恩諾沙星不同包衣材料及不同包衣增重微囊的溶出度比較

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1、 恩諾沙星不同包衣材料及不同包衣增重微囊的溶出度比較 馬立保作者：馬立保（1966- ），男，副教授，碩士生導(dǎo)師．郵編：430070，Tel：13317192322，F(xiàn)ax：027-87280408． E-mail：malibao@ ，2 （1. 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，武漢，430070；2. 武漢華揚(yáng)動(dòng)物藥業(yè)有限責(zé)任公司，武漢 430205） 摘 要：為了遮蔽恩諾沙星的苦味，改善恩諾沙星的適口性，將恩諾沙星不同包被材料及不同包衣增重的幾種微囊進(jìn)行包封率和溶出度的比較，選擇合適的包被微囊作為恩諾沙星口服給藥制劑的原料。通過體外溶出度試驗(yàn)，測(cè)定了恩諾沙星微囊在0.1mo

2、l/L鹽酸溶液中的溶出度。結(jié)果表明：在微囊粒徑均為80~100目的情況下，三種包被材料的微囊的包封率均在95%以上，溶出度速率為丙烯酸樹脂Ⅳ型>單甘脂>硬脂酸，丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的微囊在包衣增重13~19.5%時(shí)，其溶出度趨勢(shì)相同，在1h后均能溶出90%左右，釋藥速率較快，可以達(dá)到既遮蔽恩諾沙星苦味、改善恩諾沙星制劑的適口性的效果，又不影響藥物的溶出。 關(guān)鍵詞：恩諾沙星微囊；包被；溶出度 恩諾沙星（Enrofloxacin），是第一個(gè)畜禽專用的氟喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、殺菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣泛、與其它抗菌藥物無交叉耐藥性等特點(diǎn)。它對(duì)包括假單胞菌屬在內(nèi)的大多數(shù)革蘭氏陰性菌、部分革蘭氏

3、陽性菌及某些支原體、衣原體、立克次氏體均有效。廣泛應(yīng)用于畜禽呼吸道、消化道敏感病原體感染的治療[1-2]。但恩諾沙星味苦，在使用中會(huì)影響適口性和其作為口服藥物制劑的應(yīng)用。 溶出度試驗(yàn)通常用于測(cè)定固體藥物制劑崩解的速度與程度，也用于測(cè)定藥物制劑溶解的速度與程度。本研究通過比較幾種不同包被材料和丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊的包封率和在0.1mol/L鹽酸中的溶出度，以此篩選出可應(yīng)用于臨床的有效的恩諾沙星微囊制劑，達(dá)到既有效遮蔽苦味、改善恩諾沙星適口性，又能使其在體內(nèi)快速溶出的目的。 1　試驗(yàn)材料與方法 1.1 藥品 恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)品, 中國(guó)獸藥飼料監(jiān)察所提供；恩諾沙星原料, 浙江新

4、昌國(guó)邦獸藥廠，純度99.5%；10%恩諾沙星單甘脂包被制劑，10%恩諾沙星硬脂酸包被制劑，40%恩諾沙星丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣制劑，不同增重（13%、16%、19.5%）丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊，各微囊粒徑均為80~100目，均為武漢華揚(yáng)動(dòng)物藥業(yè)有限責(zé)任公司制備。 1.2 儀器 RC-6 溶出度測(cè)定儀, 天津天光光學(xué)儀器有限公司；島津LC-10AT型高效液相色譜儀。 1.3 恩諾沙星微囊含量測(cè)定 1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 色譜柱：十八烷基鍵合硅膠柱（依利特C18 色譜柱，4.6×150 mm，5μm）； 流動(dòng)相：0.025mol/L磷酸溶液（三乙胺調(diào)pH=3.0）：乙腈=20

