卡培他濱順鉑XP索拉菲尼Nexavar治療晚期胃癌的一項(xiàng)隨機(jī)II期研究

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1、 臨床研究方案 標(biāo)題： 卡培他濱+順鉑（XP）+/-索拉菲尼（Nexavar）治療晚期胃癌的一項(xiàng)隨機(jī)II期研究 標(biāo)題縮寫： STARGATE(Sorafenib Trial in Advanced and /or Recurrent Gastric Adenocarcinoma: Treatment Evaluation) 試驗(yàn)藥物： BAY 43-9006（索拉菲尼） 申辦方姓名與地址： Yoon-Koo Kang, 峨山中央醫(yī)院, Department of Oncology, Asan Medical Cen

2、ter, 蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬峨山中央醫(yī)院腫瘤部 Asanbyeongwon-gil 86, 松坡區(qū), 首爾, 南韓共和國 電話: +82-2-3010-3210 傳真: +82-2-3010-6961 e-mail: ykkang@amc.seoul.kr 申辦方電話： +82-2-3010-3210 研究編號/版本/日期： 15211/1.42/2011年5月2日 研究分期： 隨機(jī)II期 摘 要 研究標(biāo)題： 卡培他濱+順鉑（XP）+/-索拉菲尼（Nexavar）治療晚期胃癌的一項(xiàng)

3、隨機(jī)II期研究 方案編號： 15211 標(biāo)題縮寫： STARGATE(Sorafenib Trial in Advanced and /or Recurrent Gastric Adenocarcinoma: Treatment Evaluation) 研究過程 ： 所有患者在化療期間接受長達(dá)8個(gè)療程的合并治療。此外，對于試驗(yàn)組中繼續(xù)在維持期/評估期內(nèi)接受治療的患者，將僅接受索拉菲尼直至患者獲得最大益處、出現(xiàn)病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受毒性為止。對照組中在化療期內(nèi)或化療期后出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者，將交叉接受索拉菲尼單一藥物作為二線治療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不能耐受毒性為止。 研究分期： 隨

4、機(jī) II期 研究中心： 這是一項(xiàng)多中心研究。 目的： 主要目的： l 比較接受卡培他濱+順鉑+索拉菲尼合用患者與接受卡培他濱+順鉑合用患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。 次要目的：對兩個(gè)治療組的下述內(nèi)容進(jìn)行評價(jià)： l 總存活時(shí)間（OS） l 一線治療的最佳腫瘤應(yīng)答 l 一線治療的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間 l 一線治療的疾病控制率 l 安全性 l 一線XP化療方案失敗患者，評價(jià)索拉菲尼作為二線治療的最佳腫瘤應(yīng)答與進(jìn)展生存期PFS。 l 進(jìn)行生物標(biāo)記物分析。 研究設(shè)計(jì)： 這是一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)、II期臨床研究 樣本數(shù)： 計(jì)劃在本研究中隨機(jī)入組194例患者。 

5、藥物供應(yīng)： 索拉菲尼由Bayer Pharmaceuticals Corporation提供?？ㄅ嗨麨I（Xeloda）和順鉑則購于市場，或使用中心供應(yīng)品（根據(jù)國家所特有情況）。 研究藥物，給藥劑量與給藥途徑： 所有患者以21天為一個(gè)周期接受治療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展、不能耐受毒性或撤銷知情同意書。按如下所示，將患者以1:1比例隨機(jī)分組在組A或組B中： 組A（對照組）： 化療期（長達(dá)8個(gè)療程的研究治療）： 1000mg/m2卡培他 濱，口服，每日兩次（第1-14天） 80mgmg/m2順鉑，靜脈給藥（第1天）。 維持期/評估期： 化療期后進(jìn)行最佳維持療法。 倘若出現(xiàn)

6、病情進(jìn)展，交叉轉(zhuǎn)為索拉菲尼單藥治療 當(dāng)對照組患者在化療期或維持期/評估期內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展之后，患者將接受400mg索拉菲尼單一藥物治療（口服，每日兩次），連續(xù)給藥直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不能耐受毒性。 組B（試驗(yàn)組）： 化療期（長達(dá)8個(gè)療程的研究治療）： 800mg/m2卡培他濱，口服，每日兩次（第1-14天） 60mg/m2順鉑，靜脈給藥（第1天） 400mg索拉菲尼，口服，每日兩次，連續(xù)給藥。 維持期/評估期： 化療期后連續(xù)給予索拉菲尼 [備注：在維持期/評估期內(nèi)，索拉菲尼采用化療期內(nèi)最后一個(gè)劑量。但是，可能將索拉菲尼劑量重新增加至400mg（口服，每日兩次）；詳見4.3.5

7、節(jié)]。  納入標(biāo)準(zhǔn)： 納入標(biāo)準(zhǔn)包括： 1. 年齡范圍：18（含）~75歲 2. 通過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)方法被確診為胃癌或食管胃連接處腺癌；“食管胃連接處腺癌”定義為：按Siewert分類系統(tǒng)所描述的，在賁門解剖結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)端與近端5cm范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤。 3. 被初步診斷為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌或食管胃連接處腺癌。 4. 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版RECIST），確定為可測量病灶。 5. ECOG體能狀態(tài)評分為0分或1分 6. 預(yù)計(jì)壽命至少有3個(gè)月。 7. 按下述實(shí)驗(yàn)室要求所評估的，骨髓功能、肝腎功能保持完整： l 血紅蛋白≥9.0g/dl l 嗜中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（AN

8、C）≥1500/mm3 l 血小板計(jì)數(shù)≥100000/mm3 l 總膽紅素≤1.5x正常上限 l ALT與AST≤2.5x正常上限（針對肝轉(zhuǎn)移患者，≤5x正常上限） l PT（PT-INR）的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≤1.5x正常上限。 8. 肌酐清除率≥60ml/min（根據(jù)Cockroft與Gault公式計(jì)算，見9.7節(jié)） 9. 能理解并自愿簽署書面知情同意書。在開始臨床研究前，必須獲得已簽名的知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 被排除的情況： 1. 可能經(jīng)系統(tǒng)治療后，用手術(shù)達(dá)到治愈目的的局部胃癌或食管胃腺癌（無腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或原發(fā)性血管結(jié)構(gòu)[T4]）患者。  2. 有心

9、臟病病史： l 充血性心力衰竭，紐約心臟協(xié)會分類大于2分；不穩(wěn)定心絞痛（靜息時(shí)存在心絞痛癥狀），最近發(fā)生過心絞痛（于隨機(jī)分組前三個(gè)月內(nèi)）或在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死（附錄9.6）。 l 存在需要抗心律失常藥物（允許給予β-受體阻斷劑或地高辛）治療的室性心律失常。 l 存在盡管給予最佳治療藥物，也不能控制的高血壓（收縮壓>150mmHg或舒張壓>90mmHg）。 3. 除胃癌或食管胃連接處腺癌外，在開始研究治療前5年內(nèi)，既往存在腫瘤病史或腫瘤復(fù)發(fā)病史，但可治愈的非黑色素瘤皮膚癌、原味宮頸癌或淺表性膀胱腫瘤等除外[Ta非侵入性腫瘤（Ta）、原位癌（Tis）與T1（侵入固有層的腫瘤）

