原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識 (2015年)

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1、原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽 管炎)的診斷和治療共識 (2015)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會 20 15 年 10 月 目錄 一、概述 二、流行病學(xué) 三、自然病史 四、臨床表現(xiàn) 五、實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查 六、診斷 七、PBC 的治療 八、特殊情況 九、篩查及隨訪 十、問題和展望 十一、參考文獻(xiàn)一、概述 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所導(dǎo) 致的異常自身免疫有關(guān)。PBC 多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)

2、為乏力和 皮膚瘙癢；其病理特點為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展 至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody， AMA）陽性，特別 是 AMA-M2 亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病 安全有效的藥物。 為進(jìn)一步規(guī)范我國 PBC 的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、消化病學(xué) 分會和感染病學(xué)分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名 原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識 。本共識旨在幫助醫(yī)生認(rèn)識 PBC 的臨床特點，

3、 以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。 本共識采用“推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）”系統(tǒng)，對推薦 意見的證據(jù)質(zhì)量(見表 1)和推薦強度(見表 2)進(jìn)行分級。表 1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 證據(jù)級別 定義高質(zhì)量(A) 非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。中等質(zhì)量(B) 對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 低質(zhì)量（C） 對估計的效應(yīng)值的確信程度有限： 估計值與真買值可能大不相同。 進(jìn)一步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量(

4、D) 對估計的效應(yīng)值幾乎沒有信心： 估計值與真實值很可能 完全不同。對效應(yīng)值的任何估計都很不確定。表 2 GRADE 系統(tǒng)推薦強度等級 推薦強度 具體描述強推薦（C1 級) 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利 弱推薦(2 級) 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)值得說明的是，本病如能在早期得到及時診斷且經(jīng)過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名 稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負(fù)擔(dān)及工作、 生活和社交等方面的困 擾。因此，國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary bil

5、iary cholangitis， PBC)1；由于目前原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱，但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。二、流行病學(xué) PBC 呈全球性分布，可發(fā)生于所有的種族和民族。文獻(xiàn)報道的本病的年發(fā) 病率為(0.33-5.8/10 萬） ，患病率為(1.91-40.2 /10 萬)，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國家2。不同文獻(xiàn)報道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學(xué)、流調(diào)時間及醫(yī)療水平等多種因素有關(guān)。 以住認(rèn)為 PBC 在我國極為少見，然而隨著對本病認(rèn)識的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻(xiàn)報

6、道 PBC 病例數(shù)呈快速上升趨勢。2003 年上海學(xué)者報道3，在 5011 例體檢人群中，8 例 AMA-M2 陽性(0.16%)，最終 3 例患者確診為 PBC。 2010 年廣州學(xué)者報道4，在健康體檢人群中 PBC 的患病率為 49.2/10 萬，其中 40 歲以上女性的患病率為 155.8/10 萬，并不低于國外文報道；這些研究均提示，PBC 在我國并不是少見疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。三、自然病史PBC 的自然史大致分為四個階段5。第一階段為臨床前期：AMA 陽性，但 生化指標(biāo)無明顯異常。第二階段為無癥狀期：主要表現(xiàn)生化指標(biāo)異常，但沒有明 顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)

7、乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥 狀出現(xiàn)起，平均生存時間為 5-8 年6。有癥狀患者的門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥 10 年 內(nèi)發(fā)生率為 10- 20%，高于無癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時，預(yù)后較差，3 年的生存率僅為 59%，第一次出血后 3 年生存率約 46%7。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素 進(jìn)行性升高為特點， 當(dāng)膽紅素達(dá)到 2mg/dl 時， 平均生存時間為 4 年， 達(dá)到 6 mg/dL， 時，標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時間為 2 年。 UDCA 的應(yīng)用可顯著改變 PBC 的自然病史，尤其是對 UDCA 生化應(yīng)答較好的患者，與年齡

8、、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares 等8對 192 例經(jīng) UDCA 治療的患者隨訪 1.5-14.3 年(中位隨訪時間 7.5 年)，其中 117 例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差異； 而應(yīng)答欠佳者的遠(yuǎn)期生存率 則低于健康對照人群。 隨后法國 Chopechot 等9通過對 292 例 PBC 患者長期隨訪 也發(fā)現(xiàn)，對 UDCA 有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群無明顯差異。此外， 一項包含了 7 個隨機臨床研究 1038 例患者的薈萃分析也表明10， UDCA 可降低死亡或肝移植的發(fā)生率。四.臨床表現(xiàn) PBC 早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約 1/

