瑞格非尼說(shuō)明書

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1、西藥 > 腫瘤用藥 > 抗腫瘤藥 > 抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥 編輯時(shí)間：2012 修改時(shí)間：2012-11-08 【特別警示】 本藥可引起嚴(yán)重肝毒性，在接受治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能。如患者出現(xiàn)肝毒性，根據(jù)其嚴(yán)重 程度和持續(xù)時(shí)間采取適當(dāng)措施，包括暫停給藥、降低劑量和停藥。(FDA藥品說(shuō)明書?瑞格非尼片) 【藥物名稱】 中文通用名稱：瑞格非尼 英文通用名稱：Regorafenib 其他名稱：Stivarga。 【藥理分類】 西藥 > 腫瘤用藥 > 抗腫瘤藥 > 抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥 【臨床應(yīng)用】 CFDA說(shuō)明書適應(yīng)癥 尚未收集到相關(guān)資料。 其他臨床應(yīng)用參考 用于治療接受過(guò)含有

2、氟喀咤、奧沙利粕和伊立替康的化療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和抗表皮生長(zhǎng)因 子受體(EGFR)(KRAS野生型)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者。(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥) 【用法與用量】 國(guó)外用法用量參考 成人 ?常規(guī)劑量 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 1. 口服給藥以28日為一療程，前21日一次160mg，一日1次。持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能 耐受的毒性。 ?腎功能不全時(shí)劑量 不建議輕度腎損害［肌好清除率為60-89ml/(min ? 1.73m3］患者調(diào)整劑量。 ?肝功能不全時(shí)劑量 不建議輕度(Child-Pugh A級(jí))或中度肝損害(Child-Pugh B級(jí))患者調(diào)整劑量

3、。?毒性狀態(tài)時(shí)劑量 1 .出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)暫停給藥：(1)2級(jí)手?足皮膚反應(yīng)(HFSR)復(fù)發(fā)或7日內(nèi)降低劑量也無(wú)改善，暫停 給藥至少7日，以避免出現(xiàn)3級(jí)HFSR。(2)癥狀性2級(jí)高血壓。(3)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。 2 .出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)將劑量降低至120mg ： (1)第1次出現(xiàn)2級(jí)HFSR，無(wú)論持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。 (2)任何3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)恢復(fù)后。(3)3級(jí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升 高；僅在潛在益處超過(guò)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能恢復(fù)給藥。 3 .出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)將劑量降低至80mg ：⑴給予120mg劑量時(shí)2級(jí)HFSR復(fù)發(fā)。⑵給予120mg 劑量時(shí)出

4、現(xiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)(肝毒性除外)恢復(fù)后。 4 .出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)永久停藥：⑴不能耐受80mg劑量。⑵AST或ALT超過(guò)正常上限(U LN)20 倍。(3)AST或ALT超過(guò)3倍ULN且膽紅素超過(guò)2倍ULN。⑷劑量降低至120mg后，再次出現(xiàn)AST 或ALT超過(guò)5倍ULN。(5)任何4級(jí)不良反應(yīng)；僅在潛在益處超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能恢復(fù)給藥。 【給藥說(shuō)明】 給藥方式說(shuō)明 口服給藥在每日的同一時(shí)間服用本藥。與脂肪含量不超過(guò) 30%的低脂早餐一起服用。如 漏服1次，不應(yīng)補(bǔ)服。 【禁忌癥】 尚不明確。 【慎用】 1 .妊娠期婦女。 2 .哺乳期婦女。 (以上均選自國(guó)外資料) 【特

5、殊人群】 兒童 尚未建立18歲以下兒童用藥的安全性和有效性。 老人 65歲及以上患者與較年輕的患者相比，未觀察到安全性和有效性有總體差異。 妊娠期婦女 1 .根據(jù)本藥的作用機(jī)制，妊娠期婦女用藥可導(dǎo)致胎兒損害。尚無(wú)妊娠期婦女使用本藥的充分、嚴(yán)格對(duì)照試 驗(yàn)數(shù)據(jù)。妊娠期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。 2 .美國(guó)食品藥品管理局（FDA）對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。 哺乳期婦女 尚不明確本藥或其活性代謝物是否隨人類乳汁排泄。在大鼠中，本藥及其代謝物隨乳汁排泄。由于很多 藥物都隨人類乳汁排泄，目本藥可引起受乳嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。 【不良反應(yīng)】 1 .心血管系統(tǒng)臨床