10、]。 4. 在隨機(jī)分組前21天內(nèi)，接受過大手術(shù)、切開活組織檢查，或出現(xiàn)了重大外傷性損傷。 5. 在篩選期間，有出現(xiàn)胃腸道穿孔或腸梗阻的跡象。 6. 有出血傾向或凝血障礙等跡象或病史。 7. 存在非治愈性傷口、潰瘍或骨折 8. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)，有1級以上（4.0版CTCAE）胃腸道出血病史。 9. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)，有2級以上（4.0版CTCAE）其他出血病史。 10. 已知身患心理疾病與精神疾病，包括外周或自主性神經(jīng)病或1級以上聽力受損（4.0版CTCAE）。 l 如果患者在基線時(shí)已存在不可逆4級聽力受損（雙耳90分貝[dB]以上），但經(jīng)研究者判斷，患者是可以入選的。

11、11. 妊娠或哺乳期的婦女，及未采取充分避孕措施的育齡女性。  [在開始治療前7天內(nèi)，育齡女性的血清或尿液妊娠檢驗(yàn)結(jié)果必須為陰性。 值得注意的是，在試驗(yàn)期間及完成試驗(yàn)后4周內(nèi)或接受順鉑最后一個(gè)劑量后6個(gè)月內(nèi)（無論哪種情況時(shí)間更長），男女患者必須采取充分的避孕措施。有效避孕措施定義的依據(jù)為主要研究者或指定助理的臨床判斷。] 12. 有感染跡象（根據(jù)4.0版CTCAE，分級≥2級）。 13. 曾有HIV感染或活動(dòng)性乙肝、丙肝等病史。 14. 有腦轉(zhuǎn)移跡象。存在不能解釋的神經(jīng)學(xué)癥狀的患者將接受腦CT或腦MRI，從而排除是否存在腦轉(zhuǎn)移。 15. 需要接受影響CYP3A4藥物治療

12、的癲癇病。 16. 曾有器官移植病史 17. 本試驗(yàn)過程中，已知或懷疑對所給研究藥物、研究藥物同類藥物或輔料有過敏性。 18. 存在任何不穩(wěn)定或危及患者安全性及研究依從性的情況。 19. 不能吞咽或含服口服藥物。 20. 存在研究者認(rèn)為的任何可能影響研究藥物的吸收或藥代動(dòng)力學(xué)的吸收不良的情況。。 21. 無法糾正的脫水。 22. 二氫嘧啶脫氫酶（DPD）分泌不足。 23. 可能干涉患者參加研究或評價(jià)研究結(jié)果的藥物濫用、醫(yī)學(xué)的、心理的或社會的情況。 24. 在過去6個(gè)月內(nèi)，有血栓栓塞或血栓癥等跡象，包括心血管意外、短暫性缺血性休克或肺栓塞。 25. 身患任一種特征性腫瘤，研究

13、者認(rèn)為，可能存在嚴(yán)重出血或穿孔（比如：潰瘍或出血），不適于接受細(xì)胞導(dǎo)入性治療。  被排除的治療與藥物： 26. 曾接受全身性抗癌治療或聯(lián)用全身性抗癌治療，包括胃癌的細(xì)胞毒性治療、靶向治療或?qū)嶒?yàn)性治療。然而，如果在胃癌復(fù)發(fā)前6個(gè)月以上（如是以鉑類為主化療藥物，則在胃癌復(fù)發(fā)前12個(gè)月以上）最后一次用藥，則允許給予（非）輔助性細(xì)胞毒性治療藥物。倘若曾采用含鉑化療藥物治療，經(jīng)研究者慎重考慮，可允許給予1-2個(gè)療程的順鉑。 27. 在研究之前或研究期間進(jìn)行放療（按4.3.7節(jié)“既往治療與合并治療”中描述的，可允許對非靶向損傷進(jìn)行姑息性放療）。 28. 在進(jìn)入研究前3周內(nèi)，使用細(xì)胞反應(yīng)

14、調(diào)節(jié)劑，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[當(dāng)有臨床表明出現(xiàn)急性毒性（比如：發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥）癥狀或經(jīng)研究者決定，可采用G-CSF及其他造血生長因子進(jìn)行治療。然而，倘若是首次發(fā)生發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，不得通過使用其來代替減少研究用藥的劑量。倘若第二次發(fā)生發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，可將G-CSF用作繼發(fā)性預(yù)防藥物，以替代二次降低研究用藥的劑量。如果使用G-CSF后仍出現(xiàn)發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，則必須二次降低劑量。不得將促紅細(xì)胞生成素用作首次預(yù)防，然而，只要未用促紅細(xì)胞生成素替代須減少的劑量，則可允許用于二次預(yù)防]。 29. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)或在試驗(yàn)期間，除該試驗(yàn)藥物外還使用了其

15、他研究型治療藥物。 30. 曾使用過Ras通路抑制劑(比如：MEK)、Raf抑制劑或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。 31. 具有維生素K拮抗劑作用的治療抗凝血藥物，比如：華法林、肝素或類肝素。 l 如果國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤1.5，允許采用低劑量華法林（1mg，口服，每日兩次）。 l 允許給予低劑量阿司匹林（每日，100mg及以下） l 允許給予預(yù)防劑量的肝素。  l 針對服用華法林的患者，在開始給予索拉菲尼前，應(yīng)測量INR，并定期監(jiān)控患者凝血時(shí)間、INR或臨床出血事件的變化，因?yàn)樵谕瑫r(shí)接受索拉菲尼與華法林治療的某些患者中，有少量報(bào)道稱出現(xiàn)了出血事件或INR升高的情況。 研

16、究設(shè)計(jì) 正如前面提到的，患者將被隨機(jī)分配在下述兩組中： 組A（對照組）： 化療期（長達(dá)8周的研究治療期）： 1000 mg卡培他濱，口服，每日兩次（第1-14天） 80 mg/m2順鉑，靜脈給藥(第1天) 維持期/評估期： 化療期后進(jìn)行最佳維持療法。 倘若病情進(jìn)展則交叉轉(zhuǎn)為單獨(dú)使用索拉菲尼: 對照組患者在化療期或維持期/評估期內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展后，患者交叉改為400mg索拉菲尼單一藥物治療（口服，每日兩次），連續(xù)給藥至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受毒性為止。 組B（試驗(yàn)組）： 化療期（長達(dá)8個(gè)療程的研究治療）： 800mg/m2卡培他濱，口服，每日兩次（第1-14天） 6

17、0mg/m2順鉑，靜脈給藥（第1天） 400mg索拉菲尼，口服，每日兩次，連續(xù)給藥。 維持期/評估期： 化療期后連續(xù)給予索拉菲尼 [備注：在維持期/評估期內(nèi)，索拉菲尼采用化療期內(nèi)最后一個(gè)劑量。不過，索拉菲尼劑量可重新增加至400mg（口服，每日兩次）；詳見4.3.5節(jié)]。 當(dāng)接受長達(dá)8個(gè)療程的化療后（卡培他濱/順鉑），患者進(jìn)入維持期/評估期（B組患者接受索拉菲尼，A組患者進(jìn)行最佳維持療法），此時(shí)應(yīng)監(jiān)控患者直至病情進(jìn)展或開始另一種抗癌治療方案。當(dāng)組A患者在化療期間或維持/評估期間出現(xiàn)病情進(jìn)展后，患者交叉改為索拉菲尼單一藥物治療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不能耐受毒性為止。隨著組B患