9、3 的患者可長期無任何臨床癥狀， 但是大多數(shù)無癥狀患者會在 5 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。此外，隨著疾病的進(jìn)展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。114.1 常見臨床表現(xiàn) 4.1.1 乏力 乏力是 PBC 最常見的癥狀，可見于 40-80%的患者。乏力可發(fā)生在 PBC 的 任何階段，與組織學(xué)分期及肝功能損害程度無相關(guān)性。可表現(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、 社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致了生活質(zhì)量的 降低。另有研究表明乏力是 PBC 患者死亡的獨立預(yù)測因素12。 4.1.2 瘙癢 瘙癢可見于 20-70

10、%的 PBC 患者，約 75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢。 可表現(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制 品、熱或懷孕而加重。 4.1.3 門脈高壓 疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜 脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生 之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。 其發(fā)病機制可能與門脈末枝靜脈閉塞消失，導(dǎo)致結(jié)節(jié)再 生性增生有關(guān)13。 4.2 膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn)4.2.1 骨病 PBC 患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過補 充鈣和維生素 D 而糾正。PBC 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹

11、配 的健康人群。文獻(xiàn)報道 PBC 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在 14-52%，骨量減少發(fā)生率 在 30-50% 14。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長、病 情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。 4.2.2 脂溶性維生素缺乏 雖然 PBC 患者膽酸分泌減少可能會導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維 生素 A， D， E 和 K 的明顯缺乏并不常見。維生素 A、 D、B 和 K 水平的降 低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。 4.2.3 高脂血癥 PBC 患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密 度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥

12、樣硬化的危險性15, 16。 通常并不需要降脂治療， 但當(dāng)患者存在其他心血管危險因素時， 在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測下， 應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。 4.3 合并其他自身免疫性疾病的表現(xiàn) PBC 可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀。五、實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查 5.1 生化檢查 膽汁淤積為 PBC 典型的生化表現(xiàn)。ALP 是本病最突出的生化異常，96%的 患者可有 ALP 升高，通常較正常水平升高 2-10 倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清 -谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（-

13、GT)亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素影響。ALT 和 AST 通常為正?；蜉p至中度升高，一般不超過正常上限值的 5 倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進(jìn)一步檢查以除外其他病因。 5.2 自身抗體 血清 AMA 是診斷 PBC 的特異性指標(biāo)，尤其是 AMA-M2 亞型的陽性率為 90-95%。但 AMA 陽性也可見于其他疾病，如 AIH 患者17或其他病因所致的急 性肝功能衰竭(通常一過性陽性)18。此外，AMA 陽性還可見于慢性丙型肝炎、 系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。 除 AMA 外， 有研究證實抗核抗體(antinuclear antzb

14、odies, ANA)也是診斷 PBC 的重要標(biāo)志。大約 50%的 PBC 患者 ANA 陽性，尤其是在 AMA 呈陰性時可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對 PBC 較特異的抗核抗體包括：抗 Sp100、抗 Gp210、 抗 P62、抗核板素 B 受體；在 ANA 陰性的 PBC 患者中，約 85%有一種或一種以上的抗體陽性19。此外，關(guān)于抗 SOX13 抗體、抗 SUMO-1 抗體、SUMO-2 抗 體等抗體在 PBC 診斷中的價值也有報道20，但診斷價值仍需進(jìn)一步驗證。ANA 不僅在診斷中具有價值， 對疾病進(jìn)展的預(yù)測也有一定幫助。 有研究表明抗 GP210 抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險因素， 而

15、抗著絲點抗體與門脈高壓的發(fā)生相關(guān)21,22。 5.3 血清免疫球蛋白 M(IgM)升高 血清免疫球蛋白 M 升高是 PBC 的實驗室特征之一。 IgM 可有 2-5 倍的升高，甚至更高；但是 IgM 升高可見于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病 等，因此缺乏診斷特異性。 5.4 影像學(xué)檢查 有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確 定，尤其是 AMA 陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估 PBC 肝纖化程度的無創(chuàng)性檢查手段。 5.5 肝組織學(xué) AMA 陽

16、性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須。但是，對于 AMA 陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外， 肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。 PBC 的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)40%或恢 復(fù)至正常水平。2008 年 Chopechot 等9提出巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療一年后， ALP3ULN 12 分應(yīng)考慮行肝移植評估50。 PBC 患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好， 生存率高。 歐洲肝移植注冊網(wǎng)報道51， PBC 患者肝移植后 1、5、10 年生存率分別為 86%、80 %、72%。這一生存率高于病