6、試驗(yàn)中出現(xiàn)高血壓（30%）、心肌缺血和心肌梗死（1.2%） o 2 .代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)低鈣血癥（59%）、低磷酸鹽血癥（57%）、體重降低（32%）、低鈉血 癥（30%）、低鉀血癥（26%）、甲狀腺功能減退（4.2%）。 3 .呼吸系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)發(fā)音困難（30%）。 4 .肌肉骨骼系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)肌肉骨骼僵硬（6.0%） o 5 .泌尿生殖系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)蛋白尿（60%）。 6 .神經(jīng)系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)頭痛（10%）、震顫（2.0%），有可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）的個(gè)案報(bào) 道。 7 .肝臟臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)AST升高（65%）、ALT升高（45%）、高膽

7、紅素血癥（45%）、嚴(yán)重藥物性肝損害 （0.3%）。 8 . 胃腸道臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)食欲減退和食物攝入減少 （47%）、脂肪酶升高（46%）、腹瀉（43%）、 黏膜炎（33%）、淀粉酶升高（26%）、味覺障礙（7.6%）、口干（4.8%）、胃食管返流（4.8%）、胃腸道屢管 （0.8%）。 9 .血液臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)貧血（79%）、淋巴細(xì)胞減少（54%）、血小板減少（41%）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 升高（24%）、出血（21%）、中性粒細(xì)胞減少（3%）o 10 .皮膚臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)手?足皮膚反應(yīng)（HFSR）（45%）、皮疹（26%）、脫發(fā)（7.6%）、角化棘皮瘤或鱗狀細(xì) 胞癌（0.

8、09%） o 11淇他臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)衰弱或疲勞（64%）、感染（31%）、疼痛（29%）、發(fā)熱（28%）?！舅幬锵嗷プ饔谩?藥物-藥物相互作用 1 .強(qiáng)效細(xì)胞色素P450（CYP） 3A4誘導(dǎo)藥（如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草）：結(jié)果： 利福平與本藥160mg合用，可降低本藥的平均暴露量，增加本藥活性代謝物M-5的平均暴露量，但不影響 活性代謝物M-2的平均暴露量。 處理：避免本藥與強(qiáng)效CYP 3A4誘導(dǎo)藥合用。 2 .強(qiáng)效CYP 3A4抑制藥（如克拉霉素、伊曲康口坐、酮康哩、泊沙康嗤、泰利霉素和伏立康嗖）：結(jié)果： 酮康嗖與本藥160mg合用，可增加本藥的平均暴露量，降

9、低本藥活性代謝物M-2、M-5的平均暴露量。 處理：避免本藥與強(qiáng)效CYP 3A4抑制藥合用。 3 .尿甘二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT） 1A1底物（伊立替康）：結(jié)果：給予本藥一日160mg，持續(xù)7 日，之后持續(xù)5日給予伊立替康，伊立替康的平均AU C升高28%，伊立替康活性代謝物SN-38的平均曲 線下面積（AUC）升高44%。 藥物-食物相互作用 1 .高脂肪餐： 結(jié)果：與空腹?fàn)顟B(tài)相比，高脂肪餐（含有945卡路里和54.6g脂肪）使本藥的平均AUC升高4 8%， 2和M?5代謝物的平均AUC分別降低20%和51%。 2 .低脂肪餐： 結(jié)果：與空腹?fàn)顟B(tài)相比，低脂肪餐（含有31

10、9卡路里和8.2克脂肪）使本藥、M-2和M-5代謝物的平均 AUC分別升高36%、40%和23%。 3 .葡萄柚汁： 結(jié)果：合用可增加本藥的平均暴露量，降低本藥活性代謝物 M-2、M-5的平均暴露量。 機(jī)制：葡萄柚汁為強(qiáng)效CYP 3A4抑制藥。 處理：避免本藥與葡萄柚汁合用。 【注意事項(xiàng)】不良反應(yīng)的處理方法 1 .根據(jù)肝功能檢測(cè)或肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間， 暫停用藥并在恢復(fù)用藥時(shí)降低劑量 或永久停藥。 2 .出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命出血的患者應(yīng)永久停藥。對(duì)于接受華法林治療的患者，應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)INR水平。 3 . 根據(jù)皮 膚毒性的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間暫停用藥并在恢復(fù)用藥時(shí)降低劑

