恩諾沙星不同包衣材料及不同包衣增重微囊的溶出度比較

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1、 恩諾沙星不同包衣材料及不同包衣增重微囊的溶出度比較 馬立保作者：馬立保（1966- ），男，副教授，碩士生導(dǎo)師．郵編：430070，Tel：13317192322，F(xiàn)ax：027-87280408． E-mail：malibao@ ，2 （1. 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，武漢，430070；2. 武漢華揚(yáng)動物藥業(yè)有限責(zé)任公司，武漢 430205） 摘 要：為了遮蔽恩諾沙星的苦味，改善恩諾沙星的適口性，將恩諾沙星不同包被材料及不同包衣增重的幾種微囊進(jìn)行包封率和溶出度的比較，選擇合適的包被微囊作為恩諾沙星口服給藥制劑的原料。通過體外溶出度試驗，測定了恩諾沙星微囊在0.1mo

2、l/L鹽酸溶液中的溶出度。結(jié)果表明：在微囊粒徑均為80~100目的情況下，三種包被材料的微囊的包封率均在95%以上，溶出度速率為丙烯酸樹脂Ⅳ型>單甘脂>硬脂酸，丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的微囊在包衣增重13~19.5%時，其溶出度趨勢相同，在1h后均能溶出90%左右，釋藥速率較快，可以達(dá)到既遮蔽恩諾沙星苦味、改善恩諾沙星制劑的適口性的效果，又不影響藥物的溶出。 關(guān)鍵詞：恩諾沙星微囊；包被；溶出度 恩諾沙星（Enrofloxacin），是第一個畜禽專用的氟喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、殺菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣泛、與其它抗菌藥物無交叉耐藥性等特點。它對包括假單胞菌屬在內(nèi)的大多數(shù)革蘭氏陰性菌、部分革蘭氏

3、陽性菌及某些支原體、衣原體、立克次氏體均有效。廣泛應(yīng)用于畜禽呼吸道、消化道敏感病原體感染的治療[1-2]。但恩諾沙星味苦，在使用中會影響適口性和其作為口服藥物制劑的應(yīng)用。 溶出度試驗通常用于測定固體藥物制劑崩解的速度與程度，也用于測定藥物制劑溶解的速度與程度。本研究通過比較幾種不同包被材料和丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊的包封率和在0.1mol/L鹽酸中的溶出度，以此篩選出可應(yīng)用于臨床的有效的恩諾沙星微囊制劑，達(dá)到既有效遮蔽苦味、改善恩諾沙星適口性，又能使其在體內(nèi)快速溶出的目的。 1　試驗材料與方法 1.1 藥品 恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)品, 中國獸藥飼料監(jiān)察所提供；恩諾沙星原料, 浙江新

4、昌國邦獸藥廠，純度99.5%；10%恩諾沙星單甘脂包被制劑，10%恩諾沙星硬脂酸包被制劑，40%恩諾沙星丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣制劑，不同增重（13%、16%、19.5%）丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊，各微囊粒徑均為80~100目，均為武漢華揚(yáng)動物藥業(yè)有限責(zé)任公司制備。 1.2 儀器 RC-6 溶出度測定儀, 天津天光光學(xué)儀器有限公司；島津LC-10AT型高效液相色譜儀。 1.3 恩諾沙星微囊含量測定 1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 色譜柱：十八烷基鍵合硅膠柱（依利特C18 色譜柱，4.6×150 mm，5μm）； 流動相：0.025mol/L磷酸溶液（三乙胺調(diào)pH=3.0）：乙腈=20

5、:80；流速：1.0ml/min；進(jìn)樣量：20μl； 檢測波長：278nm； 精確稱取25mg恩諾沙星至50ml容量瓶中，加流動相溶解定容，制成恩諾沙星母液，置-20℃冰箱保存；稀釋恩諾沙星母液為6.25μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml不同濃度梯度的恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)溶液，上高效液相色譜儀，以濃度C（μg/ml）為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)待測樣品藥物峰面積計算藥物濃度。 1.3.2 水洗后微囊藥物含量 水洗后微囊內(nèi)藥物含量測定：稱取100mg 恩諾沙星微囊于250mL容量瓶中，加入三蒸水（微丸材料在低溫下不溶

