卡托普利的生產(chǎn)工藝.doc

卡托普利的生產(chǎn)工藝 班級： 09級藥學(xué) 姓名： 鄭紅艷 學(xué)號：7§1 概述1、 藥物名稱及結(jié)構(gòu)式 藥物名稱：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開搏通)英文名稱：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化學(xué)名稱：（2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 英文化學(xué)名稱：(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28結(jié)構(gòu)式： 2、 理化性質(zhì) 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點為103104（結(jié)晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型的熔點為106，而不穩(wěn)定晶型的熔點為86?？ㄍ衅绽兹苡谒?、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。比旋光度為D22-131°?？ㄍ衅绽募t外光譜（IR，KBr）的主要吸收峰的波數(shù)為：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。核磁共振氫譜（1H-NMR,CDCl3）的數(shù)據(jù)（ppm)為：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氫吡咯環(huán)C2-H),3.65ppm(t,2H,四氫吡咯環(huán)C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氫吡咯環(huán)C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。化學(xué)性質(zhì)：卡托普利結(jié)晶固體穩(wěn)定性好，其甲醇溶液也是穩(wěn)定的，它的水溶液易發(fā)生氧化反應(yīng)，通過巰基雙分子鍵合成二硫化物，在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解。其氧化反應(yīng)受pH值、金屬離子、卡托普利本身濃度影響。當(dāng)pH<3.5、濃度較高時，卡托普利水溶液較穩(wěn)定，而過渡金屬離子，特別是銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用，氧化是通過氧自由基循環(huán)進(jìn)行的。3、 藥理性質(zhì)1、藥動學(xué)：本藥口服后吸收迅速，吸收率在75%以上?？诜?5分鐘起效，11.5小時達(dá)血藥峰濃度。持續(xù)612小時。血循環(huán)中本藥的25%30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴溜。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本藥經(jīng)腎臟排泄，約40%50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時被清除。本藥不能通過血腦屏障。 2、藥理作用： 本藥的降壓作用于血漿腎素水平有密切關(guān)系，對血漿腎素活性高者降壓效果更好。該藥降壓作用特點：降壓作用強(qiáng)且迅速；可口服，短期或較長期應(yīng)用均有較強(qiáng)降壓作用；能防止和高血壓患者的血管壁增厚和心肌細(xì)胞增生肥大，發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用； 因為能降低 血管緊張素和醛固酮水平，減輕心臟前、后負(fù)荷，所以有改善心功能不全的作用；對高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴性糖尿病患者的腎病變，降低腎小球?qū)Φ鞍椎牡耐ㄍ感裕鼓虻鞍诇p少，腎功能改善；副作用小，降壓時不伴有反射性心率加快，對心輸出量無明顯影響；不引起體位低血壓及水、鈉潴留。 3、降壓機(jī)制：抑制ACE的生物活性，可阻斷血管緊張素向血管緊張素的轉(zhuǎn)化，減少體內(nèi)血管緊張素的含量，產(chǎn)生直接擴(kuò)張血管作用，使血壓下降；同時使醛固酮的生成減少，水、鈉潴留減輕而降低血壓。抑制激肽酶，使緩激肽水解減少，血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降；并能促進(jìn)前列腺素的合成，而增強(qiáng)其擴(kuò)血管效應(yīng)。4、 臨床應(yīng)用：適用于各型高血壓。特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。目前為抗高血壓治療的一線藥物之一。60%70%患者單用本品就能使血壓控制在理想水平，加用利尿藥則90%有效。本品尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血壓患者，可明顯改善生活質(zhì)量且無耐受性，連續(xù)用藥一年以上仍然有效，且停藥后不致反跳。5、 不良反應(yīng)：較常見的有：皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或?qū)ぢ檎?，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%10%伴嗜酸性細(xì)胞增多或抗核抗體陽性。心悸，心動過速，胸痛?？人浴Ｎ队X遲鈍。 較少見的有：蛋白尿，常發(fā)生于治療開始8個月內(nèi)，其中1/4出現(xiàn)腎病綜合癥，但蛋白尿在6個月內(nèi)漸減少，療程不受影響。眩暈、頭痛、昏厥。由低血壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時。血管性水腫，見于面部及手腳。心率快而不齊。面部潮紅或蒼白。 少見的有：白細(xì)胞與粒細(xì)胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細(xì)胞減少與劑量相關(guān)，治療開始后312周出現(xiàn)，以1030天最顯著，停藥后持續(xù)2周。§2 卡托普利的研究進(jìn)程 卡托普利是人類使用合理藥物設(shè)計方法研制成功的第一個新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊的地位。 卡托普利是最早通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure-based drug design）這一革命性理念而開發(fā)的藥物之一。在20世紀(jì)中葉，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 的深入研究證明其中有數(shù)個可能的靶點可用于開發(fā)新的高血壓治療方法。最早的兩個即是腎素 和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 （ACE）。卡托普利就是施貴寶實驗室所開發(fā)出的一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世紀(jì)60年代英國皇家外科學(xué)院 （Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng發(fā)現(xiàn)血管緊張素I 是在肺循環(huán) 而不是血漿 中轉(zhuǎn)化成血管緊張素II 的。