5、:80；流速：1.0ml/min；進(jìn)樣量：20μl； 檢測(cè)波長(zhǎng)：278nm； 精確稱取25mg恩諾沙星至50ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解定容，制成恩諾沙星母液，置-20℃冰箱保存；稀釋恩諾沙星母液為6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml不同濃度梯度的恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)溶液，上高效液相色譜儀，以濃度C（μg/ml）為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)待測(cè)樣品藥物峰面積計(jì)算藥物濃度。 1.3.2 水洗后微囊藥物含量 水洗后微囊內(nèi)藥物含量測(cè)定：稱取100mg 恩諾沙星微囊于250mL容量瓶中，加入三蒸水（微丸材料在低溫下不溶

6、于水），浸泡1h后，過濾，回收微丸至原容量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸100ml，60℃水浴超聲振蕩15min，立即過濾，取5ml濾液至100ml容量瓶中，用流動(dòng)相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 1.3.3 微囊內(nèi)外總藥物含量測(cè)定 稱取100mg恩諾沙星微囊于250ml容量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸100ml，60℃水浴超聲振蕩15min，立即過濾，取5ml濾液至100ml容量瓶中，用流動(dòng)相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 包封率=水洗后微囊內(nèi)藥物含量/微囊內(nèi)外總藥物含量×100% 1.4 恩諾沙星微囊溶出度測(cè)定 精密稱取400.00mg恩諾沙星微囊各

7、6份，分別投放到六個(gè)各含有900ml 0.1mol/L鹽酸的溶出杯里，按《中華人民共和國(guó)獸藥典》2010版第一部附錄114~117頁的溶出度測(cè)定法漿法進(jìn)行測(cè)定，釋放介質(zhì)溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)漿轉(zhuǎn)速100r/min，于10、20、30、45、60、90、120、180、240、360min定點(diǎn)取樣，每次取5ml至100ml容量瓶中，及時(shí)補(bǔ)充（37±0.5）℃的溶出介質(zhì)5ml，用流動(dòng)相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下測(cè)定其濃度。然后按下式計(jì)算百分溶出度。 累積釋放度（%）=測(cè)定恩諾沙星量（mg/ ml）×稀釋倍數(shù)/藥物總量×100% 3 結(jié)果 3.1 恩諾沙

8、星標(biāo)準(zhǔn)曲線 HPLC法測(cè)定恩諾沙星含量，基線走勢(shì)平穩(wěn)，恩諾沙星的保留時(shí)間約為6.1min，藥峰與各雜質(zhì)峰分離良好，見圖1，以濃度C（μg/ml）為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，恩諾沙星在6.25~200μg/ml濃度范圍內(nèi)回歸曲線，其標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：Y=87698X-31303，R2=0.9998，標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖2。 A B C 圖1 包被恩諾沙星微囊色譜圖 注：A，單甘脂包被；B，硬脂酸包被；C，丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣 圖2 恩諾沙星含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線 3.2 恩諾沙星微囊包封率 不同包被材料恩諾沙星微囊的載藥量和包封率結(jié)果如表1， 表1 不同包被材料恩諾沙星微囊載藥量和包

9、封率測(cè)定結(jié)果 包被材料 載藥量（mg/g） 包封率（%） 單甘脂包被 9.87 97.75 硬脂酸包被 9.79 99.72 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣 10.13 96.89 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊的載藥量和包封率結(jié)果如表2，可見，隨著包衣增重加大，微囊的包封率升高。 表2丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重微囊的載藥量和包封率測(cè)定結(jié)果 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重 載藥量（mg/g） 包封率（%） 包衣增重13% 10.85 95.36 包衣增重16% 10.18 97.10 包衣增重19.5% 9.90 99.75 3.3 恩諾沙星微囊溶

10、出度比較 由圖2可見，硬脂酸包被的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中的累計(jì)溶出度都較低，在0.17h時(shí)溶出3.76%，至6h仍為7.69%；單甘脂包被恩諾沙星的累計(jì)溶出度隨著時(shí)間的延長(zhǎng)有緩慢的升高，由0.17h溶出8.52%至6h溶出52.59%；丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中溶出較快，在1h內(nèi)溶出即達(dá)90%左右，故選用丙烯酸樹脂Ⅳ型為包衣材料，考察包衣增重對(duì)微囊體外釋放度的影響，以確定合適的包衣增重。 丙烯酸樹脂Ⅳ型恩諾沙星微囊的包衣增重分別為13%、16%、19.5%時(shí)，其溶出度趨勢(shì)相同，在1h后均能溶出90%左右，結(jié)果見圖3。 圖2 不同包被材料恩諾