6、于水），浸泡1h后，過濾，回收微丸至原容量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸100ml，60℃水浴超聲振蕩15min，立即過濾，取5ml濾液至100ml容量瓶中，用流動相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 1.3.3 微囊內(nèi)外總藥物含量測定 稱取100mg恩諾沙星微囊于250ml容量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸100ml，60℃水浴超聲振蕩15min，立即過濾，取5ml濾液至100ml容量瓶中，用流動相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 包封率=水洗后微囊內(nèi)藥物含量/微囊內(nèi)外總藥物含量×100% 1.4 恩諾沙星微囊溶出度測定 精密稱取400.00mg恩諾沙星微囊各

7、6份，分別投放到六個各含有900ml 0.1mol/L鹽酸的溶出杯里，按《中華人民共和國獸藥典》2010版第一部附錄114~117頁的溶出度測定法漿法進(jìn)行測定，釋放介質(zhì)溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)漿轉(zhuǎn)速100r/min，于10、20、30、45、60、90、120、180、240、360min定點取樣，每次取5ml至100ml容量瓶中，及時補(bǔ)充（37±0.5）℃的溶出介質(zhì)5ml，用流動相定容，0.45μm濾膜過濾，取20μL進(jìn)樣。 按標(biāo)準(zhǔn)曲線項下測定其濃度。然后按下式計算百分溶出度。 累積釋放度（%）=測定恩諾沙星量（mg/ ml）×稀釋倍數(shù)/藥物總量×100% 3 結(jié)果 3.1 恩諾沙

8、星標(biāo)準(zhǔn)曲線 HPLC法測定恩諾沙星含量，基線走勢平穩(wěn)，恩諾沙星的保留時間約為6.1min，藥峰與各雜質(zhì)峰分離良好，見圖1，以濃度C（μg/ml）為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，恩諾沙星在6.25~200μg/ml濃度范圍內(nèi)回歸曲線，其標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：Y=87698X-31303，R2=0.9998，標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖2。 A B C 圖1 包被恩諾沙星微囊色譜圖 注：A，單甘脂包被；B，硬脂酸包被；C，丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣 圖2 恩諾沙星含量測定標(biāo)準(zhǔn)曲線 3.2 恩諾沙星微囊包封率 不同包被材料恩諾沙星微囊的載藥量和包封率結(jié)果如表1， 表1 不同包被材料恩諾沙星微囊載藥量和包

9、封率測定結(jié)果 包被材料 載藥量（mg/g） 包封率（%） 單甘脂包被 9.87 97.75 硬脂酸包被 9.79 99.72 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣 10.13 96.89 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊的載藥量和包封率結(jié)果如表2，可見，隨著包衣增重加大，微囊的包封率升高。 表2丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重微囊的載藥量和包封率測定結(jié)果 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重 載藥量（mg/g） 包封率（%） 包衣增重13% 10.85 95.36 包衣增重16% 10.18 97.10 包衣增重19.5% 9.90 99.75 3.3 恩諾沙星微囊溶

10、出度比較 由圖2可見，硬脂酸包被的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中的累計溶出度都較低，在0.17h時溶出3.76%，至6h仍為7.69%；單甘脂包被恩諾沙星的累計溶出度隨著時間的延長有緩慢的升高，由0.17h溶出8.52%至6h溶出52.59%；丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中溶出較快，在1h內(nèi)溶出即達(dá)90%左右，故選用丙烯酸樹脂Ⅳ型為包衣材料，考察包衣增重對微囊體外釋放度的影響，以確定合適的包衣增重。 丙烯酸樹脂Ⅳ型恩諾沙星微囊的包衣增重分別為13%、16%、19.5%時，其溶出度趨勢相同，在1h后均能溶出90%左右，結(jié)果見圖3。 圖2 不同包被材料恩諾