而另一方面，Sergio Ferreira發(fā)現(xiàn)緩激肽 （bradykinin）在通過肺循環(huán)后消失。而從血管緊張素I 到血管緊張素II 的轉(zhuǎn)化與緩激肽的失活被認(rèn)為是由同一個酶 介導(dǎo)的。 20世紀(jì)70年代，運用Sergio Ferreira所提供的緩激肽增強(qiáng)因子 （bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane發(fā)現(xiàn)通過肺循環(huán)后從血管緊張素I 到血管緊張素I I的轉(zhuǎn)化被抑制。BPF之后被發(fā)現(xiàn)是美洲洞蛇 （Bothrops jararaca）毒液 中的一種多肽（替普羅肽 ），它正是該種轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。通過基于構(gòu)效關(guān)系的突變發(fā)現(xiàn)，該多肽末端的巰基 具有高度抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥效?？ㄍ衅绽褪窃诿鞔_這種多肽的結(jié)構(gòu)之后開發(fā)出來的。卡托普利是于1975年由美國施貴寶公司（現(xiàn)百時美施貴寶 公司）的三名研究員Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman開發(fā)的。施貴寶于1976年2月申請專利 保護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專利號：4046889）?？ㄍ衅绽?981年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）認(rèn)證。1996年2月，百時美施貴寶公司對它的專利權(quán)到期。 卡托普利的開發(fā)成功，極大地促進(jìn)了ACE抑制劑的研究，自80年代中期以來，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、喹那普利、培哚普利和雷米普利等多種藥物相繼上市，為高血壓等疾病的治療開辟了嶄新的途徑。時至今日，以卡托普利為開端的ACE抑制劑的研究，仍然是藥物化學(xué)研究的熱點領(lǐng)域之一。盡管ACE抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑等各類抗高血壓新藥層出不窮，卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重要的角色，它是2000年世界上銷售額最高的10個藥物之一。§3 合成路線及選擇1、卡托普利的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點：化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，異構(gòu)體數(shù)目為4個，其中只有構(gòu)型為（2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制ACE的活性，在臨床上已作為抗高血壓藥物使用；而其他三個異構(gòu)體均無活性。2、卡托普利化學(xué)合成工作包括分子骨架的構(gòu)建和手性碳原子的引入兩個方面。分子骨架的構(gòu)建按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切斷方式是多種多樣的，其中常見的切斷部位是酰胺的碳-氮鍵，并在此基礎(chǔ)上演繹出不同的合成路線。在酰胺的碳-氮鍵處切斷所得到的兩個合成子的合成等價物分別為L-脯氨酸和（2S）-3-巰基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)的二十種氨基酸之一，可通過發(fā)酵方法大量制備，具有廉價易得的特點。（2S）-3-巰基-2-甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分應(yīng)是酰氯、活性酯等易與胺基反應(yīng)形成酰胺的基團(tuán)。3位巰基可在丙酸衍生物與L-脯氨酸反應(yīng)之前引入，亦可在反應(yīng)之后引入；由于巰基反應(yīng)活性較高，在反應(yīng)過程中它通常需要加以保護(hù)；2、3位為雙鍵或在3位上先引入鹵素，再通過官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換也可得到3位巰基化合物。手性碳原子的引入2位碳原子是手性碳原子，包括R和S兩種構(gòu)型，為達(dá)到卡托普利分子中2S構(gòu)型的要求，可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物與L-脯氨酸反應(yīng)制得差向異構(gòu)體，再經(jīng)分離得到2S構(gòu)型的產(chǎn)物；也可先對通過非立體選擇性合成得到的3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋體進(jìn)行拆分，得到S構(gòu)型產(chǎn)物的純品，再與L-脯氨酸反應(yīng)；還可以選用合適的手性原料直接制備2S構(gòu)型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再與L-脯氨酸反應(yīng)得到卡托普利?？ㄍ衅绽暮铣陕肪€根據(jù)構(gòu)建酰胺碳-氮鍵與實現(xiàn)2位碳原子構(gòu)型要求的先后順序的不同，卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳-氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的方法。下面按照上述兩類方法，詳細(xì)討論卡托普利的合成路線。一、先形成酰胺碳-氮鍵，后形成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線1、將L-脯氨酸與氯胺酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到氨基?；a(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)過脫鹽、水解除去巰基保護(hù)基，得到卡托普利。路線特點：上述方法是專利文獻(xiàn)報道的合成卡托普利的第一種方法，其突出的特點是在合成的初始階段要對L-脯氨酸胺基和羧基分別進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法系多肽合成的常用方法。路線評價： 優(yōu)點：由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。 缺點：增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。 2、將N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應(yīng)得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，該化合物與2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護(hù)劑后，經(jīng)DCC脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構(gòu)體，該化合物經(jīng)水解、分離等步驟可制備卡托普利。 