venetoclax原廠說(shuō)明書(shū)-中文版Word版

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1、傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 處方信息要點(diǎn) 這些要點(diǎn)并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。 請(qǐng)參閱Venclexta的完整處方信息。 口服Venclexta（Venetoclax片劑） 美國(guó)初步批準(zhǔn)日期:2016年 最近的重大變化 適應(yīng)癥和用法，CLL（1.1） 05/2019 指征和用法，AML（1.2） 2018年11月11日 劑量和給藥（2.1， 2.2， 2.3， 2.4） 05/2019 警告及預(yù)防措施，中性粒細(xì)胞減少癥（5.2）

2、 2018年11月11日 警告和預(yù)防措施，感染（5.3） 05/2019 適應(yīng)癥和用法 Venclexta是一種Bcl-2抑制劑，表明: ? 用于治療成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。 （1.1） ? 聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷治療75歲或75歲以上成人新診斷的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用強(qiáng)誘導(dǎo)化療的疾病。 這一指示是在根據(jù)答復(fù)率加速核準(zhǔn)的情況下核準(zhǔn)的。 對(duì)此適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和對(duì)驗(yàn)證性試驗(yàn)中的臨床益處的描述。 （1.2） 劑量和給藥 ? 有關(guān)推薦的Venclexta起始劑量和遞增劑量，請(qǐng)參

3、閱完整的處方信息。 （2.1） ? VENCLEXTA片應(yīng)每日口服一次，隨餐加水服用。 切勿咀嚼、壓碎或打碎藥片。 （2.1） ? 對(duì)腫瘤溶解綜合征進(jìn)行預(yù)防。 （2.2） 劑型和強(qiáng)度 片劑:10毫克，50毫克，100毫克（3。） 禁忌證 CLL/SLL患者在起病時(shí)和上升期同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A抑制劑是禁忌。 （2.4， 4。， 7.1） 警告和預(yù)防措施 ? 腫瘤溶解綜合征(TLS):預(yù)期的TLS 評(píng)估所有患者的風(fēng)險(xiǎn)。 使用抗高尿酸血癥藥物前，確保足夠的水合。  隨著整體風(fēng)險(xiǎn)的增加，采取更嚴(yán)格的措施（靜脈補(bǔ)水、頻繁監(jiān)測(cè)、住院治療）。 （2.2

4、， 5.1） ? 中性粒細(xì)胞減少癥:監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和感染體征； 根據(jù)醫(yī)學(xué)需要進(jìn)行管理。 （2.3， 5.2） ? 感染:監(jiān)測(cè)感染癥狀和體征，及時(shí)治療。 3級(jí)及以上感染停止治療，直至痊愈。 （5.3） ? 免疫接種:在Venclexta治療之前、期間或之后不要接種減毒活疫苗。 （5.4） ? 胚胎-胎兒毒性:可引起胚胎-胎兒損害。 告知女性胎兒的潛在生殖風(fēng)險(xiǎn)，并在治療期間使用有效的避孕方法。 （5.5） 不良反應(yīng) 在CLL/SLL中，VENCLEXTA與奧比努單抗或利妥昔單抗聯(lián)合用藥或單藥治療時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥20%)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、惡心

5、、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲勞和水腫（6.1）。 在AML中，與阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷聯(lián)合使用的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥30%)是惡心、腹瀉、血小板減少、便秘、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、疲勞、嘔吐、周?chē)[、發(fā)熱、肺炎、呼吸困難、肌肉疼痛、頭暈、咳嗽、口咽痛和低血壓（出血、皮疹、口咽痛和低血壓6.2）。 若要報(bào)告可疑的不良反應(yīng)，請(qǐng)聯(lián)系A(chǔ)BBVIE公司。 電話(huà):1-800-633-9110或FDA電話(huà):1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch。 藥物相互作用 ? 強(qiáng)或中度CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑:調(diào)

6、整Venclexta的劑量。 （2.4， 7.1） ? 強(qiáng)或中度CYP3A誘導(dǎo)劑:避免聯(lián)合給藥。 （7.1） ? P-gp底物:至少在Venclexta前6小時(shí)服用。 （7.2） 用于特定人群 哺乳:建議婦女不要母乳喂養(yǎng)。 （8.2） 有關(guān)患者咨詢(xún)信息和用藥指南，請(qǐng)參閱17。 修訂日期:05/2019 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 完整處方信息:內(nèi)容* 8在特定人群中的使用 1.1適應(yīng)癥和用法 8.1懷孕 1.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 8.2哺乳 1.2 急性髓系白血病

7、 8.3具有生殖潛力的女性和男性 2劑量和給藥 8.4兒科使用 2.1 推薦劑量 8.5老年用藥 2.2 腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)防 8.6腎損害 2.3 基于毒性的劑量調(diào)整 10過(guò)量 2.4與強(qiáng)或中等劑量同時(shí)使用的劑量修改 11說(shuō)明 CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑 12臨床藥理學(xué) 2.5 漏服劑量 12.1 作用機(jī)制 3劑型和強(qiáng)度 12.2 藥效學(xué) 4禁忌證 12.3 藥動(dòng)學(xué) 5.5警告和預(yù)防措施 13非臨床毒理學(xué) 5.1 腫瘤溶解綜合征 13.1 致癌、致突變、生育能力減退

8、 5.2 中性粒細(xì)胞減少癥 13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué) 5.3 感染 14項(xiàng)臨床研究 5.4 免疫接種 14.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 5.5 胚胎-胎兒毒性 14.2 急性髓系白血病 6不良反應(yīng) 16如何供應(yīng)/儲(chǔ)存和處理 6.1 CLL/SLL臨床試驗(yàn)體會(huì) 17患者咨詢(xún)信息 6.2 AML臨床試驗(yàn)體會(huì) *節(jié) 或從全部處方信息中省略的小節(jié)不 7藥物相互作用 7.1 其他藥物對(duì)文克西達(dá)的影響 上市了。 7.2 萬(wàn)可來(lái)他對(duì)其他藥物的影響 傳播優(yōu)秀Wor

