生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第11章 非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝

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1、Metabolism of the Nonnutritive Substance生物化學(xué)與分子生物學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教學(xué)課件教學(xué)課件第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為程稱為生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類內(nèi)源性：代謝產(chǎn)物及中間物，如胺類、膽紅素內(nèi)源性：代謝產(chǎn)物及中間物，如胺類、膽紅素待滅活的生物活性物質(zhì)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)待滅活的生物活性物質(zhì)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)外源性：異物源，如藥物、毒物等。外源性：異物源，如藥物、毒

2、物等。 生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所：生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所：肝肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能能 。 生物轉(zhuǎn)化的意義：生物轉(zhuǎn)化的意義：對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不

3、等于解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)* * 有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* * 物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)晕镔|(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即即第二相反應(yīng)，才最終排出。第二相反應(yīng)，才最終排出。參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類酶類酶類輔酶輔酶細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位第一相

4、反應(yīng)第一相反應(yīng)氧化酶類氧化酶類單加氧酶系單加氧酶系 NADPH+H+、O2、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素P450 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體脫氫酶類脫氫酶類 NAD+ 胞液或線粒體胞液或線粒體還原酶類還原酶類硝基還原酶硝基還原酶 NADH+H+或或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶氮還原酶偶氮還原酶 NADH+H+或或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類酶類酶類結(jié)合物結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGA） 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

5、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶硫酸基轉(zhuǎn)移酶 活性硫酸（活性硫酸（PAPS）胞液胞液谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰乙酰CoA 胞液胞液酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAM） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（一）氧化反應(yīng)是最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)是最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)n存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))n組成：組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)細(xì)胞色素胞色素 P450還原酶還原酶n 催化的

6、基本反應(yīng)：催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加單氧酶加單氧酶是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為為水，故又稱為混合功能氧化酶混合功能氧化酶。n基本特點(diǎn)：基本特點(diǎn)：2-Fe3+n 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物n 舉例：舉例：NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚多 芳 香 烴加 單 氧 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-環(huán) 氧

7、 化 物 轉(zhuǎn) 移 酶GSH非 酶 促 反 應(yīng) 分 子 重 排OH酚 類葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結(jié) 合 物二 氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結(jié) 合 物OHSG多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程迄今已鑒定出迄今已鑒定出30余種人類編碼余種人類編碼CYP的基因。的基因。按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人以上分類，可將人肝肝細(xì)胞細(xì)胞P450分為分為5個(gè)家族個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在 同 一 家 族 中 ， 按 氨 基 酸 序 列 同 源 性 在在 同 一 家 族 中 ， 按 氨 基 酸 序 列 同 源 性 在55% 60%，

8、又可進(jìn)一步分為，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。等亞族。對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒體。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。 黃曲霉素黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子黃曲霉素黃曲霉素B1經(jīng)經(jīng)CYP作用生成的黃曲作用生成的黃曲霉素霉素2,3-環(huán)氧化物可與環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤分子中鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合，引起結(jié)合，引起DNA突變。突變。 OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2

9、NNNHNNOP450黃曲霉素黃曲霉素B B1 12,3-2,3-環(huán)氧黃曲霉素環(huán)氧黃曲霉素DNA-DNA-鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合后結(jié)合后DNADNA突變突變2. 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類n 存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺類物質(zhì)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛相應(yīng)的醛CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3 + H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-三

10、甲三甲氧基苯乙酸氧基苯乙酸 麥斯卡林麥斯卡林(強(qiáng)致幻劑強(qiáng)致幻劑 )3,4,5-三甲三甲氧基苯乙醛氧基苯乙醛3. 醇脫氫酶醇脫氫酶和和醛脫氫酶醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸將乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：胞液中存在部位：胞液中n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇催化醇類氧化成醛。類氧化成醛。醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化醛類生成酸?；╊惿伤?。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NAD

11、H + H+ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH活活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)的重要原因。應(yīng)的重要原因。 （二）（二）硝基還原酶硝基還原酶和和偶氮還原酶偶氮還原酶是第一相反應(yīng)是第一相反應(yīng)的主要還原酶的主要還原酶NO2NONHOHNH2硝基還原酶硝基還原酶(nitroreductase) :硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯氨基苯氨基苯羥氨苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H

12、+H+偶氮還原偶氮還原酶酶(azoreductase) :甲基紅甲基紅鄰氨基鄰氨基苯甲酸苯甲酸N-N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺（三）（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中n 催化的反應(yīng)催化的反應(yīng)酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺鍵?？伤飧鞣N酰胺鍵。 糖苷酶糖苷酶(glucosidase)主要水解糖苷類化合物中主要水解糖苷類化

13、合物中的糖苷鍵。的糖苷鍵。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼n結(jié)合對(duì)象：凡含有結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。應(yīng)。n結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)等物質(zhì)或基團(tuán)。或基團(tuán)。 （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1. 葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合

14、反應(yīng)是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供體。酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶UDPGUDPGA 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)舉例：舉例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷nUDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronyl tr

15、ansferases, UGT）催化下，催化下，可將具有多個(gè)羥基和可解離羧基的葡糖醛酸可將具有多個(gè)羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的氨基及羧基上形成相應(yīng)的-D葡糖醛酸苷，葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。使其極性增加易排出體外。雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合也是常見(jiàn)的結(jié)合反也是常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)應(yīng)n硫酸供體硫酸供體: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酰硫酸磷酰硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例: :PAPS+PAP雌

16、酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH + PAPS X-OSO3H + PAPNOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+ CoASH 3. 乙?；阴；悄承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化是某些含胺非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)反應(yīng)異煙肼異煙肼乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰異煙肼乙酰異煙肼輔酶輔酶A磺胺磺胺N-乙?；前芬阴；前?. 谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)的重要防御反應(yīng)OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黃曲霉素黃曲霉素B1-8

17、,9-環(huán)環(huán)氧化物氧化物谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物催化這類反應(yīng)的酶稱為催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase, GST）5. 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺煙酰胺N-甲基煙酰胺甲基煙酰胺HOHORS A MH3COHOR兒茶酚兒茶酚O-甲基兒茶酚甲基兒茶酚6.甘氨酸甘氨酸主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生

18、物轉(zhuǎn)化COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPiCOSCoA +COOHCH2HNCO+ CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類第二節(jié)第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids膽汁的成分：膽汁的成分

19、：膽汁酸鹽（膽汁酸鹽（bile salts）(50%)、無(wú)機(jī)鹽、粘、無(wú)機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁（hepatic bile）肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念：的概念： 膽汁酸膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽 (

20、bile salts)。 按按結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)分分: 游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級(jí)、次級(jí)之分二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級(jí)、次級(jí)之分游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHCOOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺膽酸例：?；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127 按按來(lái)源來(lái)源分：分：初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(primar

21、y bile acid)次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)初級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸： 是肝細(xì)胞以是肝細(xì)胞以膽固醇膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸：次級(jí)膽汁酸： 在在腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸作用下初級(jí)膽汁酸 7-羥基脫氧羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7-羥基脫氧

22、羥基脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸疏水側(cè)疏水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的甘氨膽酸的立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水側(cè)親水側(cè)三、膽汁酸的主要生理功能三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（重要功能）（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（重要功能） 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值正常比值 101。比例下降形成。比例下降形成膽結(jié)膽結(jié)石石。n膽汁酸還有許多其他生理作用膽汁酸還有許多其他生理作用 （

23、二）（二） 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出抑制膽固醇析出 四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成部位：部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：原料：膽固醇膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要是其在體內(nèi)代謝的主要去路。去路。 關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：膽固醇膽固醇7-7-羥化酶羥化酶膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7-羥化酶羥化酶 過(guò)程：過(guò)程

24、：復(fù)雜復(fù)雜（羥化、還原、（羥化、還原、氧化、加水）氧化、加水） （二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成脫氧膽酸脫氧膽酸膽酸膽酸 脫脫7 -羥基羥基 石膽酸石膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基羥基 熊脫氧膽酸熊脫氧膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基轉(zhuǎn)變?yōu)? -羥基羥基 部位：部位：回腸和結(jié)腸上段回腸和結(jié)腸上段方式：方式：去結(jié)合和脫去結(jié)合和脫7 7 - -羥基作用羥基作用 （三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫(kù)存循環(huán)利用酸庫(kù)存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)

25、門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。膽道再次排入腸腔的過(guò)程。 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（膽汁酸池（bile acid pool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約3 5g。 膽道膽道膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸游離膽汁酸游離膽汁酸0.40.6g/day肝臟肝臟（代謝池（代謝池35g）門靜脈門靜脈排泄排泄0.40.6g/day腸菌作用腸菌作用（

26、水解、脫羧）（水解、脫羧）重吸收重吸收95%小腸小腸大大 腸腸被動(dòng)吸收被動(dòng)吸收膽道膽道 回腸黏膜柱狀上皮細(xì)胞的頂端回腸黏膜柱狀上皮細(xì)胞的頂端Na+依賴的依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT）介導(dǎo)主動(dòng)吸介導(dǎo)主動(dòng)吸收過(guò)程收過(guò)程。 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。體對(duì)膽汁酸的生理需要。第三節(jié)第三節(jié) 血紅素的生物合成血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme血紅素血紅素(heme)為體內(nèi)

27、一類含血紅素蛋白為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都）的輔基，此類蛋白幾乎都與細(xì)胞氧的運(yùn)輸和利用有著密切關(guān)系，如與細(xì)胞氧的運(yùn)輸和利用有著密切關(guān)系，如血紅蛋白（血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白）、肌紅蛋白（myoglobin）、細(xì)胞色素（）、細(xì)胞色素（cytochrome）、）、過(guò)氧化氫酶（過(guò)氧化氫酶（catalase）及過(guò)氧化物酶）及過(guò)氧化物酶(peroxidase)等。等。 血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)n血紅素屬鐵卟啉化合物，由血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)卟啉環(huán)與與Fe2+螯合螯合而成。而成。n卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu),

28、 其還原型為卟啉原類其還原型為卟啉原類化合物化合物(porphyrinogens),氧化型為卟啉氧化型為卟啉(porphyrin)類化合物。類化合物。n卟啉原類化合物無(wú)色，對(duì)光敏感，極易氧化，卟啉原類化合物無(wú)色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟啉類化合物有色的。啉類化合物有色的。一一. . 血紅素的生物合成過(guò)程血紅素的生物合成過(guò)程n合成的組織和亞細(xì)胞定位：合成的組織和亞細(xì)胞定位： 參與血紅蛋白組成的血紅素主要在參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。中合成。n合成原料：合成原料

29、：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。 n合成部位：合成部位：n血紅素合成過(guò)程：血紅素合成過(guò)程： -氨基氨基- -酮戊酸酮戊酸( -aminolevulinic acid, ALA)的生成：的生成：+HSCoA + CO2ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2On反應(yīng)部位在反應(yīng)部位在線粒體線粒體內(nèi)；內(nèi)；n催化此反應(yīng)的酶是催化此反應(yīng)的酶是ALA合酶合酶(ALA synthase

30、)，其輔酶是，其輔酶是磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛。此酶。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。饋調(diào)節(jié)。 nALA生成后從線粒體進(jìn)入生成后從線粒體進(jìn)入胞液胞液。膽色素原膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：的生成：ALA脫水酶脫水酶2H2Ov在在ALA脫水酶脫水酶(ALA dehydrase)催化下，二催化下，二分子分子 ALA 脫水縮合生成一分子脫水縮合生成一分子PBG。NHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原的生成：的生成：4x 膽色素原膽色素原線狀四吡咯線狀四吡咯尿卟啉原尿卟啉原

31、糞卟啉原糞卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脫羧酶脫羧酶v反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)部位：胞液v反應(yīng)生成的糞卟啉原反應(yīng)生成的糞卟啉原再進(jìn)入線粒體。再進(jìn)入線粒體。 血紅素的生成：血紅素的生成：v反應(yīng)部位：線粒體反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原糞卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血紅素血紅素糞卟啉原糞卟啉原氧化脫羧酶氧化脫羧酶亞鐵螯合酶亞鐵螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶 合成的主要部位是合成的主要部位是骨髓和肝臟骨髓和肝臟，但，但成成熟紅細(xì)胞熟紅細(xì)胞不能合成；不能合成； 合成的原料簡(jiǎn)單：合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰琥珀酰CoA、甘氨、甘氨酸、酸、Fe2+等小分子物質(zhì)；等小

32、分子物質(zhì)； 合成過(guò)程的起始與最終過(guò)程在合成過(guò)程的起始與最終過(guò)程在線粒體線粒體，中間過(guò)程在中間過(guò)程在胞液胞液。n血紅素合成的特點(diǎn)血紅素合成的特點(diǎn)：v血紅素血紅素對(duì)對(duì)ALA合酶的別構(gòu)反饋抑制；合酶的別構(gòu)反饋抑制；高鐵血高鐵血紅素紅素阻遏該酶合成；阻遏該酶合成；VB6缺乏減少血紅素合成。缺乏減少血紅素合成。v許多物質(zhì)可誘導(dǎo)許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成，如合酶的合成，如類固醇類固醇激素激素、需生物轉(zhuǎn)化的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（細(xì)胞色素、需生物轉(zhuǎn)化的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（細(xì)胞色素P450）。）。 二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié) ALA合酶合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶 ：v缺氧和紅細(xì)

33、胞減少誘導(dǎo)缺氧和紅細(xì)胞減少誘導(dǎo)ALA合酶合成；合酶合成；v與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化?；?。重金屬重金屬可敏感抑制可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯脫水酶與亞鐵螯合酶。合酶。 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO) 是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 。第第 四四 節(jié)節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素（膽色素（bile pigment）是體

34、內(nèi)鐵卟啉）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素膽綠素（biliverdin）、膽紅素（膽紅素（bilirubin）、膽素膽素原（原（bilinogen）和和膽素（膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。中的主要色素，呈橙黃色。體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶?；锩浮＜s約80來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解

35、。來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、一、膽紅素膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素膽紅素(bilirubin)來(lái)源來(lái)源（二）（二）血紅素加氧酶血紅素加氧酶和和膽綠素還原酶膽綠素還原酶催化膽紅催化膽紅素的生成素的生成 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中胞微粒體與胞液中 過(guò)程過(guò)程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素 膽紅素的性質(zhì)膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用NNNNHOOCFe2+H

36、OOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程N(yùn)N HNNOCOOOHCOHHOHHn膽紅素空間膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖膽 紅 素 的膽 紅 素 的特有結(jié)構(gòu)賦予特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的其親脂疏水的性質(zhì)性質(zhì), 易自由易自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液。入血液。CDAB血紅素加氧酶血紅素加氧酶(HO)有有3種同工酶：種同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1（32 kDa）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白

37、32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。老紅細(xì)胞的組織器官。HO-2（36 kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與CO的神經(jīng)信使作用有關(guān)。的神經(jīng)信使作用有關(guān)。HO-3（33 kDa）與）與HO-2有有90%的同源性，亦屬組成的同源性，亦屬組成型表達(dá)，其功能尚未明晰。型表達(dá)，其功能尚未明晰。 HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時(shí)清除循環(huán)

38、系統(tǒng)被其底物血紅素迅速激活，以及時(shí)清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。缺氧、缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、）、一氧化氮（一氧化氮（NO）、促紅細(xì)胞生成素（）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、炎）、炎癥細(xì)胞因子等均可誘導(dǎo)此酶的表達(dá)。癥細(xì)胞因子等均可誘導(dǎo)此酶的表達(dá)。 二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸 意義：意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。制膽紅素自由通

39、過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。 膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：如磺胺藥，水楊酸，如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。膽汁酸等。 運(yùn)輸形式：運(yùn)輸形式：膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體 未結(jié)合膽紅素（血膽紅素或游離膽紅素）：未結(jié)合膽紅素（血膽紅素或游離膽紅素）：未經(jīng)過(guò)肝轉(zhuǎn)化的，在血清中與清蛋白未經(jīng)過(guò)肝轉(zhuǎn)化的，在血清中與清蛋白結(jié)合運(yùn)輸?shù)哪懠t素。結(jié)合運(yùn)輸?shù)哪懠t素。新生兒生理性黃疸新生兒生理性黃疸n新 生 兒 出 生 時(shí) 血 清 未 結(jié) 合 膽 紅 素 水 平 在新 生 兒 出 生 時(shí) 血 清 未 結(jié) 合 膽 紅 素 水 平 在1735 mol/L , 出生后出生后3天可上升至天可上升至80100 mol/L

40、 ，一周后逐漸下降至一周后逐漸下降至1520 mol/L。約。約50%的新生兒的新生兒在出生后在出生后5天內(nèi)肉眼可見(jiàn)黃疸。天內(nèi)肉眼可見(jiàn)黃疸。n新生兒黃疸屬肝前性黃疸，直接原因是新生兒黃疸屬肝前性黃疸，直接原因是肝細(xì)胞合肝細(xì)胞合成成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下的能力低下。 n高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生，產(chǎn)生核黃疸核黃疸(kernicterus)，或稱，或稱膽紅素腦病膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅

41、素并泌入膽小管入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白蛋白和和Z蛋白相（屬于蛋白相（屬于谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶家族轉(zhuǎn)移酶家族）結(jié)合，其中以結(jié)合，其中以Y

42、蛋白為主。蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白蛋白，即配體蛋白(ligandin)，配體，配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細(xì)胞漿是膽紅素在肝細(xì)胞漿的主要載體。的主要載體。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸葡糖醛酸生成水溶性生成水溶性結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素n部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)n反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡葡糖醛酸，糖醛酸，UDPGA）n酶：酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶n產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸

43、膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素。膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)O

44、NHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素膽紅素2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素二葡糖醛酸膽紅素理化性質(zhì)理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱同義名稱間接膽紅素、游離膽間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合結(jié)合結(jié)合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透過(guò)細(xì)胞膜的能透過(guò)細(xì)胞膜的能力及毒性力及毒性大大小小能否透過(guò)腎小球能否透過(guò)腎小球隨尿排出隨尿排出不能

45、不能能能與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)* *間接陽(yáng)性間接陽(yáng)性直接陽(yáng)性直接陽(yáng)性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較 * 重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（van den Berghs test）, 臨床檢驗(yàn)已停止使用臨床檢驗(yàn)已停止使用 多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 （三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素水溶性強(qiáng)，結(jié)合膽紅素水溶性強(qiáng)，肝分泌膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管，隨膽汁進(jìn)入小腸入膽小管，隨膽汁進(jìn)入小腸是肝代謝膽紅是肝代謝膽紅

46、素的限速步驟。素的限速步驟。四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸菌腸菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化過(guò)程過(guò)程:膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素糞膽糞膽素與尿膽素的生成素與尿膽素的生成（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分以原形隨膽吸收，

47、經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分以原形隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進(jìn)（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)膽紅素的生成與膽素原腸肝循環(huán)膽紅素的生成與膽素原腸肝循環(huán)五、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)五、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸黃疸正常人血清膽紅素含量為正常人血清膽紅素含量為3.4 17 mol/L（0.2 1mg/dl），以未結(jié)合膽紅素為主，），以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合膽紅素不超過(guò)總量的結(jié)合膽紅