路線評價： 優(yōu)點：其特點是在反應(yīng)過程中形成雙環(huán)中間體，再經(jīng)水解斷裂碳-硫鍵，可同時得到羧基和巰基。此路線設(shè)計構(gòu)思巧妙。 缺點：反應(yīng)收率并不理想，還未見實際應(yīng)用的報道。3、用2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3-乙?；虼?2-甲基丙?；耐庀旌衔?，再與L-脯氨酸反應(yīng)制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基銨鹽，再經(jīng)脫鹽、水解去乙?；?，得到卡托普利。路線評價：優(yōu)點：原料廉價易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。缺點：原料硫代乙酸通常需要使用硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；使用3-乙?；虼?2-甲基丙酰氯的外消旋混合物與L-脯氨酸反應(yīng)得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向異構(gòu)體，須經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋化轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L-脯氨酸。4、將脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯?；?，產(chǎn)物和硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，經(jīng)水解脫除乙?；?，再經(jīng)分離得到卡托普利。路線特點：在完成分子骨架的構(gòu)建之后通過硫代乙酸對雙鍵的加成反應(yīng)引入巰基，所得的產(chǎn)物是2R和2S差向異構(gòu)體的混合物，再經(jīng)分離和水解去乙酰基反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。缺點：此路線仍需使用硫代乙酸，仍無法回避2R異構(gòu)體的產(chǎn)生；加成反應(yīng)的收率并不理想，與路線（3）相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價值不大。5、2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)，得到3-氯-2甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，該酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基銨成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)脫鹽、取代反應(yīng)得到卡托普利。路線評價：優(yōu)點：與方法（3）相比，此法經(jīng)氯化和硫氰酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對環(huán)境的污染，因而具有一定的實用價值。缺點：此路線仍有2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，存在明顯的不足之處。6、以2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜將羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，此酰氯與未經(jīng)保護(hù)的L-脯氨酸反應(yīng)形成酰胺鍵，該化合物在甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得2S構(gòu)型的產(chǎn)物，再經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基，得到卡托普利。路線評價：優(yōu)點：通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物為2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。缺點：在上述路線中仍有2R異構(gòu)體生成，未能避免L-脯氨酸的單耗過大。二、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線1、以手性化合物2S-甲基-3-羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再與L-脯氨酸進(jìn)行酰化，所得氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。路線評價：此路線的原料2S-甲基-3-羥基丙酸可由異丁醇、異丁醛或異丁酰胺等出發(fā)通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已達(dá)到了目標(biāo)化合物2位碳原子的手性要求，避免了2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而大幅度地降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染，是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。2、將按照常規(guī)方法制備的3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物與手性有機(jī)堿L-p-MeC6H4CHPhNH2成鹽，拆分得到（2S）-3-乙?；虼?2-甲基丙酸，再以此手性化合物為原料制得酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)，經(jīng)水解除去乙?；玫娇ㄍ衅绽Ｂ肪€評價：優(yōu)點：該方法是對方法（3）的改進(jìn)，它避免了原法中使用混旋體為原料導(dǎo)致的L-脯氨酸的單耗過大；所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價且可回收套用，因而良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實際應(yīng)用。缺點：無法回避3-乙?；虼?2-甲基丙酸生產(chǎn)給環(huán)境帶來的污染。3、以3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物為底物，使用特定的假單胞菌專一性地催化水解外消旋中的2S體，同時對2R體毫無影響，從而實現(xiàn)了兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）-3-乙?；虼?2-甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度為98%。路線評價：這一方法是酶法拆分技術(shù)在卡托普利生產(chǎn)中的成功應(yīng)用，具有立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物光學(xué)純度好，對環(huán)境的污染較小等優(yōu)點，是一個具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。