17、 毒性肝炎、 其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的 一項研究表明52 ， PBC 活體肝移植后 1 年和 5 年的生存率分別為 80%和 75%。 文獻(xiàn)報道肝移植后 PBC 的復(fù)發(fā)率波動于 10-40%，平均復(fù)發(fā)時間在 3-5.5 年53。一項回顧性分析包括了 400 例行肝移植的 PBC 患者，5 年及 10 年時的復(fù)發(fā)率為分別為 18%及 30%54。推薦意見5.有肝臟酶學(xué)異常的 PBC 患者， 無論其組織學(xué)分期如何均推薦長期口服 UDCA 13-15mg/kg/d （A1） 。6. 建議對中晚期患者 ( 病理學(xué)分期為- 期) 使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評估生化應(yīng) 答：UDCA

18、治療一年后，ALP3ULN(正常值上限)，AST2ULN，膽紅素lmg/dl。 疾病早期患者(病理學(xué)分期為-期)使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 7.如何治療對 UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， UDCA 聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA 可能有效，但長期療效仍需進(jìn)一步研究(C2)。 8. UDCA 是否用于 AMA 陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的 證據(jù)；但如果組織學(xué)上有 PBC 證據(jù)，可開始 UDCA 治療(C1)。 9.終末期 PBC 患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā) 性細(xì)菌性腹膜

19、炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固的 皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過 6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。7.5 癥狀和伴發(fā)癥的治療 7.5.1 皮膚瘙癢 消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。 其推薦劑量為 4-16 g/d，主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如 UDCA、地高辛、避孕藥、 甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時間需間隔 4 小時。 如果病.人不能耐受消膽胺的副反應(yīng)或治療無效時，利福平可作為二線用藥。 推薦劑量為 150 mg 每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至 600mg/d。 兩項薈萃分析55,56顯示，利福平可以緩

20、解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、 引起藥物相互作用影響療效等。 如果使用利福平，在治療過程中需嚴(yán)密的監(jiān)測藥 物副作用。 阿片類拮抗劑可作為三線用藥。 兩項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對頑 固性皮膚瘙癢有效，隨后的研究表明口服給藥同樣有效55。其主要副作用為阿 片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗的醫(yī)師由小劑量開始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。 由于 5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)， 因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林 （Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植 手術(shù)。 7.5.2 乏力

21、目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療， 包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達(dá)非尼可 能有效。 莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。2007 年發(fā)表的一項研究57證實莫達(dá)非尼能改善 PBC 患者因白天過度嗜睡導(dǎo)致的乏力。且可改善 Epworth 嗜睡量表和 PBC-40 生活質(zhì)量量表。2009 年的一項更大樣本量的研究58 也證實了該藥對于 PBC 患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、 神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗來驗證其療效。 此外，應(yīng)注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及

22、睡眠障礙等。 7.5.3 骨質(zhì)疏松 PBC 患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機制復(fù)雜，涉及脂溶性 維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC 患者骨折發(fā) 生率比普通人群高大約 2 倍。因此，對每位 PBC 患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。 美國肝病學(xué)會建議明確 PBC 診斷后即應(yīng)檢測骨密度， 以后每 2 年隨訪一次。 雙能 X 線吸收法(DXA)是目前國際公認(rèn)的骨密度檢查方法， 參照 WHO 推薦的診 斷標(biāo)準(zhǔn)，DXA 測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足 1 個標(biāo) 準(zhǔn)差屬正常(T 值-1.OSD)； 降低 1-2.5 個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下或骨量減少(-2

23、.5SDT 值5 倍的正常值上限； 血清 IgG2 倍的正常上限或者血清 SMA 陽性； 肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清 ALP2 倍的 正常值上限或者血清 -GT5 倍的正常值上限；血清 AMA 陽性；肝臟組織 學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。 IAIHG 建議對 PBC 患者使用 AIH 評分標(biāo)準(zhǔn)，來判斷是否存在重疊綜合征。 由于 IAIHG 評分系統(tǒng)中，AMA 陽性或者組織學(xué)膽管改變?yōu)樨?fù)分項目用來除外 PBC，因此，IAIHG 評分系統(tǒng)并不適用一于 PBC-AIH 重疊綜合征的診斷。2008 年，IAIHG 提出了新的簡化標(biāo)準(zhǔn)66，其中并未包含 AMA 和膽管改變，