18、者病情進(jìn)展、組A患者交叉改為索拉菲尼單一藥物治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，應(yīng)每3個(gè)月隨訪患者一次進(jìn)而統(tǒng)計(jì)總存活時(shí)間。 隨機(jī)分組后54周內(nèi)，每6周采用CT/MRI完成一次腫瘤評估，此后每12周評估一次。 收集安全性、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、毒性、有效性等數(shù)據(jù)。  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法： 這是一項(xiàng)隨機(jī)、平行對照（XP）的II期研究。 主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），其定義為從隨機(jī)日至首次觀察到病情進(jìn)展（放射學(xué)方法或臨床表現(xiàn)確診，無論哪種情況在先）的時(shí)間（月），或至在確認(rèn)病情進(jìn)展前由任何原因引起死亡的時(shí)間（月）。 根據(jù)下述考慮計(jì)算樣本量： l 預(yù)計(jì)XP組的PFS中位數(shù)為5.6個(gè)月，預(yù)計(jì)索拉菲尼組的PFS中位

19、數(shù)為7.4個(gè)月， l 患者統(tǒng)一存活時(shí)間為2年。 l 最后一次給藥后，隨訪時(shí)間為1年。 l 存活時(shí)間分布結(jié)果呈指數(shù)分布。 l 根據(jù)最小似然估計(jì)法（MLE）完成指數(shù)估計(jì)。 l 采用風(fēng)險(xiǎn)的立方根轉(zhuǎn)換完成小樣本量轉(zhuǎn)換。 l 把握度為80%。 l 單側(cè)I型誤差為5%。 我們每組需要患者87例?？紤]到有10%的患者脫落，則每組需要患者97例，因此共需要194例患者。 參考文獻(xiàn)：Lawless, J. Statistical Models and Methods for lifetime Data, 1982. p108（方程式3.2.7），計(jì)算樣本量的正態(tài)近似法。 基礎(chǔ)治療 1

20、000mg/m2卡培他濱，每日兩次，第1-14天/80mg/m2順鉑，第1天，21天為一個(gè)療程。 研究預(yù)期進(jìn)度： 研究開始時(shí)間：2010年第4個(gè)季度 招募時(shí)間：24個(gè)月 研究結(jié)束時(shí)間：2013年第4季度 研究預(yù)期中心/國家數(shù)量： 韓國預(yù)期的研究中心數(shù)量：10個(gè) 國家預(yù)期數(shù)量：3個(gè) 隨機(jī)分組的患者人數(shù)： 194例 主要變量： 無進(jìn)展生存期 目錄 摘要 2 目錄 11 1. 前言 13 1.1 背景資料 13 1.2 索拉菲尼（BAY 43-9006）及其治療胃癌的理論依據(jù) 14 1.2.1 索拉菲尼治療胃癌的臨床經(jīng)驗(yàn) 15 1.2.2 利益-

21、風(fēng)險(xiǎn)評估 19 1.2.3 臨床藥理學(xué) 21 2. 研究目的 25 3. 研究者與其他研究參與者 25 4. 研究計(jì)劃 26 4.1 研究設(shè)計(jì) 26 4.2 研究人群的選擇 28 4.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 28 4.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 29 4.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 33 4.2.4 替換標(biāo)準(zhǔn) 36 4.3 治療 36 4.3.1 所給治療藥物 36 4.3.2 研究藥物特性 40 4.3.3 患者在治療組中分配方法 42 4.3.4 選擇研究中劑量 42 4.3.5 劑量調(diào)整 43 4.3.6 設(shè)盲 60 4.3.7 既往治療與合

22、并治療 61 4.3.8 治療依從性 63 4.4 研究變量 63 4.4.1 安全性變量 64 4.4.2 評估期 64 4.4.3 觀察與測量 76 4.4.4 生物標(biāo)記物變量（韓國-必選；其他國家-任選） 78 4.5 數(shù)據(jù)質(zhì)量 80 4.6 記錄 80 5. 倫理學(xué)與法律方面 81 5.1 IRB/倫理委員會 81 5.2 知情同意書 81 5.3 保密性 81 6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與樣本量的測定 82 6.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)劃與分析計(jì)劃 82 6.1.1 分析人群 82 6.1.2 患者的處置、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與疾病特征 82 6

23、.1.3 主要療效分析 83  6.1.4 次要療效參數(shù) 83 6.1.5 安全性分析 85 6.2 樣本量的測定 85 6.3 中期分析 86 6.4 亞組分析 86 7. 不良事件 87 7.1 不良事件定義 87 7.2 嚴(yán)重不良事件（SAE） 88 8. 參考文獻(xiàn) 91 9. 附錄 95 9.1 研究流程圖 95 9.2 體能狀態(tài)（ECOG） 97 9.3 TNM（腫瘤結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移） 98 9.4 RECIST腫瘤應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn) 100 9.5 NCI常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，4.0版 105 9.6 紐約心臟協(xié)會（NYHA）功能分類 1

24、06 9.7 肌酐清除率的計(jì)算 107 9.8 卡培他濱的劑量計(jì)算 108 10. 附件 109  1. 前言 1.1 背景資料 在世界上，胃癌是第四大常見癌癥，其致死率排名第二。每年有超過93萬患者被診斷為胃癌（1），約86萬患者死亡（2）。胃癌在亞洲、南美、東歐的發(fā)生率高于西歐、北美（3）。盡管在最近幾十年內(nèi)，胃癌在西方國家的總發(fā)生率已逐漸下降，但每年食管-胃交界處腺癌及賁門腺癌的發(fā)生率有所升高（4）。 唯一可能治愈胃癌患者的措施是通過手術(shù)切除，但手術(shù)僅是一小部分局部胃癌患者的首選治療方案。不幸的是，絕大多數(shù)患者存在局部晚期不可切除病灶或已經(jīng)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。在這些

25、患者中，已顯示姑息化療能延長總存活時(shí)間，同時(shí)提高生活質(zhì)量（5）。 最近，以鉑類為主和/或以5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的聯(lián)合化療方案是最常使用的化療方案。 已完成兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評價(jià)卡培他濱（5-FU口服前藥）是否能替代靜脈滴注用5-FU。在ML17032試驗(yàn)中，卡培他濱（3周為一個(gè)療程，在第1-14天內(nèi)給藥，每日兩次，劑量為1000mg/m2）/順鉑（3周為一個(gè)療程，第1天給藥，劑量為80 mg/m2）合用組（XP）的無進(jìn)展生存期并未優(yōu)于5-FU/順鉑合用組（FP）。XP組與FP組的總存活期（OS）分別為10.5個(gè)月、9.3個(gè)月（6）。 卡培他濱與順鉑合用的安全性是令人欣喜的

26、，骨髓抑制極其微弱，接受治療的20%以下的患者出現(xiàn)了3級或3級以上嗜中性粒細(xì)胞減少癥。除手足綜合征（HFS）外（接受卡培他濱/順鉑合用組[XP]治療患者的發(fā)生率較高），非血液學(xué)毒性在兩個(gè)合用組中的發(fā)生率相當(dāng)。  然而，在后一種情況下，通過中斷治療或降低劑量，可治愈手足綜合征，且不危及生命，僅5%的患者出現(xiàn)了3級HFS事件（7）。 REAL-2試驗(yàn)采用22階乘設(shè)計(jì)，旨在對卡培他濱（625mg/m2，每日兩次，連續(xù)給藥）與5-FU（200mg/m2，每日一次，同樣連續(xù)滴注）進(jìn)行比較，此外，還對奧沙利鉑（130mg/m2，在第1天給藥）及順鉑（60mg/m2，在第1天給藥），同時(shí)與表柔比星（