4、以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋體為原料，與硫氰酸鉀反應(yīng)，得到2-甲基-3-氫硫代丙酸，該化合物與（S）-甲基芐基胺成鹽拆分，得2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸。2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸與L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下，形成酰胺鍵得2（S）-1-（3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在經(jīng)過Pd/C催化氫化制備卡托普利。路線評價：此路線是近年報道的合成卡托普利的一個重要方法，具有原料廉價、操作簡便、收率較高等優(yōu)點，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。§4 生產(chǎn)工藝原理及其過程一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理：在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通?？梢杂闪畠r易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來制備，還可以采用硫鐵礦。2、反應(yīng)條件及影響因素原輔料配料比：市售的硫化亞鐵往往其含量為70%左右，有約30%的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實際生產(chǎn)中，硫化亞鐵（經(jīng)折純）和鹽酸中氯化氫的摩爾比為1:3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過量并不會導(dǎo)致氯化氫的放出。由于硫化氫并不能完全被吸收利用，故需要使用過量的硫化亞鐵，乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1:2。溫度在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過程中，溫度應(yīng)保持在45左右。溫度過低則反應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。水分在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過嚴(yán)格的干燥。催化劑在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的吡啶作為催化劑可縮短反應(yīng)時間并提高反應(yīng)收率。吡啶可與乙酸酐形成N-乙酰吡啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電荷密度，使它更易受到親核試劑HS-的進(jìn)攻。3、工藝過程硫化亞鐵濃鹽酸乙酸乙酐吡啶無水CaCl2H2S精硫代乙酸水干燥攪拌加熱到45保溫攪拌1h低溫攪拌常壓蒸餾攪拌加熱到45粗硫代乙酸降溫到20左右減壓蒸餾控溫50攪拌反應(yīng)1h二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備1、工藝原理：硫代乙酸對2-甲基丙烯酸加成可制得3-乙酰巰基-2-甲基丙酸，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對，不飽和羰基化合物2-甲基丙烯酸碳-碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。通常情況下，硫代乙酸中含有少量的乙酸，乙酸對甲基丙烯酸的加成是常見的副反應(yīng)；甲基丙烯酸分子間的聚合反應(yīng)是另一個主要的副反應(yīng)。2、工藝過程硫代乙酸冰鹽水2-甲基丙烯酸3-乙酰巰基-2-甲基丙酸攪拌冷卻至330min升溫至90微沸4小時降溫至30減壓蒸餾攪拌 3、反應(yīng)條件及影響因素溫度 此步加成反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是重要的影響因素。在反應(yīng)的初始階段，2-甲基丙烯酸緩慢滴加至硫代乙酸中，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在05之間，以防止反應(yīng)過于激烈導(dǎo)致副產(chǎn)物大量出現(xiàn)。05下攪拌30分鐘，待放熱過程結(jié)束后，將反應(yīng)液的溫度緩慢升至90左右，保持微沸狀態(tài)，約4小時反應(yīng)即可完成。原料質(zhì)量 在本反應(yīng)中所使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2-甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16以上不得有固體存在。配料比2-甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1:1.3，重量配比為1:0.87。三、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的制備1、工藝原理 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸經(jīng)氯化反應(yīng)可制備3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯。2、工藝過程前步蒸餾剩余液98101餾分為3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯前餾分后餾分降溫至20升溫到50加熱至110左右SOCl2攪拌SOCl2攪拌SOCl2攪拌減壓蒸餾HCl降壓SOCl2攪拌SOCl2攪拌SOCl23、反應(yīng)條件與影響因素氯化劑的種類三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作為氯化劑均可完成反應(yīng)，但收率偏低。在工業(yè)生產(chǎn)中，選用二氯亞砜為氯化劑反應(yīng)收率較高。二氯亞砜的沸點低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間在反應(yīng)過程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制在2030之間，攪拌反應(yīng)36小時，收率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度過高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；而減少反應(yīng)時間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。減壓蒸餾制產(chǎn)物3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯時，液溫不能超過120，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。原料與配料比3-乙酰巰基-2-甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料.2-甲基丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1:1,重量配比為1:0.66。