11、沙星微囊的溶出度曲線 圖3 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重微囊的溶出度曲線 3 討論 包衣能夠掩味是因為不溶性衣膜減小或完全阻止了藥物在口腔中的釋放，使唾液中的藥物濃度低于苦味的閡值濃度，從而能夠感覺不到苦味。因此，在水中藥物的釋放量從一定程度上可以說明包衣的掩味作用[3]。本試驗為模擬生產(chǎn)中使用濕拌料投喂恩諾沙星微囊的方式，采用水洗浸泡恩諾沙星微囊1h后，測定其含量，結(jié)果表明：恩諾沙星不同包衣材料及丙烯酸樹脂Ⅳ型不同包衣增重微囊的包封率均達(dá)到95%以上，能完全遮蔽了恩諾沙星的苦味，改善了恩諾沙星制劑的適口性。 在相同的溶解條件下，影響微囊溶出度的因素包括：制備工藝、微囊壁材性質(zhì)、

12、微囊粒徑、微囊囊壁的厚度等[4]。本試驗中各微囊粒徑均為80~100目，大小一致，硬脂酸包被的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中的溶出度較低，至6h時其累計溶出度仍為7.69%，藥物釋放較慢；單甘脂包被恩諾沙星微囊在1.5h內(nèi)的的累計溶出度為40.65%，1.5~6h累計溶出11.94%，釋放速度相對緩慢；丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在0.1mol/L鹽酸中溶出較快，在1h內(nèi)溶出均達(dá)90%左右，這可能與微囊的壁材材料有關(guān)，硬脂酸、單甘脂均屬水不溶性材料，與熱水強(qiáng)烈振蕩混合時可分散在水中。但丙烯酸樹脂Ⅳ型是胃溶型陽離子共聚物，一般在pH值為1.2-5.0時溶解，pH值為5-8時溶脹，并且能

13、抵御酶的作用，有效避免口腔、食道等部位釋藥，當(dāng)微囊經(jīng)過較低pH的胃液時，包衣溶解，藥物較快釋放[5]，恩諾沙星一旦釋放即迅速被消化道吸收，由此，本試驗中選用丙烯酸樹脂Ⅳ型為包衣材料，進(jìn)行不同包衣增重的體外釋放度比較。 丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣不同增重恩諾沙星微囊隨著包衣增重加大，微囊的包封率升高，但均在95%以上。其溶出度趨勢相同，在1h后均能溶出90%以上，釋藥速率較快。表明丙烯酸樹脂Ⅳ型包衣的恩諾沙星微囊在包衣增重13~19.5%時既可以達(dá)到遮蔽恩諾沙星苦味、改善恩諾沙星制劑的適口性的效果，又不影響藥物的溶出。 備注： 本研究于武漢華揚(yáng)動物藥業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心完成，項目共同完成

14、人胡曉芬，參與人柳芹、夏露、高賢濤。 參考文獻(xiàn) [1] 羅雅勁，孫永學(xué)，李小娜等．恩諾沙星微囊制劑在豬體內(nèi)殘留消除規(guī)律研究[J]．中國畜牧獸醫(yī)，2010，37（2）：129-131 [2] 德育慧，樊明春，王　楓．復(fù)方恩諾沙星可溶性粉對畜禽主要致病菌的體外抑菌效果[J]．動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，30（7）：46-49 [3] 姚榮成,袁建平．薄膜包衣技術(shù)在中藥片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J]．華西藥學(xué)雜志，2000，15（6）：484 [4] 潘衛(wèi)三．新藥制劑技術(shù)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004 [5] 曹心珂．聚丙烯酸樹脂IV水分散體的制備以及用于微丸包衣的研究[D]．沈陽藥科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006 6