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1、CDE SFDA,注射劑的無菌保證與工藝研究,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 黃曉龍2008.10,CDE SFDA,藥品管理法與藥品生產(chǎn),2001年2月28日修訂的藥品管理法第十條，經(jīng)修訂后明確要求： “藥品必須按照（原法規(guī)：工藝規(guī)程）國家藥品標準和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準?！?生產(chǎn)工藝的源頭：藥品研發(fā)中經(jīng)工藝研究與驗證獲得的申報工藝,CDE SFDA,目 錄,一、注射劑的特點 二、注射劑的無菌 三、相關(guān)知識簡介 四、注射劑的無菌保證工藝研究 五、總結(jié),CDE SFDA,一、注射劑的特點,不通過人體固有的保護屏
2、障，直接進入血液 起效快、安全性要求高。 無菌 嚴格控制熱原及雜質(zhì),CDE SFDA,二、注射劑的無菌,歷史的教訓： 1970-1975年，美國因輸液污染導致敗血癥400多起，但問題產(chǎn)品全部通過了無菌檢查。 2006年，安徽華源的“欣氟”事件：滅菌工藝與無菌檢查,CDE SFDA,通過無菌檢查的概率P=(1-q)n 式中：q為批產(chǎn)品污染率 n為樣本數(shù),無菌檢查的局限性,CDE SFDA,計 算 實 例,假設(shè)當某批藥品的實際染菌率為5%時，如果根據(jù)通常取樣的數(shù)量為20支，則該批藥品通過無菌檢查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有35.9%的可能性，該批藥
3、品將會被判定為無菌。,CDE SFDA,無菌檢查特性數(shù)據(jù)表,中國藥典現(xiàn)取樣數(shù)為：20，如污染率為5%，從曲線得，檢出概率為64%。,CDE SFDA,如何保證注射劑 無菌合格呢？,CDE SFDA,質(zhì)量控制的三種模式,檢驗控制質(zhì)量（Quality by Test） 不夠全面 生產(chǎn)控制質(zhì)量（Quality by Manufacture） 將質(zhì)控延伸到生產(chǎn)環(huán)節(jié) 設(shè)計控制質(zhì)量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、發(fā)展的方向 三者互為補充，后者包括前者,CDE SFDA,保證注射劑無菌的措施,研究階段 研究設(shè)計出符合無菌要求的產(chǎn)品（包括合適的劑型、滅菌工藝、包裝材料）前提與
4、源頭 生產(chǎn)階段 批產(chǎn)后應嚴格按照研究驗證后的工藝進行生產(chǎn),CDE SFDA,三、相關(guān)知識簡介,D值（微生物的耐熱參數(shù)）：在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間，以分鐘為單位。一般小于1分鐘。 F0值：產(chǎn)品在121下的標準滅菌時間。 滅菌率L：某溫度下滅菌1分鐘所對應的F0值。,CDE SFDA,Z=10時，不同溫度下的滅菌率和所相當?shù)臏缇鷷r間,CDE SFDA,濕熱滅菌法：將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。 濕熱滅菌法通常分為過度殺滅法和殘存概率法兩種。,CDE SFDA,過度殺滅法,F0不低于12 適用于熱穩(wěn)定性好
5、的產(chǎn)品 以徹底殺滅任何污染的微生物為實現(xiàn)無菌的手段 無菌保證值不小于6,CDE SFDA,殘存概率法,滅菌過程8 F0<12分鐘 適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品 通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌 無菌保證值不小于6,CDE SFDA,其它濕熱滅菌工藝,F0值低于8的滅菌工藝 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品 以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段 不計算F0值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，發(fā)達國家的大容量注射劑很少采用此類工藝 小容量注射劑也較少采用,CDE SFDA,SAL （無菌保證水平） ：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負對數(shù)。 國際上規(guī)定，濕熱滅菌法的SAL不
6、得低于6。 SAL F0/D121lgN0 N0：滅菌前的染菌量 SAL除了和F0 有關(guān)，還與染菌量（N0）及所染菌的耐熱參數(shù)（D121）有關(guān)。,CDE SFDA,F0和SAL的關(guān)系： F0=8 N0=100 SAL 8/1lg100 =6 D121=1時 注意：污染菌在不同的產(chǎn)品中的耐熱性可能不同，故驗證時應采用實際的藥液。 eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌（常規(guī)D值在1.5-3.0分鐘）在復方氨基酸注射液中的D值為0.8分鐘左右，在30的葡萄糖溶液中的D值為2.2分鐘。,,CDE SFDA,無菌保證水平應用實例1,假定N0為100cfu/瓶，D值為1分鐘，要達到SAL不小于6，滅菌F0值應達