27、50mg/m2，在第1天給藥）的合用進(jìn)行了比較。組間應(yīng)答率無顯著性差異。以卡培他濱為主合用治療方案的總存活期（OS）（表柔比星-順鉑-卡培他濱[ECX]與表柔比星-奧沙利鉑-卡培他濱[EOX]）并不次于以5-FU為主的合用治療方案（表柔比星-奧沙利鉑-5-氟尿嘧啶[EOF]）（10.9個(gè)月vs 9.6個(gè)月）[8]。 上述兩項(xiàng)研究結(jié)果均明確表明，卡培他濱能替代5-FU連續(xù)靜脈滴注。同時(shí)這些研究也支持了可采用XP這一被廣泛認(rèn)可的臨床標(biāo)準(zhǔn)方案，用于治療晚期胃癌患者（包括食管胃連接處腺癌）。 1.2 索拉菲尼（BAY 43-9006）及其治療胃癌的依據(jù) 索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，對腫瘤細(xì)胞增殖

28、的重要靶點(diǎn)具有活性，這些靶點(diǎn)包括絲氨酸/色氨酸激酶c-raf、b-raf（IC50分別為6、25nM），受體酪氨酸激酶RET、F1t-3與c-Kit（IC50分別為33nM、68nM）（12）。索拉菲尼對腫瘤血管新生的重要受體“酪氨酸激酶”具有很強(qiáng)活性，“酪氨酸激酶”中包括血管內(nèi)皮生長因子受體家族（VEGFR-1、-2、-3，IC50分別為：26、90、20）及血小板源性生長因子-β（PDGFR-β；IC50 57nM）。在細(xì)胞機(jī)制（靶點(diǎn)）試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)索拉菲尼是VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及Flt-3受體磷酸化的一種強(qiáng)效抑制劑（13）。 索拉菲尼體內(nèi)抗腫瘤活性是受其對腫瘤

29、生長的直接效應(yīng)所驅(qū)使的，通過抑制Raf/MEK/ERK通路得以實(shí)現(xiàn)，還對化合物的抗血管新生活性產(chǎn)生直接效應(yīng)。索拉菲尼對各種組織的腫瘤異種移植模型產(chǎn)生廣泛抗腫瘤活性，包括對人胃癌模型也產(chǎn)生強(qiáng)大活性（12,13,16）。 血管新生在胃癌的增殖與存活中起到關(guān)鍵作用。胃癌腫瘤的分析結(jié)果顯示高達(dá)40-50%的患者具有高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與VEGFA，此種高表達(dá)與疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）較快及OS時(shí)間較短等息息相關(guān)（14,15）。此外，Hirashima等最近完成的一項(xiàng)研究顯示，VEGFR表達(dá)與存活時(shí)間較短、對S-1（是5-FU一種口服前藥，與卡培他濱相似）反應(yīng)較弱等相關(guān)（17），其結(jié)果支持

30、了我們的下述想法：將卡培他濱（5-FU的一種前藥）與索拉菲尼合用可使癌癥患者受益。此外，有多種跨膜受體在胃癌中被激活（c-Met、FGFR2、表皮生長因子受體[EGFR]與erbB2），這些受體經(jīng)過Raf/MEK/ERK通路而起作用。因此，索拉菲尼可能通過其抗血管新生作用及直接抗腫瘤活性而影響胃癌生長。 1.2.1 索拉菲尼治療胃癌的臨床經(jīng)驗(yàn) 截止2009年6月，約有80例胃癌患者已在拜耳公司贊助的、研究者申辦的I期與II期臨床試驗(yàn)中接受索拉菲尼治療。  韓國首爾Asan醫(yī)學(xué)中心Yoon-Koo Kang教授啟動(dòng)的一項(xiàng)I期試驗(yàn)（N=21）顯示索拉菲尼與順鉑、卡培他濱合用可用于

31、治療晚期胃癌（研究12772，18）。 此項(xiàng)研究旨在測定索拉菲尼與卡培他濱、順鉑合用治療晚期胃癌患者的最大耐受劑量（MTD）、劑量限制毒性（DLTs）及初步臨床活性，并已獲得MTD的最終結(jié)果。然而，截止至2009年6月，有5例患者仍在接受研究方案治療，且有14例患者仍存活，因此，未能達(dá)到總存活期的中位數(shù)。 測試了索拉菲尼、卡培他濱與順鉑合用的四個(gè)劑量水平。詳下表1： 表1： 在劑量探索研究中采用的劑量水平（研究12722） 劑量水平 卡培他濱（mg/m2）每日兩次，第1-14天給藥 順鉑（mg/m2），第1天給藥 索拉菲尼（mg），每日兩次 患者人數(shù) 1 1A 2 3

32、 800 800 800 1000 80 60 80 80 200 400 400 400 3 6 6 6 接受了8個(gè)療程化療的患者、以及正在完成計(jì)劃化療且未出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者繼續(xù)按原來劑量、給藥時(shí)間接受索拉菲尼單一藥物治療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受毒性為止。 在第1個(gè)劑量水平組（n=3）中，并未觀察到劑量限制毒性（DLT）；在第2個(gè)劑量水平組（n=6）中，觀察到一次DLT（3級腹瀉）；在劑量水平3組（n=6）中，觀察到2次DLTs（4級嗜中性粒細(xì)胞減少癥，持續(xù)時(shí)間超過5天）；于是將劑量水平3定義為MTD，劑量水平2作為推薦劑量（RD）。  然

33、而，按劑量水平2、劑量水平3給予兩個(gè)療程及兩個(gè)療程后，未能維持研究藥物的相對劑量強(qiáng)度（RDIs；在每次給藥時(shí)，實(shí)際給藥量所占計(jì)劃給藥量的百分比）（多數(shù)情況下，RDIs低于80%），因?yàn)榻o藥頻率降低、給藥周期推后。在劑量水平2時(shí)，有66.7%療程需要降低劑量，61.9%療程需要延長5天以上。在劑量水平3時(shí)，有90.6%療程需要降低劑量，有59.4%療程需要推遲給藥。劑量降低、療程推后的原因?yàn)槌霈F(xiàn)血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，在劑量水平2組中，觀察到一半患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性，另一半患者出現(xiàn)非血液學(xué)毒性，而在劑量水平3時(shí)，降低劑量、療程推后的原因多數(shù)為血液學(xué)毒性（80%患者）。 因此，在劑量水平1與劑量

34、水平2間，探討另一個(gè)劑量水平（1A）。因?yàn)榻邮軇┝克?A的6例患者均未出現(xiàn)DLT，且相對給藥強(qiáng)度（RDI）在整個(gè)治療期間多數(shù)情況下高于80%，因此，將劑量水平1A（索拉菲尼[400mg，口服，每日兩次]與卡培他濱[800mg/m2，口服，每日兩次，第1-14天給藥]、順鉑[60mg/m2，第1天給藥]合用；每3周為一個(gè)療程）確定為本次臨床試驗(yàn)的推薦劑量。 安全性 21例患者的毒性均為可評估。觀察到66.7%（14/21）、19.0%（4/21）患者出現(xiàn)3級、4級嗜中性粒細(xì)胞減少癥與血小板減少癥。僅觀察到一例次發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥。最常見任一級非血液學(xué)毒性為：無力（95.2%）、感覺神

