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1、
阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制
摘要:阿爾茨海默?。?AD )又稱原發(fā)性老年癡呆癥,是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。阿爾茨海默病主要有老年人患病,表現(xiàn)癡呆,并具有進(jìn)行性和致命,使患者生活質(zhì)量大幅下降, 極大添加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān), 是一種對(duì)人類健康具有極大威脅的疾病。阿爾茨海默病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)亟待攻克的難題, 科學(xué)家們正在探索 AD 的發(fā)病機(jī)理和治療方法。
關(guān)鍵詞:阿爾茨海默病、老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)
阿爾茨海默?。?AD )是一種不可治愈的、進(jìn)行性的、致命的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障
礙以及人格和行為
2、改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征,病因迄今尚未明確。 AD 會(huì)使得神經(jīng)細(xì)胞大量死亡, 腦組織明顯萎縮、 重量變輕, 破壞人的記憶能力和思維能力。阿爾茨海默病可分為早發(fā)性和晚發(fā)性兩種。 早發(fā)性 AD 比較少見,主要是遺傳因素導(dǎo)致的。 大多數(shù)患者屬晚發(fā)性, 直接致病因子尚不清楚, 隨著人體衰老和環(huán)境影響會(huì)導(dǎo)致患病。臨床上, AD 劃分為三個(gè)階段:早期、中期、晚期。早期患者出現(xiàn)記憶力減退;中期性格惡化,行為異常;到晚期病人生活已不能自理,
無(wú)法正?;顒?dòng) [1] 。
據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界 65 歲以上人口中有 500 多萬(wàn)患有 AD 。目前,中國(guó)阿爾茨
海默病患者人數(shù)已居世界第一,同時(shí)也是全球
3、增速最快的國(guó)家 / 地區(qū)之一, 2010 年中國(guó)阿爾茨海默病患者數(shù)就達(dá)到了 569 萬(wàn),而只有 21%的患者得到了規(guī)范診斷。隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加深, 老年人口數(shù)量占全國(guó)總?cè)丝跀?shù)量的比重將不斷增長(zhǎng) [2] 。65 歲以前發(fā)病者, 稱早老性癡呆; 65 歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。我國(guó)老年人口基數(shù)日益龐大,對(duì) AD 的研究迫在眉睫。
一、阿爾茨海默病的腦病理
AD 患者腦的宏觀和微觀均有 明顯形態(tài)改變,主要是腦萎縮,患者的腦回變窄、腦溝增寬、腦室變大。腦萎縮始于內(nèi)嗅皮層,隨病情進(jìn)展逐漸擴(kuò)展至海馬、內(nèi)測(cè)顳葉、額頂區(qū),而初級(jí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮層 (枕葉視皮層、中央前回和中央后回)相對(duì)保留
4、 [3] 。
但腦萎縮的病人不一定就是 AD 。阿爾茨海默病的特性 是在顯微鏡下可見淀粉樣蛋白斑(又稱老年斑,是 AD 的主要病變之一)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、腦淀粉樣血管病等主要病理改變。
1、老年斑
神經(jīng)炎性斑又稱老年斑, 是 AD 的主要病變之一。 老年斑是一種細(xì)胞外的病變,共有四種類型 [4] :彌散斑,也稱前淀粉樣沉積,這種不含淀粉樣蛋白纖絲的沉積是老年斑的初始階段; 原始斑,這種夾在正常與異常神經(jīng)細(xì)胞間的聚合物由少量淀粉樣蛋白組成 邊界不清楚, 大小差別較大, 斑內(nèi)可見少量神經(jīng)細(xì)胞; 最后淀粉樣蛋白則完全由淀粉樣蛋白物質(zhì)組成。 這些淀粉樣沉積物在腦組織及腦膜
5、 的微血管上可見,又稱血管淀粉樣變 [5] 。
2、神經(jīng)元纖維纏結(jié)
1
神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病三種神經(jīng)元纖維變性的一種, 也是最主要的
表現(xiàn)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的一般特征是胞體內(nèi)原纖維變粗、扭曲、不規(guī)則排列,甚
至成一種絨球狀, 占據(jù)了胞質(zhì)的大部分, 將細(xì)胞器及細(xì)胞核擠在一起, 乃至將其
取代。末期階段神經(jīng)元纖維纏結(jié)是神經(jīng)細(xì)胞解體后, 由于此結(jié)構(gòu)能抗拒酶水解從
而遺留下來(lái)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是雙螺旋纖維, 它們是成熟密集排列的
結(jié)構(gòu),即使在強(qiáng)的變性劑中也很難溶解。
老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是導(dǎo)致癡呆的兩個(gè)主要病
6、因。 老年斑廣泛分布于整個(gè)大腦皮層, 海馬和海馬周圍則較少。 隨著癡呆的加重, 原始的彌散斑終成為淀粉樣蛋白核心的成熟老年斑。 神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量與密度將不斷增加, 在杏仁核、前腦基液核和腦干藍(lán)斑和中縫大核也會(huì)逐步出現(xiàn)。
二、阿爾茲海默病的分子病理學(xué)
1、β 淀粉樣蛋白與老年斑
老年斑主要成分是淀粉樣物質(zhì), 它由一種淀粉樣蛋白 ( A β)的多肽構(gòu) 成[5] 。 Aβ 是這些年來(lái)研究阿爾茲海默病的焦點(diǎn), 它來(lái)源于前體蛋白 APP。APP 是一種高度保守的蛋白,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛分布, 尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。 APP 受分泌酶的切割生成 A β多肽。
APP 有
7、三個(gè)酶切位點(diǎn) [6] ,可能有兩條剪切途徑。一個(gè)是非 A β途徑,生成的
多肽對(duì)神經(jīng)元的損傷有保護(hù)作用;另一個(gè) A β 途徑, A β 具有神經(jīng)毒性,它可導(dǎo)
致細(xì)胞內(nèi)鈣平衡失調(diào),降低酶的活性,抑制磷酸化過(guò)程并減少 ATP 形成,最終
可使細(xì)胞死亡 [7] 。
2、神經(jīng)元纖維纏結(jié)的組成
神經(jīng)元纖維纏結(jié)是由 PHF 組成,主要成分是高度磷酸化的 tau 蛋白。 Tau 蛋白主要存在于神經(jīng)細(xì)胞,是一種與微小管結(jié)合的蛋白。 Tau 蛋白存在 6 種同源異構(gòu)體,源于 mRNA 選擇性剪切造成。 PHF 的 tau 蛋白磷酸化程度高于正常的幾倍。阿爾茨海默病患者的 tau 蛋
8、白除了高度磷酸化外,還被異常糖化和糖基化。這些因素使得 PHF 纏繞螺旋在一起。
三、影響 AD 發(fā)病的其他因素 [8]
1、遺傳因素
研究發(fā)現(xiàn)家族中患有阿爾茨海默病的,子孫患病的幾率大大增高。部分 AD
病例呈遺傳性,屬常染色體顯性遺傳。目前已知道 4 個(gè)遺傳位點(diǎn),在第 1、 14、
19、21 號(hào)染色體上。
Aβ的前體蛋白基因突變導(dǎo)致患病是家族性阿爾茨海默病的一大原因。 APP
的基因在 21 號(hào)染色體上,基因突變的致病機(jī)制尚不明確。這些突變利于 A β產(chǎn)生,有人認(rèn)為突變使 mRNA 不穩(wěn)定,破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制,進(jìn)而使 A β過(guò)量。
2、炎癥
9、作用
在老年斑內(nèi),除了 A β蛋白外,還可以找到 40 多種特異蛋白,其中大多種是與炎癥有關(guān)的蛋白質(zhì)。 有人提出炎癥反應(yīng)如果超過(guò)一定的程度, 將對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性,形成毒性循環(huán)。
2
以前,阿爾茨海默病的膽堿能說(shuō)一直占著重要地位,特別是 Meynort 基底核等一些前腦底部細(xì)胞群向大腦皮質(zhì)與海馬投射的膽堿能系統(tǒng)。 前腦底部病變能降低大腦皮質(zhì)層的乙堿膽堿,引起記憶障礙。
3、鋁中毒
流行病學(xué)研究顯示,飲用水中鋁含 量的高低與癡呆死亡率呈正相關(guān)。相關(guān)
研究發(fā)現(xiàn) AD 患者腦組織中的鋁水平較高,鋁可導(dǎo)致腦組織 NFT 和老年斑的
形成
10、。
展望:
目前在臨床上, 阿爾茲海默病很難治愈, 常見藥物包括膽堿能藥物、 改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、抗氧化劑、中藥等 [9] 。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段。 對(duì)阿爾茲海默病的治療是很艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題, 科技工作者正不斷努力,以求最早解決這一難題。
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