48、素不超過(guò)總量的4%。 正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每天可清除每天可清除3000mg以上的膽紅素，不會(huì)造以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)合膽紅素的堆積。成未結(jié)合膽紅素的堆積。 正常人血清膽紅素含量甚微正常人血清膽紅素含量甚微（二）臨床上常見(jiàn)的黃疸有（二）臨床上常見(jiàn)的黃疸有3類類n當(dāng)血漿膽紅素含量超過(guò)當(dāng)血漿膽紅素含量超過(guò)17.1mol/L（1mg/dl）稱為）稱為高高膽紅素血癥（膽紅素血癥（hyperbilirubinemia）。n膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸（造成組織黃

49、染，這一體征稱為黃疸（jaundice）。）。n種類種類(按黃疸的發(fā)病原因分為三類按黃疸的發(fā)病原因分為三類)1. 溶血性黃疸溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)2. 阻塞性黃疸阻塞性黃疸(obstructive jaundice)3.肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice) 2. 阻塞性黃疸（阻塞性黃疸（obstructive jaundice） 是由于是由于紅細(xì)胞在單核紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過(guò)吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過(guò)多多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致。血清游離膽紅素濃度

50、過(guò)高所致。 1.溶血性黃疸（溶血性黃疸（hemolytic jaundice） 各種原因引起的各種原因引起的膽汁排泄通道受阻膽汁排泄通道受阻，使膽小，使膽小管和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素管和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血逆流入血, 造成血清膽紅素升高所致。造成血清膽紅素升高所致。3.肝細(xì)胞性黃疸（肝細(xì)胞性黃疸（hepatocellular jaundice）由于由于肝細(xì)胞破壞肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。能力降低所致。指標(biāo)指標(biāo)正正 常常溶血性黃疸溶血性黃疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸血清膽紅素血清膽紅素濃度濃

51、度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素極少極少未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素00.8 mg/dl尿三膽尿三膽尿膽紅素尿膽紅素+尿膽素原尿膽素原04 mg/24 h不一定不一定尿膽素尿膽素少量少量不一定不一定糞便膽素原糞便膽素原40280 mg/24h或或或正?；蛘＜S便顏色糞便顏色正常正常深深完全阻塞時(shí)完全阻塞時(shí)陶土色陶土色變淺或正常變淺或正常各型黃疸血、尿、糞的變化各型黃疸血、尿、糞的變化1 1、名詞名詞: :生物轉(zhuǎn)化、膽汁酸的肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化、膽汁酸的肝腸循環(huán)2 2、生物轉(zhuǎn)化中的兩相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化中的兩相反應(yīng)。 3 3、加單氧酶系的組成、亞細(xì)胞定位及特點(diǎn)加單氧酶系的組成、亞細(xì)胞定位及特點(diǎn)。4 4、結(jié)合反應(yīng)中內(nèi)源性結(jié)合物的活性形式。、結(jié)合反應(yīng)中內(nèi)源性結(jié)合物的活性形式。5 5、初級(jí)膽汁酸生成的特點(diǎn)，與次級(jí)膽汁酸的區(qū)別。、初級(jí)膽汁酸生成的特點(diǎn)，與次級(jí)膽汁酸的區(qū)別。6 6、血紅素的合成原料、關(guān)鍵酶及其調(diào)節(jié)。、血紅素的合成原料、關(guān)鍵酶及其調(diào)節(jié)。7 7、膽色素包含哪幾種？來(lái)源及其在肝中的加工方、膽色素包含哪幾種？來(lái)源及其在肝中的加工方式，間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別。式，間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別。8 8、黃疸的類型、形成機(jī)制。、黃疸的類型、形成機(jī)制。復(fù)習(xí)參考題復(fù)習(xí)參考題