水分整個操作需在無水條件下進(jìn)行，避免原料二氯亞砜和產(chǎn)物酰氯遇水分解。四、1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸與1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰氯）-L-脯氨酸混合物的制備1、工藝原理3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯與L-脯氨酸進(jìn)行N-?；磻?yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)過程中先將L-脯氨酸溶于4%的氫氧化鈉溶液中，形成L-脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯，并同時加入8%氫氧化鈉水溶液中和形成的氯化氫，得到1-（3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基）-L-脯氨酸鈉鹽。上述反應(yīng)中得到的鈉鹽與鹽酸在低溫下中和反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯提取，得游離的1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸和1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸差向異構(gòu)體的混合物。2、反應(yīng)條件及影響因素pH和溫度在滴加反應(yīng)過程中，必須嚴(yán)格控制氫氧化鈉水溶液的滴加速度，保證反應(yīng)體系的pH值為77.5，同時控制反應(yīng)液的溫度在25，并要求攪拌效果良好，防止局部堿性過強(qiáng)和溫度過高。若pH值和溫度控制不當(dāng)，3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的酰氯基團(tuán)可水解為羧酸鈉，乙酰巰基也可能水解形成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物1-（3-乙酰巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸在較高溫度下在氫氧化鈉水溶液中的穩(wěn)定性也不理想，尤其是乙酰巰基易發(fā)生水解去乙?；磻?yīng)。原輔料配料比主要原料L-脯氨酸與3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的摩爾比為1:1.66。各種原輔料L-脯氨酸、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯、4%氫氧化鈉水溶液、8%氫氧化鈉水溶液、38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1:1.565:9.125：5.043:1.042:8:3。3、工藝過程濃鹽酸攪拌4%NaOH溶液L-脯氨酸酰氯乙酸乙酯無水硫酸鈉NaOH溶液攪拌并降溫升溫至室溫靜置分層合并有機(jī)層干燥分液攪拌降溫到5攪拌10%NaOH溶液洗滌10%NaOH溶液洗滌乙酸乙酯五、1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽的制備1、工藝原理上步反應(yīng)產(chǎn)物是1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和1-3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。1-3-乙酰巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2（S）體和2（R）體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時會存在一定的區(qū)別，可通過過濾、游離等步驟實現(xiàn)2（S）體與2（R）體的分離。2（S）體與2（R）體的混合物在無水乙腈中與二環(huán)己基銨反應(yīng)，得相應(yīng)的銨鹽。兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在乙腈中的溶解度有明顯的差別，2（R）體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于 2（S）體銨鹽的溶解度，在溶劑乙腈用量適當(dāng)且溫度較低（10以下）的情況下，2（R）體銨鹽溶于乙腈中而2（S）體銨鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過過濾得到1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽結(jié)晶。為確保2（S）體銨鹽結(jié)晶的純度，將過濾得到的粗品晶體用無水乙腈重結(jié)晶精制，過濾得=-67時，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點或比旋度有一項不合格，需使用無水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。2.反應(yīng)條件及影響因素水分使用的溶劑乙腈必須嚴(yán)格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴(yán)格干燥。乙腈中含有水分，兩種差向異構(gòu)體銨鹽的溶解度會發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。溫度在冷凍降溫結(jié)晶過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。原輔料配料比上步反應(yīng)得到的1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸和1-3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基銨需經(jīng)過重新蒸餾后方可使用。L-脯氨酸與二環(huán)己基銨的摩爾比為1:1.1。L-脯氨酸（上步反應(yīng)原料）、無水乙腈（第一次加入）、二環(huán)己基銨和無水乙腈（第二次加入）等原料的重量配比為1:6.104:1.732:6.908。3、工藝過程減壓蒸餾洗滌抽濾二環(huán)己基胺粗2（S）體二環(huán)己基胺鹽晶體降溫至40左右冰鹽水1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽2（S）體與2（R）體的混合物的乙酸乙酯提取液無水乙腈干燥乙腈攪拌回流30min冷卻到10自然降溫至室溫冷卻停止加熱控溫3842保溫放置8h攪拌30min攪拌調(diào)pH至7.0抽濾50以下保溫約30min無水乙腈自然降溫至室溫冰鹽水乙酸乙酯六、1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制備1、工藝原理1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽是有機(jī)酸的銨鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無機(jī)酸，與二環(huán)己基銨成鹽，使1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸游離出來。