11、量或永久停藥。 采取 支持性措施以緩解癥狀。 4 .如出現(xiàn)嚴(yán)重或不受控制的高血壓，應(yīng)暫時(shí)或永久停藥。 5 .如出現(xiàn)新發(fā)或急性心肌缺血或心肌梗死的患者，應(yīng)暫停用藥。 6 .如出現(xiàn)RPLS，應(yīng)接受核磁共振成像（MRI）檢查確診并停藥。 7 .如出現(xiàn)胃腸道穿孔或?qū)夜?，?yīng)永久停藥。 用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè) 1 .接受本藥治療前和接受治療的前 2個(gè)月內(nèi)至少每2周檢測(cè)1次肝功能（包括ALT、AST和 膽紅素）。此后，根據(jù)臨床需要至少每月檢測(cè) 1次。對(duì)于出現(xiàn)肝功能檢測(cè)值升高的患者，應(yīng) 每周檢測(cè)1次，直至肝功能恢復(fù)至低于3倍ULN或治療前水平。 2 .開始接受治療的前6周應(yīng)每周檢測(cè)1

12、次血壓，以后根據(jù)臨床需要，至少每個(gè)療程檢測(cè)1次。其他注意事項(xiàng) 1 .尚無(wú)本藥對(duì)傷口愈合影響的研究數(shù)據(jù)。但由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制藥（如本藥）可影響傷 口愈合，故擇期手術(shù)前至少 2周應(yīng)停用本藥。應(yīng)根據(jù)手術(shù)后傷口愈合的臨床判 斷決定是否恢復(fù)用藥。傷口開裂的患者應(yīng)停藥。 2 .接受本藥治療期間和停止治療后2個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。 檢驗(yàn)值專論 總膽紅素 直接膽紅素 間接膽紅素 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血清Y谷氨酰轉(zhuǎn)移酶血清乳酸脫氫酶血清堿性磷酸酶血 清總蛋白血清清蛋白血清球蛋白血清清蛋白與球蛋白比值 【藥物過(guò)量】 過(guò)量的表現(xiàn) 臨床研究中給予的最

13、高劑量為一日 220mg。在該劑量下最常見的不良反應(yīng)包括皮膚不良反 應(yīng)、發(fā)音困難、腹瀉、黏膜炎癥、口干、食欲降低、高血壓和疲勞。 過(guò)量的處理 尚無(wú)本藥過(guò)量使用的特殊解毒藥。在疑似藥物過(guò)量的事件中，采取暫停給藥、支持性措施，并觀察患者 直至臨床癥狀穩(wěn)定。 【藥理】藥效學(xué) 本藥是一種小分子抑制藥，對(duì)于參與正常細(xì)胞功能和病理學(xué)過(guò)程 (如腫瘤形成、腫瘤血管 生成、腫瘤微環(huán)境的維持)的多種與細(xì)胞膜結(jié)合的激酶和細(xì)胞內(nèi)激酶有抑制作用。在體外生化或細(xì)胞試驗(yàn)中， 在臨床濃度下，本藥或其主要的人類活性代謝產(chǎn)物可抑制網(wǎng)織紅細(xì)胞(RE T)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (VEGFR)1 、VEGFR2 、VEG

14、FR3 、KIT、血小板衍生生長(zhǎng)因子受 體(PDGFR)- a、 PDGFR- p 、成纖維 細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1、FGFR2、TIE2、DDR2、T rk2A、Eph2A、RAF?1、BRAF、 BRAFV600E、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)2、蛋白酪氨酸激酶(PTK5)5、Abi的活性。在大鼠體內(nèi)的腫瘤 模型中，本藥顯示出抗血管生成活性；在一些小鼠異種移植瘤模型(包括某些人結(jié)腸癌)中，本藥也可抑制腫 瘤生長(zhǎng)，并顯示出抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。 藥動(dòng)學(xué) 單次給予本藥160mg后，平均血漿水平峰濃度(C max)為2.5(ig/ml，平均達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)，平均 AUC為70.4( gg.