9、d版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 完整的處方信息 1.1適應(yīng)癥和用法 1.1慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 Venclexta適用于成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的治療。 1.2急性髓系白血病 VENCLEXTA與阿扎胞苷、地西他濱或小劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療75歲或75歲以上成人新診斷的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用強(qiáng)誘導(dǎo)化療的合并癥。 此指征是在基于應(yīng)答率的加速批準(zhǔn)下批準(zhǔn)的[參見(jiàn)臨床研究(14.2)]。 對(duì)此適應(yīng)癥的持

10、續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和對(duì)驗(yàn)證性試驗(yàn)中的臨床益處的描述。 2劑量和給藥 2.1推薦劑量 評(píng)估腫瘤溶解綜合征(TLS)風(fēng)險(xiǎn)水平的患者特異性因素，并在第一次劑量Venclexta之前向患者提供預(yù)防性水合和抗高尿酸血癥，以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)劑量和給藥（2.2）以及警告和預(yù)防（5.1）]。 指導(dǎo)患者每天大約在同一時(shí)間進(jìn)食VENCLEXTA片和一頓飯并喝水。 萬(wàn)克力達(dá)片應(yīng)完整吞下，在吞下前不得咀嚼、壓碎或破碎。 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤Venclexta劑量從5周遞增開(kāi)始。 Venclexta 5周劑量遞增計(jì)劃 如表1所示，按照每周遞增計(jì)劃在5周內(nèi)

11、給藥VENCLEXTA劑量至推薦的每日劑量400mg。 5周遞增給藥計(jì)劃旨在逐漸減少腫瘤負(fù)擔(dān)（debulk）和降低TLS的風(fēng)險(xiǎn)。 表1。 表1。 CLL/SLL患者斜升期給藥方案的探討 Venclexta 日劑量 第1周 20毫克 第2周 50毫克 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 第3周 100毫克 第4周 200毫克 第5周及以后 400毫克 CLL/SLL啟動(dòng)包根據(jù)遞增計(jì)劃提供VENCLEXTA的前4周。 400毫克劑量是用100毫克藥片瓶裝提供的[見(jiàn)如何提供/儲(chǔ)存和處理（1

12、6）]。 Venclexta聯(lián)合奧比努圖單抗 奧比努圖單抗在第1周期第1天以100mg開(kāi)始給藥，然后在第1周期第2天以900mg開(kāi)始給藥。 在第1周期第8天和第15天以及隨后每28天周期的第1天服用1000毫克，共6個(gè)周期。 有關(guān)推薦的奧比努圖單抗劑量信息，請(qǐng)參閱奧比努圖單抗處方信息。 在第1周期第22天，根據(jù)5周遞增計(jì)劃啟動(dòng)Venclexta（見(jiàn)表1）。 在完成第2周期第28天的遞增計(jì)劃后，患者應(yīng)從第3周期第1天起至第12周期的最后一天繼續(xù)服用Venclexta 400mg，每日1次。 萬(wàn)可來(lái)他聯(lián)合利妥昔單抗 在患者完成Venclexta的5周劑量

13、遞增計(jì)劃（見(jiàn)表1）并接受400mg劑量的Venclexta 7天后開(kāi)始利妥昔單抗給藥。 在每個(gè)28天周期的第1天施用利妥昔單抗，共6個(gè)周期，其中利妥昔單抗靜脈給藥375 mg/m2，共1個(gè)周期，靜脈給藥500 mg/m2，共2-6個(gè)周期。 從利妥昔單抗第1周期第1天起，患者應(yīng)繼續(xù)服用萬(wàn)可達(dá)400mg，每日1次，持續(xù)24個(gè)月。 Venclaxta作為單一療法 在患者完成5周劑量遞增計(jì)劃后，Venclexta的推薦劑量為每天400mg。 Venclaxta應(yīng)每日口服一次，直至觀察到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。 急性髓系白血病 Venclexta的劑量取

14、決于結(jié)合劑。 VENCLEXTA劑量表（包括遞增）如表2所示。 第1天開(kāi)始使用阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷。 表2。 表2。 急性髓系白血病患者上升期的給藥方案 Venclexta 日劑量 第1天 100毫克 第2天 200毫克 第3天 400毫克 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 400毫克 600毫克 第4天及以后 與阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合給藥時(shí) 與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合給藥時(shí) 繼續(xù)使用VENCLEXTA，與阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞

15、苷聯(lián)合用藥，直到觀察到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。 2.2腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防 Venclexta治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。 有關(guān)管理的具體細(xì)節(jié)，請(qǐng)參閱下面的相應(yīng)章節(jié)。 評(píng)估腫瘤溶解綜合征(TLS)風(fēng)險(xiǎn)水平的患者特異性因素，并在第一劑量Venclexta之前向患者提供預(yù)防性水合和抗高尿酸血癥，以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)。 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 Venclexta可導(dǎo)致腫瘤的快速減少，因此在最初的5周上升階段對(duì)TLS構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 與需要迅速處理的TLS一致的血液化學(xué)變化可早在第一次劑量Venclexta后6至8小時(shí)發(fā)生，并且在每次劑量增加時(shí)發(fā)生。

16、 TLS的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)基于多種因素的連續(xù)體，包括腫瘤負(fù)擔(dān)和合并癥。 腎功能減退（肌酐清除率[CLCR]<80ml/min)進(jìn)一步增加了風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)所有患者進(jìn)行腫瘤負(fù)荷評(píng)估，包括放射學(xué)評(píng)估（例如，CT掃描），評(píng)估血液化學(xué)（鉀、尿酸、磷、鈣和肌酐），并在開(kāi)始使用Venclexta治療之前糾正先前存在的異常。 隨著腫瘤負(fù)荷的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低 N減少 [參見(jiàn)警告和預(yù)防措施（5.1）以及在特定人群中的使用（8.6()] 。 表3 下面 描述推薦的TLS預(yù)防和監(jiān)控 基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的腫瘤負(fù)荷測(cè)定的Venclexta治療 在最終確定預(yù)防措施和監(jiān)測(cè)計(jì)劃之前，考慮所有患者的合并癥。 表3