2、反應(yīng)條件及影響因素溶劑常用的無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響，故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無機(jī)酸，利用其硫酸氫根的酸性與二環(huán)己基銨成鹽，1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸游離出來。由于采用上述方法得到的1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸比較粘稠，過濾效果不夠理想，同時1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無游離的1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。原輔料配料比1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1:2。1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1:0.621:7.7:9.1。3、工藝過程分液無水硫酸鈉酯層水層干燥分液乙酸乙酯1/3計量用水1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽KHSO42/3計量用水?dāng)嚢钄嚢钄嚢钄嚢枰宜嵋阴嚢杵摺⒖ㄍ衅绽闹苽?、工藝原理1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸經(jīng)過水解除去巰基的保護(hù)基乙?；憧芍频媚繕?biāo)化合物卡托普利。2. 反應(yīng)條件及影響因素溶劑使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙?；耐瑫r，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。以5mol/L氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷C-S鍵，而不影響C-N鍵，形成1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過鹽酸酸化，得到1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸，即卡托普利。氧氣反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。pH和溫度在使用濃鹽酸中和時，滴加速度不能過快，否則會因局部酸性過強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。原輔料配料比原料1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與5mol/L氨水、乙酸乙酯的重量配比為1:4.382:19.852。鋅粉的用量通常為1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽投料量的5%左右（質(zhì)量百分?jǐn)?shù)）。3、反應(yīng)過程干燥好的游離反應(yīng)提取液無水乙酸乙酯濃鹽酸鋅粉洗滌液乙酸乙酯干燥劑氨水將反應(yīng)液的溫度降至10以下保溫攪拌30分鐘攪拌10分鐘室溫放置4小時抽濾到氨解罐洗滌減壓蒸餾將內(nèi)溫降到室溫調(diào)節(jié)pH到2保持此溫度放置40分鐘無水硫酸鈉乙酸乙酯攪拌靜置攪拌保溫攪拌30分鐘酯層抽濾4倍于原料重量的乙酸乙酯冷卻干燥減壓蒸餾密閉不銹鋼桶解除真空洗滌減壓干燥在5左右冷凍至結(jié)晶完全析出乙酸乙酯晶體晶體洗滌濾干乙酸乙酯檢驗質(zhì)量§5 “三廢”處理及綜合利用在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。一、“三廢”治理（一）原料硫代乙酸制備過程中的“三廢”治理在原料硫代乙酸的制備工藝過程中，主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等發(fā)生，需要加以治理。1、硫化氫硫化氫是有惡臭的無色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1%的硫化氫便可使人頭痛、眩暈，大量吸入會造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過程中，需嚴(yán)格檢查硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時修理。硫化反應(yīng)罐排放的尾氣含有一定量的硫化氫，必須使用20%的氫氧化鈉溶液吸收兩次后方可對空排放。2、硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液，呈強(qiáng)酸性，并有少量固體不容物懸浮其中，具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加入20%的氫氧化鈉溶液中和至pH7后，加大量水稀釋后排放。3、硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉溶液攪拌，待中和到pH7后作為污水排放。（二）3-乙酰巰基-2-甲基丙酸制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：3-乙酰巰基-2-甲基丙酸蒸餾過程中，有低沸點餾分產(chǎn)生，其中主要含有過量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸。2.治理方案：將其直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（三）3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：二氯亞砜、氯化氫和二氧化硫。二氯亞砜具有強(qiáng)烈的刺激氣味，易與空氣中的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性。2.治理方案：在操作過程中必須嚴(yán)防泄露，并防止與水接觸，以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成，需經(jīng)過氯化鈣干燥后以20%的氫氧化鈉水溶液吸收兩次，方可排空。在蒸餾過程中，首先是低真空回收過量的二氯亞砜，蒸餾尾氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞砜，必須經(jīng)過20%的氫氧化鈉水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過程中，有低沸點餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸餾，待蒸餾殘液積累到一定量時，可將其單獨分出，加入堿液調(diào)至中性，加大量水稀釋后排放。（四）1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸與1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸混合物制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無機(jī)鹽、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L-脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗滌液是氯化鈉水溶液，其中含有乙酸乙酯等有機(jī)物。