磺酰脲類降糖藥的合成

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2、 鐸,S1210058,程 勇,S1210059,魏強(qiáng)強(qiáng),(qin qin),第一頁，共四十七頁。,本次,(bn c),報(bào)告框架,磺酰脲類藥物的發(fā)現(xiàn),磺酰脲類藥物的作用機(jī)理,代表藥物,代表藥物的合成,(hchng),路線,簡評,第二頁，共四十七頁。,磺脲類藥物的發(fā)現(xiàn),(fxin),磺脲類藥物是最早和使用最廣泛的,口服糖尿病藥物,。,1942,年，,Mercek Janbon,在研究,磺胺類藥物,對傷寒桿菌抑制作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分患者均死于,低血糖,發(fā)作。此后，,Loubatiere,等對磺胺類藥物進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其確實(shí)存在明確的降血糖作用，而對移除胰腺的動物沒有類似,(li s),作用。表明其降糖效

3、應(yīng)是通過胰腺實(shí)現(xiàn)的，這是人們第一次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖特性。,1945,年，在磺胺類藥物抗菌感染的研究中，亦發(fā)現(xiàn)部分患者的低血糖反應(yīng)，再次表明了磺胺類藥物的胰腺依賴性降糖作用,。,第三頁，共四十七頁。,1955,年，首次報(bào)道了一種可用于治療糖尿病的磺脲類衍生物,對氨苯磺酰丁脲,，但是該藥由于毒性作用太大而未在臨床應(yīng)用，此后對此藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)作了改 動。,1956,年，推出了第一代磺脲類降糖藥,甲磺丁脲,，又稱,D-860,，并用于臨床治療。在其后至今的半個(gè)世紀(jì)里，科學(xué)工作者不斷探索研究,(ynji),，進(jìn)行了無數(shù) 次的試驗(yàn)和改進(jìn)，相繼研制開發(fā)出第二代、第三代磺脲類藥物。,第四頁，共四十七頁。,作

4、用,(zuyng),機(jī)理,磺脲類藥物,的作用,(zuyng),靶點(diǎn)為,磺脲,(SU),受體，通過關(guān)閉,鉀離子,通道,（,KATP,）,促進(jìn)胰島,細(xì)胞釋放胰島素,實(shí)現(xiàn),降糖,作用,。,細(xì)胞膜密集分布著鉀離子通道（,KATP,），磺脲類藥物通過與調(diào)節(jié)亞基（,SURI,）磺脲受體結(jié)合，使其活化，引起,KATP,通道關(guān)閉，進(jìn)而促使細(xì)胞去極化、電壓依賴性鉀通道開放、鈣離子內(nèi)流，最終導(dǎo)致富含胰島素的分泌顆粒外吐、胰島素釋放入血。,在,治療初期，它能刺激胰島素分泌，導(dǎo)致循環(huán)過程中胰島素水平的升高，從而改善高血糖癥,；,在治療后期，它通過提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性而維持其降血糖作用。,第五頁，共四十七頁。,該

5、類降血糖藥都有,R,1,S0,2,NHCONHR,2,的基本結(jié)構(gòu),(jigu),，但各自取代基,R,不同。,由磺?；洼o基組成。前者決定降糖作用，后者決定作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。,第六頁，共四十七頁。,第一代磺酰脲類藥物,甲苯,(ji bn),磺丁脲,R,1,R,2,第二代磺酰脲類降糖藥,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,第三代磺酰脲類降糖藥,格列美脲,第七頁，共四十七頁。,第一代磺脲類降糖藥,第一代以,甲苯磺丁脲,，氯磺丙脲為代表。第一代磺酰脲類降糖藥,R,1,為單取代,(qdi),苯，脲基上的取代,(qdi),R,2,有一定的體積和親脂性，甲基取代時(shí)無效。乙基取代稍有活性。取代基為,3-6,個(gè),碳

6、時(shí)，具有顯著,的,降糖活性，當(dāng)碳原子數(shù)量超過,12,時(shí)，活性消失。,第八頁，共四十七頁。,第一代磺脲類降糖藥,第一代磺脲類降糖藥具有與,受體親和力低,，,脂溶性差,，,細(xì)胞膜通透性不強(qiáng),等缺陷，常需服用較大劑量才能發(fā)揮降糖作用,(zuyng),，因此不良反應(yīng)多，用藥安全性差。同時(shí)，由于其作用,(zuyng),時(shí)間、用藥劑量難控制性，以及頻發(fā)的,低血糖反應(yīng),，明顯的,肝功能損害,，促進(jìn)抗利尿激素不適當(dāng)?shù)炔涣挤磻?yīng)，導(dǎo)致目前臨床上極少使用。,第九頁，共四十七頁。,甲苯,(ji bn),磺丁脲,英文名稱：,Tolbutamide,CAS,號,:64-77-7,分子式：,C,12,H,18,N,2,O,

7、3,S,為第一代磺脲類降糖藥物，每片,0.5g,，每次,0.5-1.0g,，每日,2-3,次。最大劑量,(jling),為每日,3.0g,。本品現(xiàn)已不常使用。,第十頁，共四十七頁。,第,二,二,(d,r),代,磺,酰,酰,脲,脲,類,類,降,降,糖,糖,藥,藥,第,二,二,代,代,磺,磺,脲,脲,類,類,降,降,糖,糖,藥,藥,的,的,作,作,用,用,特,特,點(diǎn),點(diǎn),是,是,吸,收,收,迅,迅,速,速，,與,血,血,漿,漿,蛋,蛋,白,白,的,的,結(jié),結(jié),合,合,率,率,高,高,，,作,用,用,強(qiáng),強(qiáng),，,，,且,且,長,長,效,效,、,毒,性,性,低,低,。,其,其,中,中,第,二,二,代,

8、代,降,降,糖,糖,藥,藥,格,列,列,苯,苯,脲,脲,比,比,第,一,一,代,代,降,降,糖,糖,藥,藥,甲,苯,苯,磺,磺,丁,丁,脲,脲,藥,效,效,強(qiáng),100,倍,。,。,此,外,外,，,，,第,第,二,二,代,代,磺,磺,脲,脲,類,類,藥,藥,物,物,還,還,具,具,有,有,其,其,他,他,作,作,用,用,，,，,如,如,格,格,列,列,吡,吡,嗪,嗪,、,、,格,格,列,列,齊,齊,特,特,可,可,降,降,低,低,(ji,ngd,),血,液,液,粘,粘,稠,稠,度,度,，,，,減,減,少,少,血,血,小,小,板,板,凝,凝,聚,聚,性,性,，,，,改,改,善,善,凝,凝,血,血,

9、及,及,纖,纖,溶,溶,功,功,能,能,，,，,同,同,時(shí),時(shí),對,對,減,減,緩,緩,糖,糖,尿,尿,病,病,視,視,網(wǎng),網(wǎng),膜,膜,病,病,變,變,，,，,糖,糖,尿,尿,病,病,早,早,起,起,腎,腎,臟,臟,病,病,變,變,等,等,微,微,血,血,管,管,并,并,發(fā),發(fā),癥,癥,的,的,發(fā),發(fā),生,生,有,有,積,積,極,極,效,效,果,果,。,。,第十一頁，,共,共四十七頁,。,。,第二,(d r),代,磺酰脲類降,糖,糖藥,第二代磺酰,脲,脲類降糖藥,在,在結(jié)構(gòu)上比,第,第一代復(fù)雜,。,。第二,代,降糖藥的,R,2,為較復(fù)雜的,酰,酰胺乙基苯,，,，,R,1,是一個(gè)環(huán)己,基,基側(cè)鏈

10、。,第二,代,磺酰脲類降,糖,糖藥代表藥,物,物為,格列苯脲,，,格列吡嗪,等,，,后者降血糖,活,活性較前者,大,大數(shù)十至數(shù),百,百倍，口服,吸,吸收快，作,用,用,(zuy,ng),強(qiáng)，且引發(fā),低,低血糖、粒,細(xì),細(xì)胞減少以,及,及心血管不,良,良反應(yīng)的幾,率,率較小。,第十二頁，,共,共四十七頁,。,。,格列苯脲,英文名稱：,Glibenclamide,CAS,號：,10238-21-8,分子式：,C,23,H,28,ClN,3,O,5,S,在磺脲類藥,物,物中，降糖,作,作用較強(qiáng)，,且,且價(jià)格便宜,，,，半衰期長,，,，是中長效,制,制劑。本品,口,口服后,90,分達(dá)到高峰,，,，半衰

11、期約,12-24,小時(shí)，作用,持,持續(xù)時(shí)間,16-24h,。它在肝內(nèi),代,代謝，其代,謝,謝產(chǎn)物經(jīng)膽,汁,汁和腎臟,(shnzng),排出各占,50%,。,格列苯脲降,糖,糖效果長，,在,在臨床使用,中,中頻發(fā)低血,糖,糖，由于其,主,主要經(jīng)腎臟,代,代謝，故受,患,患者年齡和,腎,腎功能的限,制,制。,第十三頁，,共,共四十七頁,。,。,第二代磺酰,脲,脲類藥物,隨著第二代,磺,磺脲類藥物,的,的進(jìn)一步發(fā),展,展，其作用,方,方式,(fngsh),，代謝方式,(fngsh),，以及藥物,間,間相互作用,均,均得到改進(jìn),。,。如,格列吡嗪,，,格列齊特,半衰期較短,，,，低血糖發(fā),生,生率較低

12、，,還,還有改善胰,島,島素早起時(shí),分,分泌的作用,，,，而被用作,餐,餐時(shí)血糖調(diào),節(jié),節(jié)藥；磺脲,類,類藥物大部,分,分經(jīng)肝代謝,后,后從腎臟排,出,出，僅百分,之,之五從腎臟,排,排出，故,WHO,推薦適用于,輕,輕中度腎功,能,能不全的患,者,者。,第十四頁，,共,共四十七頁,。,。,格列吡嗪,英文名：,Glipizide,CAS,號,:29094-61-9,分子式,C,21,H,27,N,5,O,4,S,格列吡嗪口,服,服吸收好，,達(dá),達(dá)峰時(shí)間為,1-3,小時(shí),(xiosh),，半衰期約,為,為,5,小時(shí)。每片,5mg,每次劑量為,2.5-10mg,每日,2-3,次，每日最,大,大劑量

13、為,30mg,。為常用的,第,第二代磺脲,類,類降糖藥。,第十五頁，,共,共四十七頁,。,。,格列齊特（,達(dá),達(dá)美康）,英文,名稱：,Gliclazide,分子式：,C,15,H,21,N,3,O,3,S,CAS,號,:21187-98-4,達(dá)美康可以,促,促進(jìn)胰島素,的,的分泌，它,增,增加餐后胰,島,島素分泌的,第,第一相而不,超,超過正常的,增,增加其第二,相,相，而不產(chǎn),生,生高胰島素,血,血癥。同時(shí),它,它還能促進(jìn),胰,胰島素受體,數(shù),數(shù)目，通過,胰,胰島素受體,后,后機(jī)制，增,加,加骨骼中糖,原,原合成酶的,活,活性，促進(jìn),肌,肌肉對葡萄,糖,糖的利用。,此外，達(dá)美,康,康恢可顯著

14、,減,減低,(jind),血小板粘附,于,于血管壁及,減,減低,(jind),ADP,誘導(dǎo)的血小,板,板互相凝聚,，,，從而可能,降,降低血栓的,形,形成。,第十六頁，,共,共四十七頁,。,。,第三代磺酰,脲,脲類降糖藥,第三代磺酰,脲,脲類降糖藥,以格列美脲,為代表，因,其,其相對分子,質(zhì),質(zhì)量小，能,與,與受體，配,體,體迅速結(jié)合,與,與解離。與,第,第二代磺脲,類,類藥物對比,(dub,),，其,結(jié)合速度快,2.53,倍,，而解離速度快,8-9,倍,。因此能更,快,快，更有效,地,地刺激胰島,素,素分泌，,同時(shí)低血糖,的,的發(fā)生率明,顯,顯低于第二,代,代磺脲類藥,物,物,。不僅如此,，

15、,，格列美脲,還,還有,增加胰島素,敏,敏感性,的作用,第十七頁，,共,共四十七頁,。,。,非磺酰脲類,降,降糖藥,利用電子等,排,排體取代,(qdi),磺酰脲類結(jié),構(gòu),構(gòu)的研究，,促,促成了非磺,酰,酰脲類的類,似,似藥物的發(fā),現(xiàn),現(xiàn)。這類藥,物,物和磺酰脲,類,類藥物的化,學(xué),學(xué)結(jié)構(gòu)雖然,不,不同，但有,類,類似的機(jī)制,。,。通過阻斷,胰,胰腺細(xì)胞,上,上對,ATP,敏感的鉀通,道,道，引起鈣,通,通道開放，,鈣,鈣離子內(nèi)流,，,，使胞漿內(nèi),鈣,鈣離子濃度,升,升高，從而,刺,刺激胰島素,分,分泌。與磺,酰,酰脲類不同,的,的是，該類,藥,藥物在胰腺,細(xì)胞上另,有,有其結(jié)合位,點(diǎn),點(diǎn)。，如

16、,20,世紀(jì),90,年代末上市,的,的,瑞格列奈,。,第十八頁，,共,共四十七頁,。,。,代表藥物,(yow,),的合成,甲苯,(jibn),磺丁脲的合,成,成,格列苯脲的,合,合成,格列吡嗪的,合,合成,格列美脲的,合,合成,瑞格列奈的,合,合成,第十九頁，,共,共四十七頁,。,。,甲苯,(jibn),磺丁脲的合,成,成,結(jié)構(gòu),(jig,u),分析,由酰胺結(jié)構(gòu),得,得出可以采,取,取拼接的方,法,法進(jìn)行,(jnx,ng),合成。由兩,種,種酰胺拆分,方,方式得到不,同,同的路線,第二十頁，,共,共四十七頁,。,。,甲苯,(jibn),磺丁脲的合,成,成,結(jié)構(gòu),(jig,u),推斷,1,：,第二十一頁,，,，共四十七,頁,頁。,co,2,1.DBU,（二氮雜二,環(huán),環(huán)，催）,THF,20min,rt,2.PPh,3,15min,rt,產(chǎn)率,71%,1.K,2,CO,3,15min,100C;rt,2.HCl,S:H,2,O,30min,60C,產(chǎn)率,75%,路線,(lxi,n),一,第二十二頁,，,，共四十七,頁,頁。,評價(jià)：綠色,化,化學(xué)，方法,簡,簡單，,10mmol,等級。,熔融