17、。 基于CLL/SLL患者腫瘤負(fù)荷的TLS預(yù)防 腫瘤負(fù)荷 預(yù)防措施 血液化學(xué)監(jiān)測(cè) C，D 反… 設(shè)置和水化作用 a 的頻率 高尿酸血癥 評(píng)估 低 全部小于5厘米 口頭別嘌呤醇 b 門(mén)診病人 以及 （1.5-2升） ?第一劑20ALC<25x109 /升 50毫克和50毫克:前 劑量，6-8小時(shí)， 傳

18、播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ ? 供以后使用 遞增劑量:預(yù) 劑量 中等 任何5厘米至 口頭 別嘌呤醇 門(mén)診病人 <10厘米 （1.5-2升） ? 第一劑20 或 并考慮 50毫克和50毫克:前 ALC≥25x109/升 附加 劑量，6-8小時(shí)， 靜脈注射 24小時(shí) ? 供以后使用 遞增劑量:預(yù) 劑量 ? 第一劑20

19、 毫克和50毫克: 考慮 住院治療 CLCR患者 <80ml/min； 參見(jiàn) 以下為 監(jiān)測(cè)范圍 醫(yī)院 高 任意ln≥10cm 口服(1.5-2L) 別嘌呤醇； 在醫(yī)院里 或 和靜脈注射 考慮 ? 第一劑20 ALC≥25x109/升 （150-200毫升/小時(shí) Rasburicase IF 50毫克和50毫克:前 以及 如容許者） 基線(xiàn)尿酸 劑量，4、

20、8、12和24 任何ln≥5cm 被提升 時(shí)數(shù) 門(mén)診病人 ? 供以后使用 遞增劑量:預(yù) 劑量，6-8小時(shí)， 24小時(shí) ALC=淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)； CLCR=肌酐清除率； 淋巴結(jié)。 a對(duì)不能耐受口服補(bǔ)液的病人進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。 b別嘌呤醇或黃嘌呤氧化酶抑制劑在Venclexta開(kāi)始前2-3天開(kāi)始使用。 c評(píng)估血液化學(xué)成分（鉀、尿酸、磷、鈣和肌酐）； 實(shí)時(shí)復(fù)習(xí)。 d對(duì)于有TLS風(fēng)險(xiǎn)的患者，在6-8小時(shí)和隨后每次遞增劑量的24小時(shí)監(jiān)測(cè)血液化學(xué)。 急性髓系白血

21、病 ? 所有患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)均應(yīng)低于25109/升在Venclexta啟動(dòng)之前。 可能需要在治療前進(jìn)行細(xì)胞減少。 ? 在第一次服用VENCLEXTA之前，為所有患者提供預(yù)防措施，包括充足的水合和抗高尿酸藥，并在上升階段繼續(xù)服用。 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 參考ID:4433568 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ ? 在開(kāi)始使用Venclexta治療之前，評(píng)估血液化學(xué)（鉀、尿酸、磷、鈣和肌酐）并糾正先前存在的異常。 ? 在給藥前、每次新劑量后6-8小時(shí)、達(dá)到最終劑量后24小時(shí)監(jiān)測(cè)TLS的血液

22、化學(xué)。 ? 對(duì)于有TLS危險(xiǎn)因素的患者（例如，循環(huán)母細(xì)胞、白血病累及骨髓的高負(fù)擔(dān)、預(yù)處理乳酸脫氫酶(LDH)水平升高或腎功能減退），應(yīng)考慮采取其他措施，包括增加實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和減少Venclexta起始劑量。 2.3基于毒性的劑量調(diào)整 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 中斷給藥或減少毒性劑量。 參見(jiàn) 表4 以及 表5有關(guān)文克西達(dá)毒性的建議劑量修改。 對(duì)于在遞增階段的前5周期間或在完成遞增階段之后具有大于1周的劑量中斷的患者，重新評(píng)估TLS的風(fēng)險(xiǎn)，以確定是否需要以減少的劑量重新開(kāi)始（例如，劑量遞增計(jì)劃的全部或部分水平） [見(jiàn) 劑量和給藥（2.1， 2.2()]。

23、 表4。 Venclaxta推薦劑量的毒性修改a在CLL/SLL中 事件 發(fā)生 行動(dòng) 腫瘤溶解綜合征 血液化學(xué) 任何 保留第二天的劑量。 如果解決了 變化或癥狀 在最后一次服藥后24至48小時(shí)內(nèi)，于 使人聯(lián)想到TLS 同樣的劑量。 任何血液化學(xué)變化需要 解決時(shí)間超過(guò)48小時(shí)，請(qǐng)?jiān)? 減少劑量（見(jiàn) 表5） [參見(jiàn)劑量和 行政（2.2()]。 對(duì)于任何臨床TLS事件，b在。。。恢復(fù) 分辨率后減少的劑量（見(jiàn) 表5） [參見(jiàn)劑量和給藥（2.2()]。 非血液毒性 三級(jí)或四級(jí)非 1ST發(fā)生

24、 中斷Venclexta。 血液毒性 一旦毒性降至1級(jí)或 基線(xiàn)水平，Venclexta治療可能是 以相同劑量恢復(fù)。 無(wú)劑量 需要修改。 2ND及其后 中斷Venclexta。 發(fā)生次數(shù) 在以下方面遵循劑量減少指南 表5 當(dāng)用VENCLEXTA恢復(fù)治療時(shí) 決議通過(guò)后。 較大的劑量減少可能 由醫(yī)生斟酌決定。 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 血液毒性 3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥 1ST發(fā)生 中斷Venclexta。 感染或發(fā)燒的； 以

25、減少與以下項(xiàng)目相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn) 或4級(jí)血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少，粒細(xì)胞集落刺激 毒性（除外 因子（G-CSF）可與 淋巴細(xì)胞減少癥） [見(jiàn) Venclexta，如果臨床需要。 一旦 警告和 毒性已降至1級(jí)或基線(xiàn) 預(yù)防措施（5.2()] 水平，Venclexta治療可以恢復(fù) 同樣的劑量。 2ND及其后 中斷Venclexta。 發(fā)生次數(shù) 根據(jù)臨床需要考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子。 在以下方面遵循劑量減少指南 表5 當(dāng)用VENCLEXTA恢復(fù)治療時(shí) 決議通過(guò)后。 較大的劑量減少可能 由醫(yī)生斟酌決定

26、。 對(duì)于需要?jiǎng)┝繙p少到小于100的患者，考慮停止Venclexta 2周以上。 a不良反應(yīng)采用NCI CTCAE 4.0版分級(jí)。 b臨床TLS被定義為具有臨床后果的實(shí)驗(yàn)室TLS，例如急性腎功能衰竭 心力衰竭、心律失常、猝死和/或癲癇 [參見(jiàn)不良反應(yīng)（6.1()]。 表5。 CLL/SLL中Venclexta治療毒性的劑量減少 中斷時(shí)劑量，毫克 重新開(kāi)始劑量，毫克a 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a在上升階段，在增加劑量之前，繼續(xù)減少劑

27、量1周。 急性髓系白血病 通過(guò)細(xì)胞減少癥的消退，經(jīng)常監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 不良反應(yīng)的處理 [參見(jiàn)警告和預(yù)防措施（5.2 ）以及 不良反應(yīng)（6.2()]可能需要?jiǎng)┝恐袛嗷蛴谰猛Ｖ筕enclexta。 表6 顯示血液毒性的劑量修改指南。 表6。 毒性的推薦劑量修改a在AML中 事件 發(fā)生 行動(dòng) 血液毒性 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少

28、癥 事前發(fā)生 輸血產(chǎn)品，給藥 發(fā)燒或不發(fā)燒或 達(dá)到緩解 預(yù)防和治療抗感染藥物 感染； 或四級(jí) 如臨床所示。 血小板減少癥 [見(jiàn) 警告和 在大多數(shù)情況下，Venclexta和 預(yù)防措施（5.2()] 阿扎胞苷、地西他濱或小劑量 阿糖胞苷周期不應(yīng)中斷 由于在實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)之前出現(xiàn)細(xì)胞減少 緩解。 之后第一次出現(xiàn) 延遲后續(xù)處理周期 實(shí)現(xiàn)緩解和 VENCLEXTA和氮雜胞苷，地西他濱， 至少持續(xù)7天 或小劑量阿糖胞苷并監(jiān)測(cè)血液 算數(shù)。 給予粒細(xì)胞集落刺激 因子（G-CSF），如

29、果臨床指征為 中性粒細(xì)胞減少癥。 一旦毒性消除 升至1級(jí)或2級(jí)，恢復(fù)Venclexta 相同劑量的聯(lián)合治療 用阿扎胞苷或地西他濱或小劑量 阿糖胞苷。 中的后續(xù)事件 延遲后續(xù)處理周期 實(shí)現(xiàn)后的周期 VENCLEXTA和氮雜胞苷，或 緩解并持續(xù)7天 地西他濱或小劑量阿糖胞苷和 或更長(zhǎng) 監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 如有臨床需要，使用粒細(xì)胞集落刺激因子 治療中性粒細(xì)胞減少癥。 一旦毒性 已解決為1級(jí)或2級(jí)，請(qǐng)繼續(xù) VENCLEXTA治療相同劑量 的期限縮短了7天 每一個(gè)下

30、一個(gè)周期。 a不良反應(yīng)采用NCI CTCAE 4.0版分級(jí)。 2.4與強(qiáng)或中等CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑同時(shí)使用的劑量修改 表7 描述Venclexta的禁忌證或基于伴隨物的劑量修改 與強(qiáng)或中等CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑一起使用 [參見(jiàn)藥物相互作用（7.1()]啟動(dòng)時(shí)、斜坡上升階段期間或之后。 在停用抑制劑2-3天后，恢復(fù)在伴隨使用強(qiáng)或中等CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑之前所使用的Venclexta劑量 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.3）和藥物相互作用（7.1()]。 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！

31、 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 表7。 潛在的Venclexta與CYP3A和P-gp抑制劑相互作用的管理 共同管理 發(fā)起和 穩(wěn)定日劑量 毒品 斜升階段 （上升階段后）a CLL/SLL 禁忌 泊沙康唑 反洗錢(qián) 第1天-10毫克 將VENCLEXTA劑量減至70毫克。 第2天-20毫克 第3天-50毫克 第4天-70毫克 CLL/SLL 禁忌

32、 其它強(qiáng)CYP3A 反洗錢(qián) 第1天 -10毫克 將Venclexta劑量減至100 第2天 -20毫克 抑制劑 毫克。 第3天 -50毫克 第4天 -100毫克 中度CYP3A 抑制劑 將Venclexta的劑量減少至少50%。 P-gp抑制劑 a在CLL/SLL患者中，考慮替代藥物或減少文克西達(dá)劑量，如 表7。 2.5漏服劑量 如果患者在通常服用的時(shí)間后的8小時(shí)內(nèi)錯(cuò)過(guò)了文克

33、西達(dá)的劑量，則患者應(yīng)盡快服用錯(cuò)過(guò)的劑量，并恢復(fù)正常的每日給藥計(jì)劃。 如果患者錯(cuò)過(guò)劑量超過(guò)8小時(shí)，則患者不應(yīng)服用錯(cuò)過(guò)的劑量，而應(yīng)在第二天恢復(fù)通常的給藥計(jì)劃。 如果病人服藥后嘔吐，則當(dāng)天不應(yīng)再服額外的劑量。 下一個(gè)處方劑量應(yīng)該在通常的時(shí)間服用。 3劑型和強(qiáng)度 表8。 萬(wàn)可來(lái)他片的強(qiáng)度和說(shuō)明 片劑強(qiáng)度 片劑說(shuō)明 圓形，雙凸形，淡黃色涂膜 10毫克 一面有“V”字樣，另一面有“10”字樣的壓印版 另一邊 長(zhǎng)方形，雙凸形，米黃色薄膜包衣片劑 50毫克 一邊有“V”，另一邊有“50”的凹陷 側(cè)面 長(zhǎng)方形，雙凸形，淡黃色被膜 100毫

34、克 一面有“V”字樣，另一面有“100”字樣的壓印版 另一邊 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 4禁忌證 Venclexta與 強(qiáng)壯在CLL/SLL患者中，CYP3A抑制劑在起始階段和上升階段是禁忌的，因?yàn)槟[瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.4）和藥物相互作用（7.1()]。 5.5警告和預(yù)防措施 5.1腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征（tumor lysis synd

35、rome，TLS），包括死亡事件和需要透析的腎功能衰竭，發(fā)生在使用VENCLEXTA治療時(shí)具有高腫瘤負(fù)荷的患者中 [參見(jiàn)不利 反應(yīng)（6.1， 6.2()]。 在隨訪(fǎng)目前（5周）劑量遞增和TLS預(yù)防和監(jiān)測(cè)措施的CLL患者中，在Venclexta CLL單藥治療研究中TLS的發(fā)生率為2%。 TLS的發(fā)生率與Venclexta聯(lián)合奧比努單抗或利妥昔單抗一致。 CLL/SLL患者2-3周劑量遞增和較高起始劑量時(shí)，TLS發(fā)生率為13%，包括死亡和腎功能衰竭 [見(jiàn) 不良反應(yīng)（6.1()]。 VENCLEXTA可導(dǎo)致腫瘤的快速減少，因此在開(kāi)始和上升階段對(duì)TLS構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 與需要迅速處理的TLS一

36、致的血液化學(xué)變化可早在第一次劑量Venclexta后6至8小時(shí)發(fā)生，并且在每次劑量增加時(shí)發(fā)生。 TLS的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)基于多種因素的連續(xù)體，包括腫瘤負(fù)擔(dān)和合并癥。 腎功能減退進(jìn)一步增加了風(fēng)險(xiǎn)。 患者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并接受適當(dāng)?shù)腡LS預(yù)防措施，包括水合和抗高尿酸血癥。 監(jiān)測(cè)血液化學(xué)成分，及時(shí)處理異常情況。 必要時(shí)中斷給藥。 隨著整體風(fēng)險(xiǎn)的增加，采取更嚴(yán)格的措施（靜脈補(bǔ)水、頻繁監(jiān)測(cè)、住院治療） [參見(jiàn)劑量和給藥（2.2， 2.3）并用于 特定人口（8.6()]。 Venclaxta與P-gp抑制劑或強(qiáng)或中等CYP3A抑制劑的同時(shí)使用增加了Venetoclax暴露，可能在起始階段和上升階段增

37、加TLS的風(fēng)險(xiǎn)，并且需要Venclaxta劑量調(diào)整 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.4）和 藥物相互作用（7.1()]。 5.2中性粒細(xì)胞減少 在CLL患者中，63%至64%的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，31%至33%的患者出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（見(jiàn)表10、12、14)。。在聯(lián)合和單藥治療研究中，4%至6%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 [參見(jiàn)不利 反應(yīng)（6.1()]。 在AML患者中，97%至100%的文克西達(dá)聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱或小劑量阿糖胞苷治療患者的基線(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)惡化。 中性粒細(xì)胞減少癥可隨隨后的治療周期復(fù)發(fā)。 傳播優(yōu)秀Word版文

38、檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 監(jiān)測(cè)整個(gè)治療期間的全血計(jì)數(shù)。 嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥應(yīng)中斷給藥或減少劑量。 考慮采取支助性措施，包括對(duì)感染跡象使用抗菌藥物和使用生長(zhǎng)因子（如粒細(xì)胞集落刺激因子）[見(jiàn)劑量和給藥（2.3）]。 5.3感染 在使用VENCLEXTA治療的患者中發(fā)生了致命和嚴(yán)重的感染，如肺炎和膿毒癥[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1))。 密切監(jiān)測(cè)患者感染的體征和癥狀，并及時(shí)治療。 3級(jí)及以上感染應(yīng)保留VENCLEXTA[見(jiàn)劑量和給藥（2.3）]。 5.4免疫接種 在用Venclexta治療之前、期間或之后，不要施用減毒活疫苗，直到B細(xì)胞恢復(fù)。 在VENCLE

39、XTA治療期間或之后用減毒活疫苗免疫的安全性和有效性還沒(méi)有研究。 建議患者接種疫苗的效果可能較差。 5.5胚胎-胎兒毒性 根據(jù)其作用機(jī)制和在動(dòng)物體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)，文克西達(dá)在給孕婦服用時(shí)可能造成胚胎-胎兒損害。 在對(duì)小鼠進(jìn)行的胚胎-胎兒研究中，以相當(dāng)于患者每日400毫克劑量的暴露劑量給懷孕動(dòng)物施用維奈特克，導(dǎo)致植入后丟失和胎兒體重下降。 目前還沒(méi)有對(duì)使用Venclexta的孕婦進(jìn)行充分和嚴(yán)格控制的研究。 建議女性生殖潛能 治療期間避免懷孕。 如果在懷孕期間使用VENCLEXTA，或者如果患者在服用VENCLEXTA時(shí)懷孕，則應(yīng)告知患者對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)[參見(jiàn)特定人群中的使用(8.

40、1)]。 6不良反應(yīng) ? 以下臨床上重要的不良反應(yīng)將在標(biāo)簽的其他部分進(jìn)行更詳細(xì)的討論: ? 腫瘤溶解綜合征[見(jiàn)警告和預(yù)防（5.1）] ? 中性粒細(xì)胞減少癥〔見(jiàn)警告及預(yù)防措施(5.2)〕 感染〔見(jiàn)警告及預(yù)防措施(5.3)〕 由于臨床試驗(yàn)是在變化很大的條件下進(jìn)行的，在藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)率相比較，并且可能不能反映在實(shí)踐中觀察到的比率。 6.1 CLL/SLL臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) CLL14 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、積極對(duì)照試驗(yàn)中，

41、評(píng)價(jià)了VENCLEXTA聯(lián)合奧比努單抗(VEN+G)與奧比努單抗聯(lián)合氯氨芐(GCLB)治療以前未治療的CLL的安全性。 患者隨機(jī)分為VEN+G組 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 參考ID:4433568[見(jiàn)臨床研究（14.1）] 試驗(yàn)要求總累積疾病評(píng)分(CIRS)>6或CLCR<70ml/min，肝轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素≤2倍正常上限，除眼、耳、鼻和咽喉器官系統(tǒng)外，CIRS評(píng)分均為4分的患者除外。 共治療426例（VEN+G組212例，GCLB組214例）。 暴露于Venclexta的中位時(shí)間為10.5個(gè)月（范圍:0至13.5個(gè)月）。 Obinutuz

42、umab的中位周期數(shù)為6個(gè)，氯氨芐的中位周期數(shù)為12個(gè)。 在VEN+G組中，2%（4/212）的患者報(bào)告了在沒(méi)有疾病進(jìn)展且在上次研究治療后28天內(nèi)發(fā)病時(shí)發(fā)生的致命不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是由感染引起的。 49%的VEN+G組患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的原因是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和肺炎（各占5%）。 在VEN+G組，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥16%，劑量減少21%，劑量中斷74%。 在VEN+G組，中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致41%的患者VENCLEXTA劑量中斷，13%的患者劑量減少，2%的患者劑量中斷。 表9和表10分別列出了CLL14試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常。 VEN+G最常見(jiàn)的不良反

43、應(yīng)(≥15%)是中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、疲勞、惡心、貧血和上呼吸道感染。 表9:VEN+G治療患者常見(jiàn)(≥10%)不良反應(yīng) Venclexta+ 奧比努圖祖單抗+ 不良反應(yīng)由 奧比努圖祖單抗 氯霉素 （n=212） （n=214） 身體系統(tǒng) 所有年級(jí) 等級(jí)≥3 所有年級(jí) 等級(jí)≥3 % % % % 血液和淋巴系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少癥 a 60 56 62 52貧血 a 17 8 20 7

44、 胃腸疾病 腹瀉 28 4。 15 1 惡心 19 0 22 1 便秘 13 0 9 0 嘔吐 10 1 8 1 全身性疾病和 行政管理 場(chǎng)地條件疲勞 a 21 2 23 1 感染和侵染 上呼吸道 17 1 17 1腸道感染 aa 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 在<10%接受VEN+G治療的患者中報(bào)告的其他臨床上重

45、要的不良反應(yīng)（所有級(jí)別）如下: 血液和淋巴系統(tǒng)疾病: 感染和感染（均包括多種不良反應(yīng)）:肺炎（9%），尿路感染（6%），敗血癥（4%） 代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙:腫瘤溶解綜合征（1%） 在VEN+G聯(lián)合治療結(jié)束后單用VENCLEXTA治療期間，最常見(jiàn)的所有不良反應(yīng)（≥10%）為中性粒細(xì)胞減少（26%）。 最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)(≥2%)是中性粒細(xì)胞減少（23%）和貧血（2%）。 表10:在接受VEN+G治療的患者中以≥10%出現(xiàn)的新的或惡化的臨床重要實(shí)驗(yàn)室異常 Venclexta+ 奧比努圖祖單抗+ 奧比努圖祖單抗 氯霉素 （n=212）

46、（n=214） 實(shí)驗(yàn)室 所有年級(jí)（%） 三級(jí)或四級(jí) 所有年級(jí) 三級(jí)或四級(jí) 異常a （%） （%） （%） 血液學(xué) 白細(xì)胞減少癥 90 46 89 41 淋巴細(xì)胞減少癥 87 57 87 51 中性粒細(xì)胞減少癥 83 63 79 56 血小板減少癥 68 28 71 26 貧血 53 15 46 11 化學(xué) 血肌酐升高 80 6。 74 2 低鈣血癥 67 9 58 4。 高鉀血癥 41 4。 35 3。 高尿酸血癥 38 38 38 38 a包括

47、新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，或從基線(xiàn)開(kāi)始惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，但情況不明。 ≥2%的VEN+G患者出現(xiàn)4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常，包括中性粒細(xì)胞減少(32%)、白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少(10%)、血小板減少(8%)、低鈣血癥(8%)、高尿酸血癥(7%)、血肌酐升高(3%)、高鈣血癥（3%）和低鉀血癥（2%）。 穆拉諾 在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)研究中，評(píng)價(jià)了VENCLEXTA聯(lián)合利妥昔單抗(Ven+R)與本達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗(B+R)對(duì)至少接受過(guò)一次治療的CLL患者的安全性。 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 隨機(jī)分為VEN+R組

48、（5周），VENCLEXTA 400mg，每日1次，聯(lián)合利妥昔單抗治療6個(gè)周期，然后單用VENCLEXTA治療24個(gè)月。 隨機(jī)分為B+R組，共6個(gè)周期（每周期28天），共6個(gè)月。 研究處理的細(xì)節(jié)在第14節(jié)中描述 [參見(jiàn)臨床研究（14.1()]。 在分析時(shí)，VEN+R組的中位暴露時(shí)間為22個(gè)月，而B(niǎo)+R組為6個(gè)月。 在VEN+R組中，2%（4/194）的患者報(bào)告了在沒(méi)有疾病進(jìn)展的情況下以及在最后一次VENCLEXTA治療后30天和/或最后一次利妥昔單抗治療后90天內(nèi)發(fā)生的致命不良反應(yīng)。 46%的VEN+R組患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見(jiàn)(≥5%)為肺炎（9%）。 在VEN+R組，

49、不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥16%，劑量減少15%，劑量中斷71%。 在B+R組，不良反應(yīng)導(dǎo)致10%的患者停止治療，15%的患者劑量減少，40%的患者劑量中斷。 在VEN+R組，46%的患者中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致VENCLEXTA劑量中斷，3%的患者停藥，3%的患者血小板減少導(dǎo)致停藥。 表11 以及表12 分別出現(xiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常， 在Murano的審判中被確認(rèn)。 Murano試驗(yàn)的目的并不是為了證明VEN+R與B+R相比，對(duì)于任何特定的不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室異常，VEN+R的不良反應(yīng)率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。 表11。 與B+R組相比，VEN+R組的常見(jiàn)(≥10%)不良反應(yīng)發(fā)生率高于B+R組≥5%，

50、或≥2%，≥3級(jí)發(fā)生率高于B+R組 VENCLEXTA+利妥昔單抗 然后是單個(gè)座席 本達(dá)莫司汀+利妥昔單抗 Venclexta （n=194） （n=188） 不良反應(yīng)由 所有年級(jí) 等級(jí)≥3 所有年級(jí) 等級(jí)≥3 身體系統(tǒng) （%） （%） （%） （%） 血液和淋巴系統(tǒng)疾病 中性粒細(xì)胞減少癥a 65歲 62 50 44 胃腸疾病 腹瀉 40 3。 17 1 感染和侵染 上呼吸道 3

51、9 2 23 2 腸道感染a 下呼吸道 18 2 10 2 腸道感染a 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病 肌肉骨骼疼痛a 19 1 13 0 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào) 腫瘤溶解 3。 3。 1 1 癥候群 a包括多個(gè)不良反應(yīng)項(xiàng)。 年VEN+R組中≥10%的患者報(bào)告有其他不良反應(yīng)（所有級(jí)別）。 Murano和其他重

52、要的不良反應(yīng)如下: 血液和淋巴系統(tǒng)疾病: 貧血（16%），血小板減少（15%），發(fā)熱 中性粒細(xì)胞減少癥（4%） 胃腸疾病: 惡心（21%），便秘（14%），腹痛（13%）， 黏膜炎（10%），嘔吐（8%） 呼吸紊亂: 咳嗽（22%） 一般疾病和管理現(xiàn)場(chǎng)條件: 疲勞（22%），發(fā)熱（15%） 皮膚病: 皮疹（13%） 神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病: 頭痛（11%），失眠（11%） 感染和侵染: 肺炎（10%），敗血癥（1%） 在VEN+R聯(lián)合治療結(jié)束后單用VENCLEXTA治療期間，最常見(jiàn)的所有不良反應(yīng)(≥10%)為上呼吸道感染(21%)、腹瀉(19%)、中

53、性粒細(xì)胞減少（16%）和下呼吸道感染（11%），最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)(≥2%)為中性粒細(xì)胞減少（12%）和貧血（3%）。 實(shí)驗(yàn)室異常 表12 描述 常見(jiàn)治療-緊急實(shí)驗(yàn)室異常 穆拉諾審判。 表12。 VEN+R較B+R發(fā)生率高≥5%（任何級(jí)別）或≥2%（三級(jí)或四級(jí)）的常見(jiàn)(≥10%)新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常 VENCLEXTA+利妥昔單抗 本達(dá)莫司汀+利妥昔單抗 n=194 n=188 實(shí)驗(yàn)室 所有年級(jí)a 三級(jí)或四級(jí) 所有年級(jí)a 三級(jí)或四級(jí) 異常 （%） （%） （%） （%） 血液學(xué) 白細(xì)胞減少癥 89 46

54、81 35 淋巴細(xì)胞減少癥 87 56 79 55 中性粒細(xì)胞減少癥 86 64 84 59 化學(xué) 低鈣血癥 62 5 51 2 低磷血癥 57 14 35 4。 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 參考ID:4433568 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ AST/SGOT升高 46 2 31 3。 高尿酸血癥 36 36 33 33 堿性磷酸酶 35 1 20 1 增加 高膽

55、紅素血癥 33 4。 26 3。 低鈉血癥 30 6。 20 3。 低鉀血癥 29 6。 18 3。 高鉀血癥 24 3。 19 2 高鈉血癥 24 1 13 0 低血糖癥 16 2 7 0 a包括新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，或從基線(xiàn)開(kāi)始惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，但情況不明。 在接受VEN+R治療的≥2%患者中報(bào)告的新的四級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常包括中性粒細(xì)胞減少(31%)、淋巴細(xì)胞減少(16%)、白細(xì)胞減少(6%)、血小板減少(6%)、高尿酸血癥(4%)、低鈣血癥(2%)、低血糖（2%）和高鎂血癥（2%）。 單一療法

56、研究(M13-982、M14-032和M12-175) 單劑萬(wàn)可來(lái)他在劑量遞增計(jì)劃后推薦的400mg每日劑量下的安全性基于三個(gè)單臂試驗(yàn)(M13-982、M14-032和M12-175)的匯總數(shù)據(jù)。 在由352名先前接受過(guò)CLL或SLL治療的患者組成的匯集數(shù)據(jù)集中，中位年齡為66歲（28-85歲），93%為白人，68%為男性。 既往治療次數(shù)的中位數(shù)為3次（范圍:0-15次）。 數(shù)據(jù)分析時(shí)Venclexta治療的中位持續(xù)時(shí)間 裂解時(shí)間為14.5個(gè)月（0~50個(gè)月）。 52%的患者接受了超過(guò)60周的Venclexta治療。 在Venclexta單藥治療研究中，有2%的患者報(bào)告了在沒(méi)

57、有疾病進(jìn)展的情況下和在Venetoclax治療后30天內(nèi)發(fā)生的致命不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是感染性休克（2例）。 52%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見(jiàn)(≥5%)為肺炎(9%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（5%）和敗血癥（5%）。 不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率為9%，劑量減少率為13%，劑量中斷率為36%。 導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是血小板減少和自身免疫性溶血性貧血。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥5%）導(dǎo)致劑量減少或中斷是中性粒細(xì)胞減少（8%）。 單劑Venclexta試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn) 表格13 。 表13。 先前治療的CLL/SLL患者中≥10%（任何級(jí)別）或≥5%（級(jí)別≥3)的不良反應(yīng)報(bào)告（

58、Venclexta單藥治療） 任何等級(jí) 等級(jí)≥3 （%） （%） 身體系統(tǒng) 不良反應(yīng) n=352 n=352中性粒細(xì)胞減少癥 a 50 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 貧血a 33 18 血液和淋巴系統(tǒng) 血小板減少癥a 29 20 紊亂 淋巴細(xì)胞減少癥a 11 7 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 6。 6。 腹瀉 43 3。 惡心 42 1 胃腸疾病 腹痛a 18 3。

59、嘔吐 16 1 便秘 16 <1 黏膜炎a 13 <1 全身性疾病和 疲勞a 32 4。 水腫a 22 2 管理站點(diǎn)條件 發(fā)熱 18 <1 上呼吸道 36 1 感染a 感染和侵染 肺炎a 14 8 下呼吸道 11 2 感染a 肌肉骨骼和 肌肉骨骼疼痛a 29 2 結(jié)締組織病 關(guān)節(jié)疼痛 12 <1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 頭痛 18 <1 頭暈a 14 0 呼吸、胸部和