35、經(jīng)病變（85.7%）、手足綜合征（80.1%）、感覺減退（76.2%）、惡心（66.7%）、胃炎（61.9%）與腹瀉（61.9%）。 對4例患者報(bào)道了5例次嚴(yán)重不良事件。其中一例次3級腹瀉被判斷為可能與研究藥物相關(guān)。認(rèn)為一例患者發(fā)生的發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥可能與研究藥物相關(guān)。隨后，報(bào)道該患者出現(xiàn)深度靜脈栓塞，同時(shí)接受華法林治療，該患者還出現(xiàn)極輕微腦硬膜下血腫（并未被報(bào)道為嚴(yán)重不良事件），但該事件有礙研究藥物的進(jìn)一步治療。報(bào)道一例患者的右側(cè)髖動(dòng)脈出現(xiàn)血栓癥，該事件可能與研究藥物相關(guān)。在劑量水平3組中的一例患者在接受兩個(gè)療程治療后死于繼發(fā)性胃穿孔。 3級、4級非嚴(yán)重、非血液學(xué)毒性相對罕見。觀

36、察到3例患者（14.3%）出現(xiàn)3級手足綜合征。各有1例患者出現(xiàn)3級腹瀉與天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等升高。 在劑量水平1A組中（最終確定為推薦劑量）（n=6），未出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性（有4例患者出現(xiàn)3級嗜中性粒細(xì)胞減少癥[在34個(gè)療程中，共出現(xiàn)6例次]及1例次3級貧血）。除1例患者出現(xiàn)3級肝臟轉(zhuǎn)移酶升高外，未出現(xiàn)過2級或2級以上非血液學(xué)毒性。 有效性 在病灶可測量的16例患者中，其中10例患者顯示經(jīng)確認(rèn)的客觀應(yīng)答（均為部分應(yīng)答），結(jié)果使應(yīng)答率高達(dá)62.5%（95%置信區(qū)間：38.8-86.2）。出現(xiàn)客觀應(yīng)答的10例患者的平均應(yīng)答時(shí)間為157天（范圍：69

37、-428），而5例患者截止2009年6月仍在接受治療。 所有患者估計(jì)的無進(jìn)展生存期（PFS）中位數(shù)為10.0個(gè)月（95%置信區(qū)間：4.4-15.5個(gè)月），有14例存活患者未能達(dá)到OS中位數(shù)，其平均隨訪時(shí)間為11.0個(gè)月。 總體而言，本研究數(shù)據(jù)顯示，鑒于有效性結(jié)果大有希望，認(rèn)為劑量水平1A（索拉菲尼[400mg，口服，一日兩次]與卡培他濱[800mg/m2，口服，每日兩次；第1-14天給藥]、順鉑[60mg/m2，第1天經(jīng)靜脈給藥]合用，每3周為一個(gè)療程）具有最佳安全性，應(yīng)將本方案與被批準(zhǔn)的XP方案（1000mg/m2,每日兩次，第1-14天給藥，每3周為一個(gè)療程）與順鉑（80mg/m2，第

38、1天給藥，每3周為一個(gè)療程）進(jìn)行比較。  此外，一項(xiàng)II期研究評價(jià)了索拉菲尼的整體應(yīng)答率，在該研究中，將索拉菲尼與多西紫杉醇、順鉑合用治療晚期或轉(zhuǎn)移性/不可切除胃癌、食管胃連接處腺癌（美國東部腫瘤協(xié)作小組，ECOG，5203）。有43例患者接受索拉菲尼（400mg 每日兩次）+多西紫杉醇（75mg/m2）+順鉑（75mg/m2）組成的合用藥物，每3周為一個(gè)療程。按2008年（9期）美國臨床腫瘤協(xié)會給出的初步數(shù)據(jù)顯示出大有希望的活性：應(yīng)答率，39%；PFS，5.8個(gè)月；OS相當(dāng)長，13.6個(gè)月。在多西紫杉醇+順鉑合用方案中添加索拉菲尼，并未造成毒性的明顯增加。 1.2.2 利益-風(fēng)險(xiǎn)評估

39、 正如1.1節(jié)中描述的，晚期胃癌患者的治療方案極為有限。被廣泛認(rèn)可的化療方案之一為順鉑/卡培他濱合用，在擬用臨床試驗(yàn)中，正使用此種方案。 擬定試驗(yàn)的目標(biāo)為：采用單側(cè)α檢驗(yàn)（顯著性水平為0.05，把握度為80%），將無進(jìn)展生存期中位數(shù)從5.6個(gè)月（X/P方案組）延長至7.4個(gè)月（X/P方案+索拉菲尼組）。認(rèn)為這樣的目標(biāo)對患者是有意義的。 截止2009年2月，約80例胃癌患者已在拜耳公司、研究者申辦的I期與II期臨床試驗(yàn)中接受索拉菲尼治療（單一藥物治療或與其他藥物合用）。在Yoon-Koo Kang教授（韓國首爾Asan醫(yī)學(xué)中心）啟動(dòng)的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，已顯示索拉菲尼與順鉑、卡培他濱合用治

40、療晚期胃癌患者的活性。  合用方案顯示出令人欣喜的結(jié)果，試驗(yàn)得到的無進(jìn)展生存期約10個(gè)月，結(jié)果強(qiáng)調(diào)了索拉菲尼與順鉑、卡培他濱等藥物合用的活性。詳細(xì)資料請參閱1.2.1節(jié)。 在擬定臨床試驗(yàn)中，所有患者將順鉑與卡培他濱作為基礎(chǔ)治療藥物。盡管在擬定研究的每個(gè)治療組中計(jì)劃采用不同劑量的卡培他濱與順鉑，但我們認(rèn)為，從患者的最大利益出發(fā)，旨在檢驗(yàn)三聯(lián)化療方案與標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)化療方案相比為最佳方案。值得注意的是，當(dāng)三聯(lián)化療方案與二聯(lián)化療方案相比時(shí)，原有臨床試驗(yàn)及正開展的臨床試驗(yàn)采用較低劑量的卡培他濱與順鉑（8）。當(dāng)治療胃癌時(shí)，順鉑最常使用劑量為60mg/m2，特別是亞洲（10）與歐洲常使用該劑量作為三聯(lián)方

41、案的一部分，比如：ECF、ECX等方案（8）。歐洲卡培他濱說明書要求，當(dāng)與其他化療藥物合用時(shí)，卡培他濱的給藥劑量為800-1000mg/m2，口服，每日兩次。 此外，現(xiàn)有藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)索拉菲尼以全劑量與卡培他濱一同給藥時(shí)，卡培他濱血漿濃度略有升高，進(jìn)而將兩組間卡培他濱有效劑量差異縮小，并建議卡培他濱以較低劑量與索拉菲尼合用。 根據(jù)總存活時(shí)間及PFS延長等結(jié)果，批準(zhǔn)索拉菲尼治療腎細(xì)胞癌與肝癌患者的劑量為400mg（口服，每日兩次）。出于此原因，將400mg（每日兩次）劑量選為本試驗(yàn)的初始劑量。 在開發(fā)計(jì)劃中，與索拉菲尼單一藥物治療相關(guān)的最常見不良事件為胃腸道事件（包括腹瀉[已用止瀉

42、藥物治愈]與惡心）、皮膚毒性（包括手足皮膚反應(yīng)、皮疹、紅斑、脫發(fā)、瘙癢）與乏力。與索拉菲尼相關(guān)的其他毒性包括輕度至中度高血壓、輕度淋巴細(xì)胞減少癥（無臨床意義）與低磷血癥（通過補(bǔ)充磷酸鹽便可治愈）。  高血壓通常為輕度至中度，常在治療早期發(fā)生，一般情況下，用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物便可得到控制。 在評價(jià)索拉菲尼與卡培他濱、順鉑合用的I期臨床試驗(yàn)中（研究12772，18），觀察到66.7%（14/21）、19.0%（4/21）患者出現(xiàn)3、4級嗜中性粒細(xì)胞減少癥與血小板減少癥。最常見非血液學(xué)毒性為：乏力（95.2%）、感覺神經(jīng)病變（85.7%）、手足綜合征（80.1%）、感覺減退（76.2%）、惡心