2.治理方案：將乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水硫酸鈉合并，加入堿液中和到pH7左右，再經(jīng)過生物氧化分解其中的有機(jī)物后，方可排放。（五）1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽在乙腈中的溶解度遠(yuǎn)低于2（R)體銨鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過過濾得到2（S）體銨鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有2（R)體銨鹽、少量的2（S）體銨鹽及其他雜質(zhì)。2.治理方案：對結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙腈，經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是1-3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽，同時還有二環(huán)己基胺、2（S）體銨鹽和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH12，加熱到50，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)過程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持pH值在12左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥過夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng)KOH干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過過濾除去固體雜質(zhì)，于pH12以上加熱回流4小時，水解碳-氮鍵，得L-脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3，過濾得到析出的L-脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。將L-脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)活性炭脫色后，冷卻后得L-脯氨酸結(jié)晶，干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L-脯氨酸，可重復(fù)用作重結(jié)晶溶劑數(shù)次，至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時，經(jīng)生物氧化后可直接排放。為保證2（S）體銨鹽結(jié)晶的純度，需將2（S）體銨鹽粗品用無水乙腈重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙腈用于溶解2（S）體和2（R）體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點或比旋度不合格，可用無水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。（六）1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：二環(huán)己基胺的硫酸鹽和硫酸氫鉀等無機(jī)鹽以及溶解在水中的乙酸乙酯。2.治理方案：向水層中加入20%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至12以上，攪拌下加環(huán)己烷提取，有機(jī)層經(jīng)干燥后，蒸出環(huán)己烷，剩余物用KOH干燥后蒸餾得到二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用。水層用鹽酸或下一步反應(yīng)的酸性廢液調(diào)至中性后經(jīng)過生物氧化后方可排放。（七）卡托普利制備過程中的“三廢”治理1.主要廢棄物：在卡托普利的制備中，所得乙酸乙酯提取剩余水層是酸性水溶液，pH值為2左右，其中主要含有去乙?；磻?yīng)得到的乙酸和氧化鋅等無機(jī)鹽。2.治理方案：可用上一步反應(yīng)得到的堿性廢液中和到中性，再經(jīng)過生物氧化分解有機(jī)物后排放。有機(jī)層經(jīng)干燥、減壓蒸餾得到的乙酸乙酯可直接套用。洗滌卡托普利結(jié)晶所得乙酸乙酯液和不合格產(chǎn)品的乙酸乙酯重結(jié)晶母液可直接用于提取。二、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原1.工藝原理卡托普利中所含的巰基在氧氣的作用下極易發(fā)生氧化反應(yīng)形成二硫鍵，得到卡托普利氧化物。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過程中，必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸，同時還需加入鋅粉作還原劑，以防止氧化的發(fā)生。在提取、干燥、濃縮等后處理過程中，也需盡量避免將卡托普利長時間暴露于空氣中。在卡托普利的包裝、運輸和進(jìn)行制劑加工加工的過程中，亦需要防止氧化反應(yīng)的發(fā)生。在有條件的企業(yè)中，應(yīng)使用氮氣保護(hù)的方法在整個制備過程中使卡托普利與空氣隔離，大幅度減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利產(chǎn)品質(zhì)量的下降。在氧化物雜質(zhì)含量較低的情況下，可通過乙酸乙酯重結(jié)晶加以純化。當(dāng)氧化物雜質(zhì)含量較高時，使用重結(jié)晶的方法效果并不理想，即使經(jīng)過多次重結(jié)晶，產(chǎn)物的熔點等指標(biāo)也難以達(dá)到要求。針對氧化物雜質(zhì)含量在3%以上的情況，可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵形成巰基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。2.工藝過程將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利（氧化物含量為5%左右）懸浮于200L的1mol/L硫酸中，加入鋅粉（化學(xué)純，2目）0.5kg，于氮氣保護(hù)下室溫攪拌反應(yīng)4小時。過濾，殘渣用40L的蒸餾水洗滌，合并濾液與洗滌液，用150L的乙酸乙酯分5次萃取，合并提取液，用20L的蒸餾水洗滌2次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，用少量乙酸乙酯洗滌干燥劑，合并濾液與洗滌液，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得淡白色油狀物，向其中加入10kg的乙酸乙酯，形成濃溶液，于5下冷凍析出結(jié)晶，過濾得到卡托普利。經(jīng)干燥后，檢驗產(chǎn)品質(zhì)量，不合格者可使用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶。