論文資料：索拉非尼的合成

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1、索拉非尼的合成 孫 敏1，魏紅濤1，蔡 進(jìn)1,2，吉 民1,2* ( 1 東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，南京 210096；2 東南大學(xué)制藥工程研究所，南京 210096 ) 摘要：目的 合成抗腫瘤新藥索拉非尼。方法 以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )成脲制得索拉非尼( 1 )。結(jié)果 以總收率56％合成了索拉非尼，結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜( 1HNMR )、質(zhì)譜( MS ) 確證。結(jié)論 本方法原料易得，操作簡單，總收率較高，而且整個(gè)過程不需柱層析純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 Synthesis of Sor

2、afenib SUN Min1 ,WEI Hong-tao1 ,CAI Jin1,2 ,JI Min1,2* ( 1 Department of Pharmaceutic Engineering , School of Chemistry&Chemical Engineering , Southeast Univeristy; 2 Institute of Pharmaceutic Engineering , Southeast Univeristy , Nanjing 210096,China) ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesis sorafenib

3、, a new antitumor drug .METHODS Starting form picolinic acid( 2 ) ,the intermediate ( 6 ) was prepared via halogenation, amidation , etherification , then was convented to sorafenib by treatment with compound ( 7 ) . RESULTS The total yield was 56 ％.The structure was verified by 1HNMR and MS. CONC

4、LUSION The route offers the advantages of cost reduction , simple operation and significant yield , and there was no need to use column chromatography in all preparation steps. The process may be employed in industry. 關(guān)鍵詞：索拉非尼；多激酶抑制劑；合成 KEY WORDS: sorafenib ; muti-kinase inhibitor ; synthesis 索拉

5、非尼(1 sorafenib )是一種新型的二芳基脲類衍生物, 化學(xué)名4-｛4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲] -苯氧基｝-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，這兩種激酶會(huì)影響腫瘤細(xì)胞增生及血管生成，而這兩種活動(dòng)在腫瘤生長過程中至關(guān)重要。這些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長因子受體）、VEGFR-3、PDFDR-B(血小板衍生生長因子)、KIT和FLT-3[1]。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一種多靶點(diǎn)的生物靶向新藥,美國FDA已于2005年12月20日批準(zhǔn)了索拉非尼用于治

6、療晚期腎細(xì)胞癌, 這是近十多年來世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥, 是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展[2,3]。 文獻(xiàn)[4~6]報(bào)道的索拉非尼的合成路線是：以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )以CDI縮和成脲制得索拉非尼( 1 )。本實(shí)驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)工藝作了改進(jìn)，制備路線見圖1。 1 材料和儀器 熔點(diǎn)用熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定( 溫度未經(jīng)校正 )；核磁共振( NMR )用 Bruker ACF－300 MHz型核磁共振測(cè)定儀測(cè)定，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷( TMS )；質(zhì)譜( MS )用 HP1100LC/MSD型質(zhì)譜儀

7、測(cè)定?；瘜W(xué)試劑均為市售分析純產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。 2 方法與結(jié)果 2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽( 3 )的合成 在250 mL 干燥的三頸瓶中加入氯化亞砜150 mL ，升溫至45℃滴加DMF 3 mL，溶液在該溫度下攪拌10 min，分批加入2-吡啶甲酸( 2 ) 30.0 g ( 0.244mol )，所得反應(yīng)混合液在80℃下攪拌24 h。蒸除過量的氯化亞砜，所得殘液中加入150mL甲苯，減壓蒸除甲苯，以除去殘余的氯化亞砜。將以上加甲苯/濃縮的過程重復(fù)2次。得到紅棕色油狀物( 3 ) 46.0 g ，收率89％。 2.2 (4-氯(2-吡啶基))-N-甲基甲酰胺(

8、 4 )的合成 在1000mL的三頸瓶中加入上步反應(yīng)制得的( 3 )46.0 g ( 0.218mol )，加入200 mL THF溶解，冷卻至0℃，在攪拌下滴加2 M 甲胺的THF溶液400 mL 。滴畢，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6 h，減壓蒸除溶劑，將所得到的固體用300 mL乙酸乙酯溶解，過濾除去不溶物。濾液用飽和NaCl溶液( 3×100mL )洗滌，有機(jī)層用無水NaSO4干燥。減壓濃縮得黃色固體。石油醚－乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色晶體( 4 )29.8 g，收率80.3％，mp：36-37℃( 文獻(xiàn)[4]37-40℃ )；1H-NMR( CDCl3 ) δ( ppm ) : 3.0

9、4 ( 3H,d, J=5.1 Hz, -NHCH3 )、7.43 ( 1H,dd, J=2.0,5.2 Hz, Ar-H )、7.96 ( 1H,br s, -NHCH3 )、8.22 ( 1H,d, J=2.0 Hz ,Ar-H )、8.44 ( 1H,d,J=5.2 Hz, Ar-H )；MS m/z: 171[ M+H ]+。 2.3 [4-(4-氨基苯氧基) (2-吡啶基) ]-N-甲基甲酰胺( 6 )的合成 在250 mL 干燥的三頸瓶中依次加入4-氨基苯酚( 5 )10.1 g ( 0.093mol )，氫氧化鈉5.6 g ( 0.14mol ) 和100 mL DMF，將

10、混合物在50℃下攪拌1 h 。將化合物( 4 ) 15 g ( 0.088mol ) 溶于50 mL DMF中，將溶液滴加入上述反應(yīng)混合液中，滴畢，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)8 h 。反應(yīng)液冷卻至室溫，攪拌下倒入500 mL水中。用乙酸乙酯 ( 4×200mL ) 萃取，合并提取液，用飽和NaCl溶液( 3×500mL )洗滌，有機(jī)層用無水NaSO4干燥。減壓回收溶劑，所得固體在35℃下減壓干燥，得淺棕色固體( 6 ) 18.6 g ，收率87％，mp：112-114℃( 文獻(xiàn)[4]114-116℃ )；1H-NMR( CDCl3 ) δ( ppm ) : 2.98 ( 3H,d, J=5.1 Hz

11、, -NHCH3 )、3.71 ( 2H,br s,-NH2 )、6.68,6.86 ( 4H,AA’BB’ quartet, J=8.9 Hz, Ar-H )、6.90 ( 1H,dd, J=2.6,5.6 Hz,Ar-H )、7.66 ( 1H,d,J=2.6 Hz,Ar-H )、7.98 ( 1H,br s, -NHCH3 )、8.31 ( 1H,d,J=5.6 Hz, Ar-H )；MS m/z: 244[ M+H ]+。 2.4 索拉非尼( 1 )的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250 mL干燥的三頸瓶中依次加入化合物( 6 ) 5 g ( 0.021mol )，N,N’-羰基二咪唑(

12、CDI) 10.2 g ( 0.021mol )和無水THF150 mL，，在30℃下攪拌3 h。然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 ) 4.3 g ( 0.022mol )，攪拌下回流2 h。減壓蒸除溶劑，加入100 mL水分解過量的CDI，二氯甲烷( 3×50mL )萃取，合并提取液，用飽和NaCl溶液( 2×50mL )洗滌，有機(jī)層用無水NaSO4干燥。減壓蒸除溶劑得類白色固體，石油醚－乙酸乙酯重結(jié)晶得類白色晶體8.7 g，收率90％。mp：205-206( 文獻(xiàn)[4]207-209℃ )；1H-NMR( DMSO-d6 ) δ( ppm ) : 2.79 ( 3H,d, J=2

13、.9 Hz,-NHCH3 )、7.16 ( 3H,m,Ar-H )、7.39 ( 1H,d,J=1.6 Hz,Ar-H )、7.62 ( 4H,m,Ar-H )、8.12 ( 1H,d,J=1.5 Hz,Ar-H )、8.51 ( 1H,d,J=3.4 Hz,Ar-H )、8.75 ( 1H,br s,-NHCH3 )、8.97 ( 1H,s,-NHCO- )、9.19 ( 1H,s,-NHCO- )；MS m/z: 465[ M+H ]+。 3 討論 在制備4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽( 3 )的過程中，文獻(xiàn)[4~6]條件是在72℃下反應(yīng)16 h，但僅得到產(chǎn)物是2-吡啶甲酸的二氯鹽，我

14、們將溫度升高到80~90℃下反應(yīng)，即可得到預(yù)期產(chǎn)物，而且反應(yīng)時(shí)間以24 h為佳，若時(shí)間太短，則反應(yīng)不完全，生成吡啶環(huán)上無氯取代的酰氯和( 3 )的混合物。繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間則生成4,6位雙氯取代的副產(chǎn)物,影響了反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度，給下一步反應(yīng)產(chǎn)物的純化造成了困難。在化合物( 6 )的制備中，4-氨基苯酚的氨基較羥基更易與( 4 ) 反應(yīng)生成仲胺副產(chǎn)物，將4-氨基苯酚和強(qiáng)堿反應(yīng)成鹽后，增強(qiáng)了酚羥基的氧原子的親核活性， 大大地減少了副產(chǎn)物的生成，從而明顯提高了收率。文獻(xiàn)用的是叔丁醇鉀和碳酸鉀作堿，但考慮到叔丁醇鉀價(jià)格較昂貴，我們改用NaOH作堿，并優(yōu)化了反應(yīng)條件，收率和文獻(xiàn)相當(dāng)，降低了工業(yè)成本。在索

15、拉非尼( 1 )的制備中，文獻(xiàn)方法是以二氯甲烷作溶劑，在室溫下攪拌16 h制得，但收率很低。改用THF為溶劑，在回流溫度下反應(yīng)2 h 即可以較高收率的制得( 1 )。 參考文獻(xiàn): [1] WILHELM S M, CARTER C, TANG L Y, et al. BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angi

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18、6 [6] BANKSTON D, DUMAS J,NATERO R , et al . A Scaleable Synthesis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer[J]. Org Proc Res Dev,2002,6(6):777-781 [作者簡介] 孫敏( 1981 - ) ，男 ，博士研究生。E-mail: seu_sm619@ [通訊作者] 吉民( 1963 - ) ，女 ，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事新藥研究開發(fā)。聯(lián)系電話：( 025 )83272349, E-mail: jimin@