15、 h)/ml。穩(wěn)態(tài)情況下，本藥的平均Cmax為3.“ig/ml，平均AUC為58.3(jig.h)/ml。 與口服液相比，片劑的平均相對(duì)生物利用度為 69%-83%。本藥與人血 漿蛋白結(jié)合率高(99.5%)。本藥由CYP 3A4和GUT 1A9代謝。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿中的主要代 謝物為M- 2(N-氧化物)和M-5(N-氧化物和N?去甲基產(chǎn)物)，這兩種代謝物在體外的藥理活性和穩(wěn)態(tài)濃度與本藥相 似。M-2和M-5的血漿蛋白結(jié)合率高（分別為99.8%和99.95%）。本藥和M-2代謝物的平均血漿消除半 衰期分別為28（14-58）小時(shí)和25（14?32）小時(shí)。M-5的平均消除半衰期為51 （3

16、2-70）小時(shí)。隨糞便排泄的 放射標(biāo)記劑量約為 71%（47%為母體化合物，24%為 代謝產(chǎn)物），隨尿液排泄的劑量為19%。 遺傳、生殖毒性與致癌性 ? 遺傳毒性體外和體內(nèi)試驗(yàn)并未證實(shí)本藥有遺傳毒性；但其主要的活性代謝物（M-2）有致染色體斷裂的毒 性，可導(dǎo)致中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞染色體畸變。 ? 生殖毒性（1）尚無(wú)本藥對(duì)人類生育力影響的數(shù)據(jù)。但在雄性大鼠給予臨床相同劑量 （以AU C計(jì)）的組織學(xué)研究中出現(xiàn)腎小管萎縮、睪丸退化、精囊萎縮、細(xì)胞碎片和附睪精子減少。 在雌性大鼠中，同樣的暴露量下，卵巢黃體壞死增加。在犬中進(jìn)行的重復(fù)劑量研究中，暴露量約為推薦人類 劑量的83% （以AUC計(jì)），

17、觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果相同。說(shuō)明本藥可能對(duì)人的生育力有不良影響。 （2）在胚胎■胎仔發(fā)育研究中，在1mg/kg劑量組（以體表面積計(jì)，約相當(dāng)于推薦人類劑量的6%）的大 鼠，和1.6mg/kg劑量組（以AUC計(jì)，約相當(dāng)于臨床推薦劑量人類暴露量的25%）的兔中觀察到總?cè)焉?數(shù)減少。（3）在妊娠大鼠中進(jìn)行的單劑量分布研究中，與安慰劑相比，本藥通過(guò)血■腦脊液屏障的通透性 升高。妊娠大鼠在器官發(fā)生期每日給予本藥的重復(fù)劑量研究中，大于0.8mg/kg劑量組（以體表面積計(jì)，約 相當(dāng)于推薦人類劑量的5%）出現(xiàn)胎仔骨化作用延遲和骨骼畸形（包括腭裂）比例隨劑量增加而升高；大于 或等于 1 mg/ kg劑量組（以

18、AUC計(jì)，約相當(dāng)于臨床暴露量的10%）出現(xiàn)胎仔囪門增大；大于或等于1.6mg/kg劑量組 （以體表面積計(jì)，約相當(dāng)于推薦人類劑量的 11%），心血管畸形、外觀異常、膈疝和 腎盂擴(kuò)大的發(fā)生率隨劑量增加而升高。 （4）妊娠兔的器官發(fā)生期每日給予本藥，在最低的試 驗(yàn)劑量組0.4mg/kg （以AUC計(jì)，約相當(dāng)于推薦劑量臨床暴露量的7%）出現(xiàn)室間隔缺損；在大于或等于 0.8mg/kg劑量組（以AUC計(jì)，約相當(dāng)于推薦劑量臨床暴露量的 15%），心血管畸形 和骨骼異常及對(duì)泌尿系統(tǒng)的顯著不良影響 （包括腎或輸尿管缺失；腎臟偏小、畸形和錯(cuò)位； 腎盂積水）的發(fā)生率隨劑量增加而升高。在兩項(xiàng)兔胚胎 ■胎仔毒性研究中，隨著劑量增加，存 活雄性胎仔的比例降低。 ? 致癌性尚無(wú)本藥致癌性研究數(shù)據(jù)。 【制劑與規(guī)格】 瑞格非尼片40mg。 【貯藏】片劑：25℃ ( 15-30t)下保存。 【參考文獻(xiàn)】 1 .FDALabel(2012-09-27)-STIV ARGA(Regorafenib Tablet)(Bayer Healthcare Pharmaceuticals In c.)