43、（66.7%）、胃炎（61.9%）與腹瀉（61.9%）。值得注意的是，研究人群包括的接受較高劑量化療藥物患者人數(shù)多于擬定試驗(yàn)。 總之，患者所接受的合用化療方案均為此類患者人群普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。50%隨機(jī)分組患者將額外接受索拉菲尼。鑒于被確診為晚期胃癌（包括食管胃連接處腺癌）患者的預(yù)后較差、且一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案的預(yù)后相對較差，認(rèn)為擬定III期研究（14062）的可能益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。 1.2.3 臨床藥理學(xué) 已完成旨在考察索拉菲尼與卡培他濱間潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的兩項(xiàng)臨床研究（研究10955[10]與研究REFMAL 122[19]）。已獲得一項(xiàng)臨床研究（研究12386）

44、的初步結(jié)果，旨在測定索拉菲尼與順鉑間潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。在拜耳公司申辦的一項(xiàng)I期研究中（研究10955），卡培他濱在21天為一個(gè)療程的治療中經(jīng)重復(fù)給藥14天，隨后停藥7天，從第8天起，連續(xù)給予索拉菲尼（卡培他濱給藥7天后）。  患者人群包括晚期難治性實(shí)體瘤患者，即：尚未獲得標(biāo)準(zhǔn)治療方案，從臨床角度而言，認(rèn)為接受卡培他濱治療是被認(rèn)可的。對下述化療方案進(jìn)行了研究：200mg索拉菲尼（每日兩次）+1050mg/m2卡培他濱（1050mg/m2）（N=14，卡培他濱/5-FU組；N=15，索拉菲尼組）；400mg索拉菲尼（每日兩次）+1050mg/m2（每日兩次）卡培他濱（N=2）；400m

45、g索拉菲尼（每日兩次）+850mg/m2卡培他濱（每日兩次）（N=12）。 索拉菲尼與卡培他濱的合用治療并未影響索拉菲尼的Cmax及0-12小時(shí)內(nèi)曲線下面積（AUC0-12）或?qū)@些參數(shù)略有影響（變化率均值低于+/-20%）。 索拉菲尼（200mg，每日兩次）與卡培他濱（1050mg/m2，每日兩次）合用使卡培他濱、5-FU的Cmax（分別增加33%、50%）、AUC(0-12)(分別增加63%、52%)等均值明顯增加。當(dāng)將卡培他濱（每日兩次）劑量降低至850mg/m2后，與400mg索拉菲尼（每日兩次）合用對卡培他濱、5-FU等藥代動(dòng)力學(xué)的影響大大減弱，使Cmax均值中度下降（分別下降1

46、9%、13%）、使AUC均值中度升高（分別升高38%、12%）。 與200mg、400mg索拉菲尼合用后，卡培他濱與5-FU的變化很顯然前后矛盾，可能導(dǎo)致難以準(zhǔn)確估計(jì)此種被快速吸收、快速消除化合物的Cmax，可能進(jìn)一步反映在被報(bào)道Cmax值中觀察到的高變異性（變異系數(shù)：56.9-134%）。 在Sarah Cannon Cancer Center(研究REFMAL 122)完成的一項(xiàng)研究者申辦研究（ISS）支持了10955研究結(jié)果。得到本研究的初步數(shù)據(jù)（存檔數(shù)據(jù)；報(bào)告正在撰寫中）。  與10955研究結(jié)果相似，卡培他濱在21天為一個(gè)周期療程中共治療14天，隨后停藥7天，從第8天起

47、連續(xù)給予索拉菲尼（卡培他濱給藥7天后）。患者人群包括晚期實(shí)體瘤惡性腫瘤患者，這些患者當(dāng)前無有效治療方案或?qū)ΜF(xiàn)有治療方案無效。 在REFMAL 122研究中，將400mg索拉菲尼（每日兩次）與750mg/m2卡培他濱合用（組A，n=6）或與1000mg/m2卡培他濱合用（組B，n=12）。當(dāng)與卡培他濱合用時(shí)，索拉菲尼的AUC(0-12)與AUC(0-tn)下降4-11%。當(dāng)與卡培他濱合用時(shí)，索拉菲尼的Cmax上升或下降17%。 在750mg/m2卡培他濱劑量水平組中，卡培他濱穩(wěn)態(tài)AUC(0-12)升高15%，而5-FU的AUC(0-12)無變化。在1000mg/m2卡培他濱劑量水平組中，卡培

48、他濱的穩(wěn)態(tài)AUC(0-12)升高16%，5-FU的AUC(0-12)升高8%。正如在10955研究“索拉菲尼（400mg，每日兩次）+卡培他濱（850mg/m2）合用”中觀察到的，當(dāng)與索拉菲尼合用時(shí)，卡培他濱與5-FU的Cmax下降12-44%。與400mg索拉菲尼合用后，造成卡培他濱、5-FU的Cmax出現(xiàn)明顯變化，結(jié)果導(dǎo)致難以準(zhǔn)確估計(jì)此種吸收快、消除快化合物的Cmax，這也進(jìn)一步反映在被報(bào)道Cmax值觀察到的高變異性中（變異系數(shù)：28-143%）。 在拜耳公司申辦的一項(xiàng)I期研究（研究12386）中，順鉑以75mg/m2劑量靜脈滴注給藥1小時(shí)、吉西他濱以1250mg/m2劑量經(jīng)靜脈滴注給藥

49、0.5小時(shí)，在每個(gè)療程第1天給藥，一個(gè)療程為28天。從第1療程第8天開始，連續(xù)給予索拉菲尼?；颊呷巳喊y以治愈的晚期實(shí)體瘤患者。已獲得本研究中索拉菲尼與順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)初步數(shù)據(jù)（存檔數(shù)據(jù)；報(bào)告正在撰寫中）。  采集血漿樣品從而測定400mg索拉菲尼（每日兩次）經(jīng)多次口服給藥后索拉菲尼在第1療程第21天的藥代動(dòng)力學(xué)，測定400mg索拉菲尼（每日兩次）經(jīng)多次口服給藥后及75mg/m2順鉑與1250mg/m2吉西他濱經(jīng)靜脈滴注后索拉菲尼在第2療程第1天的藥代動(dòng)力學(xué)。初步結(jié)果顯示，順鉑與吉西他濱合用對索拉菲尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無影響。 采集血漿樣品與超濾樣品，從而測定無索拉菲尼預(yù)治療時(shí)（第1療

50、程第1天）及400mg索拉菲尼（每日兩次）經(jīng)多次口服給藥預(yù)治療后（第2療程第1天）總鉑與非結(jié)合鉑的藥代動(dòng)力學(xué)。 平均而言，當(dāng)與索拉菲尼合用時(shí)，總鉑AUC(0-72)、Cmax等均未受到相關(guān)程度影響。非結(jié)合鉑的AUC(0-72)、Cmax也觀察到類似結(jié)果。 在本研究方案中（研究14062），將400mg索拉菲尼（每日兩次）與800mg/m2卡培他濱、60mg/m2順鉑合用，或?qū)?000mg/m2卡培他濱與80mg/m2順鉑合用。根據(jù)10955研究結(jié)果及REFMAL 122研究結(jié)果，卡培他濱與5-FU在擬定III期研究合用治療組中的暴露量分別升高15-38%、0-12%。然而，因?yàn)榭ㄅ嗨麨I在對