24、因此可能 更適用于 PBC-AI H 重疊綜合征的診斷。 有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)對診斷 PBC-AIH 重疊綜合征有較好的敏感性和特異性 (分別達(dá)到 92%和 97%)；而 AIH 的復(fù)雜和簡化積分系統(tǒng)的診斷價值相對較差， 其中簡化標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)(敏感性 73% vs.60%，特異性 78% vs.83%)67。而同 濟(jì)醫(yī)科大學(xué)的研究表明68簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最高(分別 為 98.2%和 90.0%)，而巴黎標(biāo)準(zhǔn)的特異性為 100%，但敏感性僅為 20%。 我國學(xué)者69發(fā)現(xiàn)血清 IgG 水平1.3 倍 ULN 診斷對激素應(yīng)答較好的 PBC(即 PBC-AIH 重疊綜合征)的敏

25、感性為 60%， 特異性為 97%； 88%的對激素應(yīng)答較好 的 PBC 患者滿足 AIH 簡化積分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)(7 分)。 8.2.3 治療 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案， 文獻(xiàn)報道較多的方案包括： 單用 UDCA 治療、 UDCA 聯(lián)合免疫抑制劑(主要為潑尼松、潑尼松龍、硫唑嘌呤)治療、及 UDCA 單藥治療 無效后加用免疫抑制劑治療。最近歐洲多中心研究結(jié)果顯示70，對 UDCA 單劑 治療無應(yīng)答的伴有重度界面性肝炎的患者， UDCA 和免疫抑制聯(lián)合治療的有效率 為 73%。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素 A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)可使 54%的對初 始免疫抑制劑無應(yīng)答者達(dá)到生化緩解。因此，對于伴

26、有重度界面性肝炎的 PBC患者，UDCA 單劑治療多無效，需加用免疫抑制劑。對糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤無應(yīng)答者，可考慮換用二線免疫抑制劑。推薦意見：14. 重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。PBC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) ALP2ULN 或 GGT 5ULN； (2) AMA 或 AMA-M2 陽性；(3)肝組織活檢顯示匯管區(qū)膽管損傷。 AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： (1)IgG2ULN 或 SMA 陽性；(2)ALT 5ULN ；(3)肝組織活檢顯示中度到重度的匯管區(qū)周圍或小葉間隔 淋巴細(xì)胞碎屑樣壞死(界面性肝炎)(C2)。15.對于 PBC-AIH 重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案

27、，以 UDCA 為一線治療，無應(yīng) 答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。8.3 妊娠 部分 PBC 患者處于育齡期，但是關(guān)于妊娠期 PBC 病程的研究較少。早期的 研究以個案報道及小樣本量研究為主，近期的兩項回顧性研究表明71，72，大多 數(shù) PBC 患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，但是產(chǎn)后常有生化指標(biāo)惡化。皮膚瘙癢是妊 娠期間最大的問題。UDCA 在妊娠期及哺乳期似乎都有較好的安全性。九、篩查及隨訪9.1 家庭成員篩查 PBC 患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險增加，其患病率為 4-6%。主要累及一級女性 親屬，最常見的為姐妹和母女。盡管男性較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄 妹間的患病也有報道。通過檢查 ALP 以

28、及 AMA 可協(xié)助診斷家庭成員的發(fā)病。 但是，篩查這些患者 PBC 的價值尚未確定。 9.2 長期隨訪 PBC 患者需長期服用 UDCA 治療，建議每 3-6 個月監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)，以 評估生化應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進(jìn)程中發(fā)展為 PBC-AIH 重疊綜合征的患 者。對于肝硬化患者以及老年男性患者，每 6 個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查， 篩查原發(fā)性肝細(xì)胞癌。 對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每 1-3 年再行胃鏡檢查。根據(jù)患者基線 骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每 2-4 年評估骨密度。每年篩查甲狀腺功能。對 于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。十、問題和展望盡管近年來對 PBC 的研究不斷深入， 但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。 PBC 的發(fā)病機制尚未闡明；我國仍缺乏 PBC 患者的系統(tǒng)流行病學(xué)資料；對于合并自 身免疫性肝炎的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；對 UDCA 生化應(yīng)答 欠佳的患者預(yù)后較差，目前尚無確切有效的方法。十一、參考文獻(xiàn)略。