11、沙星微囊的溶出度曲線 圖3 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重微囊的溶出度曲線 3 討論 包衣能夠掩味是因?yàn)椴蝗苄砸履p小或完全阻止了藥物在口腔中的釋放，使唾液中的藥物濃度低于苦味的閡值濃度，從而能夠感覺不到苦味。因此，在水中藥物的釋放量從一定程度上可以說明包衣的掩味作用[3]。本試驗(yàn)為模擬生產(chǎn)中使用濕拌料投喂恩諾沙星微囊的方式，采用水洗浸泡恩諾沙星微囊1h后，測(cè)定其含量，結(jié)果表明：恩諾沙星不同包衣材料及丙烯酸樹脂Ⅳ型不同包衣增重微囊的包封率均達(dá)到95%以上，能完全遮蔽了恩諾沙星的苦味，改善了恩諾沙星制劑的適口性。 在相同的溶解條件下，影響微囊溶出度的因素包括：制備工藝、微囊壁材性質(zhì)、

12、微囊粒徑、微囊囊壁的厚度等[4]。本試驗(yàn)中各微囊粒徑均為80~100目，大小一致，硬脂酸包被的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中的溶出度較低，至6h時(shí)其累計(jì)溶出度仍為7.69%，藥物釋放較慢；單甘脂包被恩諾沙星微囊在1.5h內(nèi)的的累計(jì)溶出度為40.65%，1.5~6h累計(jì)溶出11.94%，釋放速度相對(duì)緩慢；丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中溶出較快，在1h內(nèi)溶出均達(dá)90%左右，這可能與微囊的壁材材料有關(guān)，硬脂酸、單甘脂均屬水不溶性材料，與熱水強(qiáng)烈振蕩混合時(shí)可分散在水中。但丙烯酸樹脂Ⅳ型是胃溶型陽離子共聚物，一般在pH值為1.2-5.0時(shí)溶解，pH值為5-8時(shí)溶脹，并且能

13、抵御酶的作用，有效避免口腔、食道等部位釋藥，當(dāng)微囊經(jīng)過較低pH的胃液時(shí)，包衣溶解，藥物較快釋放[5]，恩諾沙星一旦釋放即迅速被消化道吸收，由此，本試驗(yàn)中選用丙烯酸樹脂Ⅳ型為包衣材料，進(jìn)行不同包衣增重的體外釋放度比較。 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊隨著包衣增重加大，微囊的包封率升高，但均在95%以上。其溶出度趨勢(shì)相同，在1h后均能溶出90%以上，釋藥速率較快。表明丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在包衣增重13~19.5%時(shí)既可以達(dá)到遮蔽恩諾沙星苦味、改善恩諾沙星制劑的適口性的效果，又不影響藥物的溶出。 備注： 本研究于武漢華揚(yáng)動(dòng)物藥業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心完成，項(xiàng)目共同完成

14、人胡曉芬，參與人柳芹、夏露、高賢濤。 參考文獻(xiàn) [1] 羅雅勁，孫永學(xué)，李小娜等．恩諾沙星微囊制劑在豬體內(nèi)殘留消除規(guī)律研究[J]．中國(guó)畜牧獸醫(yī)，2010，37（2）：129-131 [2] 德育慧，樊明春，王　楓．復(fù)方恩諾沙星可溶性粉對(duì)畜禽主要致病菌的體外抑菌效果[J]．動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，30（7）：46-49 [3] 姚榮成,袁建平．薄膜包衣技術(shù)在中藥片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J]．華西藥學(xué)雜志，2000，15（6）：484 [4] 潘衛(wèi)三．新藥制劑技術(shù)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004 [5] 曹心珂．聚丙烯酸樹脂IV水分散體的制備以及用于微丸包衣的研究[D]．沈陽藥科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006 6