51、照組中劑量（1000mg/m2，每日兩次）比索拉菲尼合用組中（800mg/m2，每日兩次）劑量高25%，因此，卡培他濱與5-FU在本研究索拉菲尼合用組、對照組中的暴露量可能相似。 12386研究數(shù)據(jù)顯示，索拉菲尼與順鉑合用對總鉑血漿濃度或非結(jié)合鉑血漿濃度等無影響。因此，對照組中以80mg/m2劑量給藥可能導(dǎo)致鉑血漿濃度比索拉菲尼合用組高33%。  2. 研究目的 此項(xiàng)II期研究目的為：評價(jià)卡培他濱+順鉑+索拉菲尼合用，相對于作為一線藥物治療的卡培他濱+順鉑，用于治療晚期胃癌（包括食管胃連接處腺癌）的安全性、有效性。 主要目的為比較接受卡培他濱+順鉑+索拉菲尼合用的患者和只接受卡培他

52、濱+順鉑合用的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。 次要目的包括評價(jià)：1）兩組的總存活期（OS）、最佳腫瘤應(yīng)答、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、安全性；2）評估索拉菲尼作為二線藥物對患者（經(jīng)卡培他濱+順鉑合用作為一線藥物治療失?。┑淖罴涯[瘤應(yīng)答和PFS；3）分析可預(yù)測索拉菲尼療效的生物指標(biāo)。 3. 研究者與其他研究參與者 本研究中的協(xié)調(diào)員/主要研究者： 姓名：Yoon-Koo, Kang教授 地址: Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine Asanbyeonwo

53、n-gil 86, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea 電話: +82 2 3010 3210 傳真: +82 2 3010 6961 e-mail: ykkang@amc.seoul.kr 參考附件1-研究基地與研究者一覽表  4. 研究計(jì)劃 4.1 研究設(shè)計(jì) 這是一項(xiàng)開放、多中心的隨機(jī)II期研究。設(shè)計(jì)本研究（三周為一個(gè)療程）旨在比較卡培他濱（1000mg/m2，每日兩次，第1-14天給藥）+順鉑（80 mg/m2，第1天給藥）合用與卡培他濱（800 mg/m2，每日兩次，第1-14天給藥）+順鉑（60 mg/m2，第1天給藥）+索拉菲尼（400

54、mg，每日兩次，第1-21天給藥）合用治療晚期胃癌（包括食管胃連接處腺癌）患者的有效性與安全性。 約194例患者將被隨機(jī)分組，且需接受長達(dá)8個(gè)療程的治療。如果試驗(yàn)組患者在8個(gè)療程治療結(jié)束時(shí)病情未出現(xiàn)進(jìn)展，則單一給予索拉菲尼進(jìn)行維持治療。在對照組中，如果在8個(gè)療程治療結(jié)束時(shí)并未出現(xiàn)病情進(jìn)展，則隨訪患者直至病情進(jìn)展，期間不給予任何治療。如在卡培他濱+順鉑合用治療期間或治療之后出現(xiàn)病情進(jìn)展，對照組中患者則交叉改為索拉菲尼單一藥物治療直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不能耐受毒性。 l 將按國家（韓國 vs. 臺灣 vs. 中國）和腫瘤起始狀態(tài)（復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移 vs. 初次轉(zhuǎn)移）對隨機(jī)化進(jìn)行分層。 預(yù)計(jì)本研

55、究入組時(shí)間約需兩年，達(dá)到最終事件數(shù)之前的總研究時(shí)間約3年。圖1概括了治療示意圖：  分層 隨機(jī)分組 組A— 1000mg/m2卡培他濱，每日兩次（第1-14天） 80mg/m2順鉑，靜脈給藥，（第1天） 每個(gè)療程所需時(shí)間=21天 最佳維持療法 病情進(jìn)展 組B— 800 mg/m2卡培他濱，口服，每日兩次（第1-14天） 60mg/m2順鉑，靜脈給藥（第1天） 400mg索拉菲尼，口服（第1-21天） 每個(gè)療程所需時(shí)間=21天 400mg索拉菲尼，口服，每日兩次 圖1 治療示意圖 將定期訪視患者以確定其病情

56、是否加重，包括采用影像學(xué)評估。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完成影像學(xué)評價(jià)（1.1版RECIST）。 繼續(xù)治療直至出現(xiàn)下述情況： l 明確的病情進(jìn)展跡象。 l 出現(xiàn)不能耐受毒性。 l 患者撤銷知情同意 l 患者依從性欠佳 l 患者死亡 l 患者開始采用研究方案中未規(guī)定的抗癌治療 當(dāng)停止研究治療后，會進(jìn)行治療結(jié)束（EOT）訪視。不過，所有患者均需完成臨床訪視和評估，直至病情進(jìn)展或開始另一種抗癌治療為止（除非失訪或死亡）。  4.2 研究人群的選擇 研究人群為晚期胃癌患者，包括食管胃連接處癌，且接受采用卡培他濱與順鉑合用進(jìn)行臨床治療?；颊卟≡畋仨毮鼙粶y量，且未曾接受過全身性抗癌

57、治療。不過，根據(jù)4.2.2節(jié)（被排除治療）中所說，允許采用新型輔助性治療。 4.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1. 年齡范圍：18（含）~75歲 2. 通過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)方法被確診為胃癌或食管胃連接處腺癌；“食管胃連接處腺癌”定義為：按Siewert分類系統(tǒng)所描述的，在賁門解剖結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)端與近端5cm范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤。 3. 被初步診斷為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌或食管胃連接處腺癌。 4. 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版RECIST），確定為可測量病灶。 5. ECOG體能狀態(tài)評分為0分或1分 6. 預(yù)計(jì)壽命至少有3個(gè)月。 7. 按下述實(shí)驗(yàn)室要求所評估的，骨髓功能、肝腎功能保持完整： l 血紅蛋白

58、≥9.0g/dl l 嗜中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）≥1500/mm3 l 血小板計(jì)數(shù)≥100000/mm3 l 總膽紅素≤1.5x正常上限  l ALT與AST≤2.5x正常上限（針對肝轉(zhuǎn)移患者，≤5x正常上限） l PT（PT-INR）的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≤1.5x正常上限。 8. 肌酐清除率≥60ml/min（根據(jù)Cockroft與Gault公式，見9.7節(jié)） 9. 能理解并自愿簽署書面知情同意書。在開始臨床研究前，必須獲得已簽名的知情同意書。 4.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者在篩選時(shí)滿足下述任一標(biāo)準(zhǔn)都將排除在外： 被排除的情況： 1. 可能經(jīng)治療后，通過手術(shù)達(dá)到治愈目的

59、的局部胃癌或食管胃腺癌患者（無腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或原發(fā)性血管結(jié)構(gòu)[T4]）患者。 2. 有心臟病病史： l 充血性心力衰竭，紐約心臟協(xié)會分類大于2分；不穩(wěn)定心絞痛（靜息時(shí)存在心絞痛癥狀），最近發(fā)生過心絞痛（于隨機(jī)分組前三個(gè)月內(nèi)）或在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死（附錄9.6）。 l 存在需要抗心律失常藥物（允許給予β-受體阻斷劑或地高辛）治療的室性心律失常。  l 存在盡管給予最佳治療藥物，也不能控制的高血壓（收縮壓>150mmHg或舒張壓>90mmHg）。 3. 除胃癌或食管胃連接處腺癌外，在開始研究治療前5年內(nèi)，既往存在腫瘤病史或腫瘤復(fù)發(fā)病史，但可治愈的非黑色素瘤皮膚癌、原味