7、到多少？相當于115 下滅菌多少分鐘？ F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分鐘。 換算成115 下的F0 /L115=8/0.25=32分鐘。 殘存概率法有效的基礎(chǔ)： N0100， D 1。,CDE SFDA,某輸液采用110，30分鐘的滅菌程序，起始污染微生物仍為100cfu/瓶，D值為0.5分鐘，經(jīng)計算此時的無菌保證值和殘存微生物污染的概率為： SAL= F0/D - lgN0 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8 殘存微生物的概率為10-2.80.158 通過無菌檢查的概率為(1-0.158)20=96.9%。 無菌檢查的
8、結(jié)果不能保證產(chǎn)品的SAL符合要求（ 6）。,無菌保證水平應用實例2,CDE SFDA,四、注射劑的無菌保證工藝研究,滅菌和化學指標的平衡點？,CDE SFDA,工藝選擇的考慮要點,無菌產(chǎn)品必須達到規(guī)定的無菌保證水平。不得以理化性質(zhì)等硬指標來壓無菌的軟指標。 可最終滅菌產(chǎn)品一定要首選最終滅菌方式，以保證產(chǎn)品的無菌特性。 無菌制造工藝的基本特征是：低安全+高成本。應盡可能避免采用。 當滅菌可能會造成副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。,CDE SFDA,國食藥監(jiān)注20087號通知,08年1月10日國家局發(fā)布了化學藥品注射劑基本技術(shù)要求。 國家局已受理但尚未批準注冊的化學藥品注射
9、劑應參照技術(shù)要求進行研究。 已經(jīng)批準注冊的化學藥品注射劑也應參照技術(shù)要求進行相關(guān)研究（完善滅菌工藝等），并在申報再注冊時提供相關(guān)研究資料。,CDE SFDA,劑型選擇的合理性,要權(quán)衡考慮各劑型的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等。 首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝，并保證SAL不小于6。 對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。,CDE SFDA,輸液產(chǎn)品滅菌工藝的選擇原則,應采取終端滅菌工藝，建議首選
10、過度殺滅法（F012）。例如：氯化鈉大輸液。如產(chǎn)品不能耐受，可采用殘存概率法(8F0<12)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不小于6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。,CDE SFDA,工藝驗證要求,主要包括以下試驗： 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性； 熱穿透試驗； 微生物挑戰(zhàn)試驗：生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。過度殺滅法（F012）不要求此項驗證,CDE SFDA,粉針劑的工藝與驗證,粉針
11、劑的無菌保證水平應能保證SAL不大于10-3。 常規(guī)的工藝驗證試驗包括： 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應進行無菌檢查。 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。,CDE SFDA,附表：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準,CDE SFDA,小容量注射劑的工藝與驗證,應首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。,CDE SFDA,歐盟1999年8月正式開始執(zhí)行滅菌
12、方法選擇的決策樹 決策樹的作用是在考慮各種復雜因素的情況下，輔助選擇最佳的滅菌方法,歐盟滅菌方法選擇的決策樹,CDE SFDA,CDE SFDA,決策樹越往下，風險越大 需要提供的研究與驗證的證據(jù)也越多,CDE SFDA,工藝選擇的基本原則: 無菌產(chǎn)品應在灌裝到最終容器后進行最終滅菌（首選） 如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進行最終滅菌時，可采用最終滅菌方法的替代方法--過濾除菌和/或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）,CDE SFDA,四、研究中的常見問題,劑型選擇不合理 無菌保證工藝選擇不合理 無菌保證工藝研究不夠全面與細致 驗證不充分或未經(jīng)驗證,CDE SFDA,五、總結(jié),無菌檢查是有局限性的。 質(zhì)量源于設(shè)計、過程控制質(zhì)量對于保證注射劑的無菌至關(guān)重要。,CDE SFDA,謝 謝,不當之處 歡迎批評指正！,
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