,,gp41 is fusogen that spans the membrane,,,,,,,,,,,,,gp120,gp41,ENV Gene coding,,,,,,,第三節(jié) 乙型肝炎病毒——HBV,一、HB
18、V基因組結構,雙鏈部分環(huán)狀結構:兩鏈長短不一,,短鏈和長鏈的5′端通過240,bp,配對維持環(huán)狀結構,,長鏈(,L),完整、恒定,3.2,Kb,,負鏈,,短鏈(,S),為正鏈,長度可變,約為長鏈長度的50~80%,,兩條鏈互補區(qū)兩側各有一個11個堿基的直接重復序列,稱,DR1,和,DR2,,,二、,HBV的復制,dsDNA,,不是,通過半保留復制方式復制,而是通過反轉錄形式,,,第四節(jié) SARS病毒,Severe Acute Respiratory Syndrome(SARS),,WHO于2003年2月將本次發(fā)生的非典型肺炎定名為“SARS”(嚴重急性呼吸綜合征)。,,SARS是由一種,冠狀病
19、毒科(Coronaviridae)的病毒引起,,,一、冠狀病毒,冠狀病毒粒子呈不規(guī)則形狀,直徑約60-220nm。病毒粒子外包著脂肪膜,膜表面有三種糖蛋白:,刺突糖蛋白,(S,Spike Protein,是受體結合位點、溶細胞作用和主要抗原位點);,小包膜糖蛋白,(,E,,Envelope Protein,較小,與包膜結合的蛋白);,膜糖蛋白,(M,Membrane Protein,負責營養(yǎng)物質的跨膜運輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成)。少數種類還有血凝素糖蛋白(HE蛋白,Haemaglutinin-esterase)。冠狀病毒的核酸為,非節(jié)段單鏈,(+)RNA,長27-31kd,是RN
20、A病毒中最長的RNA核酸鏈,具有正鏈RNA特有的重要結構特征:即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”,3’端有PolyA “尾巴”結構。,,,冠狀病毒成熟粒子中,并不存在RNA病毒復制所需的RNA聚合酶,(Viral RNA polymerase),,它進入宿主細胞后,直接以病毒基因組RNA為翻譯模板,表達出病毒RNA聚合酶。再利用這個酶完成負鏈亞基因組RNA(sub-genomic RNA)的轉錄合成、各種結構蛋白mRNA的合成,以及病毒基因組RNA的復制。冠狀病毒各個結構蛋白成熟的mRNA合成,不存在轉錄后的修飾剪切過程,而是直接通過RNA聚合酶和一些轉錄因子,以一種“不連續(xù)轉錄,”(disco
21、ntinuous transcription),的機制,通過識別特定的轉錄調控序列,(transcription regulating equences,,TSR),有選擇性的從負義鏈RNA上,一次性轉錄得到構成一個成熟mRNA的全部組成部分,,,,SARS病毒擁有一個的由單股正鏈RNA構成的基因組,它包含有14個開放閱讀框(ORFs),其中ORF3a編碼的3a蛋白是最近被識別出的一個跨膜蛋白。中科院上海巴斯德研究所孫兵研究小組與合作者,在發(fā)現該新結構蛋白的基礎上,進一步研究發(fā)現,該蛋白具有鉀離子通道作用;并發(fā)現3a蛋白對于病毒的釋放具有調節(jié)作用。該研究為SARS治療提供了新的靶點。[第一段],,,,,,,,,,,,