60、宮頸癌或淺表性膀胱腫瘤等除外[Ta非侵入性腫瘤（Ta）、原位癌（Tis）與T1（侵入固有層的腫瘤）]。 4. 在隨機(jī)分組前21天內(nèi)，接受過大手術(shù)、切開活組織檢查，或出現(xiàn)重大了外傷性損傷。 5. 在篩選期間，有出現(xiàn)胃腸道穿孔或腸梗阻的跡象。 6. 有出血傾向或凝血障礙等跡象或病史。 7. 存在非治愈性傷口、潰瘍或骨折 8. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)，有1級以上（根據(jù)4.0版CTCAE）胃腸道出血病史。 9. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)，有2級以（根據(jù)4.0版CTCAE）上其他出血病史。 10. 已知身患心理疾病與精神疾病，包括眾所周知的外周或自主性神經(jīng)病或1級以上聽力受損（4.0版CTCAE）。

61、 l 如果患者在基線時(shí)已存在不可逆4級聽力受損（雙耳90分貝[dB]以上），但經(jīng)研究者判斷，患者是可以入選的。  11. 妊娠或哺乳期女性，及未采取充分避孕措施的育齡女性。 [在開始治療前7天內(nèi)，育齡女性的血清或尿液妊娠檢驗(yàn)結(jié)果必須為陰性。值得注意的是，在試驗(yàn)期間及完成試驗(yàn)后4周內(nèi)或接受順鉑最后一個(gè)劑量后6個(gè)月內(nèi)（無論哪種情況時(shí)間更長），男女患者必須采取充分的避孕措施。有效避孕措施定義的依據(jù)為主要研究者或指定助理的臨床判斷。] 12. 有感染跡象（根據(jù)4.0版CTCAE，分級≥2級）。 13. 曾有HIV感染或活動(dòng)性乙肝.丙肝等病史。 14. 有腦轉(zhuǎn)移跡象。存在不能解釋神經(jīng)學(xué)癥

62、狀患者需接受腦CT或腦MRI，從而排除是否存在腦轉(zhuǎn)移。 15. 需要接受影響CYP3A4藥物治療的癲癇病。 16. 曾有器官移植病史 17. 本試驗(yàn)過程中，已知或懷疑對所給研究藥物、研究藥物同類藥物或輔料有過敏性。 18. 存在任何不穩(wěn)定或危及患者安全性及研究依從性的情況。 19. 不能吞咽或含服口服藥物。 20. 存在研究者認(rèn)為的任何可能影響研究藥物的吸收或藥代動(dòng)力學(xué)的吸收不良的情況。  21. 無法糾正的脫水。 22. 二氫嘧啶脫氫酶（DPD）分泌不足。 23. 可能干涉患者參加研究或評價(jià)研究結(jié)果的藥物濫用、醫(yī)學(xué)的、心理的或社會的情況。 24. 在過去6個(gè)月內(nèi)，有血

63、栓栓塞或血栓癥等跡象，包括心血管意外、短暫性缺血性休克或肺栓塞。 25. 身患任一種特征性腫瘤，研究者認(rèn)為，可能存在嚴(yán)重出血或穿孔（比如：潰瘍或出血），不適于接受細(xì)胞導(dǎo)入性治療。 被排除的治療與藥物 26. 曾接受全身性抗癌治療或合用全身性抗癌治療，包括胃癌的細(xì)胞毒性治療、靶向治療或?qū)嶒?yàn)性治療。然而，如果在胃癌復(fù)發(fā)前6個(gè)月以上（如是以鉑類為主化療藥物，則在胃癌復(fù)發(fā)前12個(gè)月以上）最后一次用藥，則允許給予（非）輔助性細(xì)胞毒性治療藥物。倘若曾采用含鉑化療藥物治療，經(jīng)研究者慎重考慮，可允許給予1-2個(gè)療程的順鉑。 27. 在研究之前或研究期間進(jìn)行放療（按4.3.7節(jié)“既往治療與合并治療”中描

64、述的，可允許對非靶向損傷進(jìn)行姑息性放療）。 28. 在進(jìn)入研究前3周內(nèi)，使用細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[當(dāng)有臨床表明出現(xiàn)急性毒性（比如：發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥）癥狀或經(jīng)研究者決定，可采用G-CSF及其他造血生長因子進(jìn)行治療。然而，倘若是首次發(fā)生發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，不得通過使用其來代替減少研究用藥的劑量。倘若第二次發(fā)生發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，可將G-CSF用作繼發(fā)性預(yù)防藥物，以替代二次降低煙酒用藥的劑量。如果使用G-CSF后仍出現(xiàn)發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥，則必須二次降低劑量。不得將促紅細(xì)胞生成素用作首次預(yù)防，然而，只要未用促紅細(xì)胞生成素替代必須減少的劑量，則可

65、允許用于二次預(yù)防]。 29. 在隨機(jī)分組前4周內(nèi)或在試驗(yàn)期間，除該試驗(yàn)藥物外還使用了其他研究型治療藥物。 30. 曾使用過Ras通路抑制劑(比如：MEK)或Raf抑制劑或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。 31. 具有維生素K拮抗劑治療作用的抗凝血藥物，比如：華法林、肝素或類肝素。 l 如果國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤1.5，允許采用低劑量華法林（1mg，口服，每日兩次）。 l 允許給予低劑量阿司匹林（每日，100mg及以下） l 允許給予預(yù)防劑量的肝素。針對服用華法林的患者，在開始給予索拉菲尼前，應(yīng)測量INR，并定期監(jiān)控患者凝血時(shí)間、INR或臨床出血事件的變化，因?yàn)樵谕瑫r(shí)接受索拉菲尼與華法林治療

66、的某些患者中，有少量報(bào)道稱出現(xiàn)了出血事件或INR升高的情況。 4.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 因下述原因，患者可從研究中退出： l 患者要求或其法定代表要求。 l 研究者認(rèn)為如果繼續(xù)研究可能有損患者健康的情況。 l 經(jīng)申辦方特別要求。  因下述原因，患者必須退出研究治療： l 主要研究者或其指定助理認(rèn)為出現(xiàn)了需停止治療的其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 l 對研究的依從性欠佳。其標(biāo)準(zhǔn)包括使用了研究方案中未規(guī)定的抗癌治療（見4.3.7節(jié)）。此類患者必須從研究中退出，但應(yīng)隨訪患者的長期存活時(shí)間。 l β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢驗(yàn)呈陽性或表現(xiàn)出任何與妊娠相一致的其他體征，并將妊娠作為嚴(yán)重不良事件記錄在妊娠監(jiān)控表上。 注意：因妊娠而退出研究的患者在妊娠期間不應(yīng)進(jìn)行CT掃描。 l 使用了研究不允許的、或在研究者看可會引發(fā)毒性或其他滯后結(jié)果的藥物。 l 出現(xiàn)并發(fā)癥或出現(xiàn)經(jīng)研究者判斷可能影響臨床狀態(tài)與研究終點(diǎn)評估的情況。 l 出現(xiàn)需要治療的另一種惡性腫瘤。 l 患者失訪。 l 索拉菲尼降低兩個(gè)以上劑量水平 l 連續(xù)28天以上中斷或推遲索拉菲尼給藥[倘若組A與組B中卡培他濱