60、 咳嗽a 22 0 縱隔疾病 呼吸困難a 13 1 皮膚和皮下組織疾病 皮疹a 18 <1 使用NCI不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)版本對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí) 4.0. a包括多個(gè)不良反應(yīng)項(xiàng)。 實(shí)驗(yàn)室異常 表14 描述 在整個(gè)治療過(guò)程中報(bào)告的常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室異常 從基線(xiàn)開(kāi)始的新的或惡化的。 Venclexta單藥治療最常見(jiàn)的4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常(>5%)是血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常，包括中性粒細(xì)胞減少(33%)、白細(xì)胞減少(11%)、血小板減少（15%）和淋巴細(xì)胞減少（9%）。

61、 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 表14。 Venclexta單藥治療出現(xiàn)新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常(≥40%任何級(jí)別或≥10%3或4級(jí)） 所有年級(jí)a 三級(jí)或四級(jí) （%） （%） 實(shí)驗(yàn)室異常 n=352 n=352 血液學(xué) 白細(xì)胞減少癥 89 42 中性粒細(xì)胞減少癥 87 63 淋巴細(xì)胞減少癥 74 40 貧血 71 26 血小板減少癥 64 31 化學(xué) 低鈣血癥 87 12 高血糖癥 67 7 高鉀

62、血癥 59 5 AST增加 53 3。 低白蛋白血癥 49 2 低磷血癥 45 11 低鈉血癥 40 9 a包括實(shí)驗(yàn)室異常，這些異常是新出現(xiàn)的或正在惡化的，或從基線(xiàn)開(kāi)始惡化的，未知的。 重要不良反應(yīng) 腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征是Venclexta發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。 CLL14 VEN+G組TLS發(fā)生率為1%（3/212）。請(qǐng)參閱警告和 預(yù)防措施（5.1）]。TLS的所有三個(gè)事件都已解決，但沒(méi)有導(dǎo)致退出 學(xué)習(xí)。 Obinutuzumab的給藥因TLS事件推遲了2例。 穆拉諾 在開(kāi)放標(biāo)記的隨機(jī)3期研究中，接受VEN+

63、R治療的患者中TLS的發(fā)生率為3%（6/194）。 在77/389名患者被納入研究后，對(duì)該議定書(shū)進(jìn)行了修正，以納入第2.1節(jié)和2.2節(jié)中描述的當(dāng)前TLS預(yù)防和監(jiān)測(cè)措施 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.1， 2.2()]。TLS的所有事件都發(fā)生在Venclexta爬坡期間，并在兩天內(nèi)得到解決。 所有6名患者均完成了斜升，達(dá)到了推薦的每日劑量400mg萬(wàn)可達(dá)。 在遵循當(dāng)前5周遞增計(jì)劃和2.1節(jié)和2.2節(jié)所述TLS預(yù)防和監(jiān)測(cè)措施的患者中未觀察到臨床TLS [參見(jiàn)劑量和 行政（2.1， 2.2()]。接受治療的患者與TLS相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室異常率 與VEN+R一起顯示在 表12。 傳播優(yōu)

64、秀Word版文檔 ，希望對(duì)您有幫助，可雙擊去除！ 單一療法研究(M13-982和M14-032) 在168例CLL患者中，根據(jù)2.1節(jié)和 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.1， 2.2()]。所有事件均符合實(shí)驗(yàn)室TLS標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)驗(yàn)室異常在24小時(shí)內(nèi)相互滿(mǎn)足≥2:鉀>6mmol/L、尿酸>476mol/L、鈣<1.75mmol/L或磷>1.5mmol/L)； 或被報(bào)告為T(mén)LS事件。 這些事件發(fā)生在淋巴結(jié)≥5cm和/或ALC≥25x10的患者中9/L。所有事件在5天內(nèi)解決。 在這些患者中沒(méi)有觀察到具有諸如急性腎功能衰竭、心律失常或猝死和/或癲癇發(fā)作等臨床后果的TLS。 CLCR≥50ml/min。

65、 與TLS相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室異常為高鉀血癥（17%，1%，≥3)，高磷血癥（14%，2%，≥3)，低鈣血癥（16%，2%，≥3)，高尿酸血癥（10%，<1%，≥3)。 在具有較短（2-3周）遞增期和較高起始劑量的第一階段劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中，TLS的發(fā)生率為13%（10/77；5例實(shí)驗(yàn)室TLS，5例臨床TLS），包括2例死亡事件和3例急性腎功能衰竭事件，1例需要透析。 在此基礎(chǔ)上，對(duì)TLS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、給藥方案、TLS預(yù)防和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了修訂 [參見(jiàn)劑量和給藥（2.1， 2.2()]。 6.2 AML臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) Venclexta(400mg/日劑量）聯(lián)合阿扎胞苷(n=67)或地西他濱(n

66、=13)和Venclexta(600mg/日劑量）聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(n=61)的安全性基于兩項(xiàng)新診斷的AML患者的非隨機(jī)試驗(yàn) [參見(jiàn)臨床研究（14.3()]。服用萬(wàn)可達(dá)的患者的中位暴露時(shí)間 與阿扎胞苷和地西他濱聯(lián)合用藥分別為6.5個(gè)月（0.1至31.9個(gè)月）和8.4個(gè)月（0.5至22.3個(gè)月）。 服用VENCLEXTA和小劑量阿糖胞苷的患者的中位暴露時(shí)間為3.9個(gè)月（范圍:0.2到29.2個(gè)月）。 VENCLEXTA與阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合用藥 氮雜胞苷 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥30%)是惡心、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血、周?chē)[、嘔吐、疲勞、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、皮疹和貧血。 75%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥5%)是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、肺炎（不包括真菌）、敗血癥（不包括真菌）、呼吸衰竭和多器官功能障礙綜合征。 在開(kāi)始治療后30天內(nèi)，致命性藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為1.5%。 無(wú)反應(yīng)發(fā)生率≥2%。 21%的患者因不良反應(yīng)而中斷治療。 導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥2%)為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和肺炎（真菌除外）。