第六章 彌散性血管內凝血

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22、 彌散性血管內凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)是指機體在致病因子的作用下，引起的一種以凝血系統(tǒng)激活為始動環(huán)節(jié)，以廣泛微血栓形成、繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進和相繼出現(xiàn)的止、凝血功能障礙為病理特征的臨床綜合征。 主要臨床表現(xiàn)為出血、休克、多系統(tǒng)器官功能障礙和溶血性貧血。 DIC可起源于多種疾病，發(fā)病率約0.2‰～0.5‰，死亡率則達50％以上，受到醫(yī)學基礎研究和臨床工作者的高度重視。 第一節(jié) DIC的病因與發(fā)病機制 一、DIC的病因

23、 （一）感染性疾病 1.細菌感染、敗血癥 2.病毒性肝炎 3.流行性出血熱 4.病理性心肌炎 (二)腫瘤性疾病 消化系統(tǒng)：胰腺癌、結腸癌、 食管癌、膽囊癌、 肝癌、胃癌 血液系統(tǒng)：白血病 泌尿系統(tǒng)：前列腺癌、腎癌、膀胱癌 女性生殖系統(tǒng)：絨毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宮頸癌、惡性葡萄胎 （三）婦產(chǎn)科疾病 流產(chǎn) 妊娠中毒癥 子癇及先兆子癇 胎盤早期剝離 羊水栓塞 子宮破裂 宮內死胎 腹腔妊娠 剖腹產(chǎn)手術 （四）創(chuàng)傷及手術 嚴重軟組織創(chuàng)傷 擠壓綜合征 大面積燒傷 前列腺、肝、腦、 肺、胰腺等

24、臟器大手術、器官 移植術等。 無論在上述何種原發(fā)病條件下，凡能觸發(fā)和促進DIC發(fā)生、發(fā)展的因素，稱DIC觸發(fā)因素。主要有：①組織損傷，釋放組織因子（TF）；②血管內皮細胞損傷；③細菌內毒素；④抗原-抗體復合物，⑤蛋白水解酶類；⑥顆?；蚰z體物質；⑦病毒或其它病原微生物等。 二、DIC的發(fā)病機制 凝血和抗凝平衡破壞!! DIC的發(fā)病機制盡管十分復雜，但無論何種原發(fā)病或觸發(fā)因素作用下所致的DIC，均會形成以下這樣一個發(fā)生、發(fā)展過程：①觸發(fā)凝血活化，激活血小板，生成大量不溶性纖維蛋白（Fbn）；②所產(chǎn)生的Fbn難以被纖溶系統(tǒng)完全水解，而沉降在微血

25、管內。③隨之出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶功能亢進。上述變化與微血栓形成和出血傾向等密切相關。 （一）凝血系統(tǒng)的激活 近年研究證明，組織因子是凝血系統(tǒng)激活最重要的生理性啟動因子。它對凝血過程啟動的作用至關重要。因此，以往認為凝血系統(tǒng)啟動主要依靠表面接觸活化系統(tǒng)促使FXⅡ活化的理論已被更正。目前，凝血系統(tǒng)的激活機制為： 1.組織損傷（主要激活外源性凝血系統(tǒng)） 組織因子（tissue factor, TF)廣泛分布于各部位組織細胞，則以腦、肺、胎盤等組織含量最豐富。顯然，當嚴重創(chuàng)傷、大面積燒傷、外科手術、產(chǎn)科意外、癌組織壞死、白血病放療或病變器官組織大量壞死時，均可使TF大量釋放入

26、血。同時，受各種感染或炎癥介質的作用，一些與血液接觸，且平常不表達TF的內皮細胞、單核細胞、中性粒細胞及巨噬細胞也可迅速誘導出TF，參與凝血反應。 通常，凝血因子Ⅶ（Ⅶ）在血液中以蛋白酶原形式存在，其分子中所含的r-羧基谷氨酸帶有負電荷，可結合數(shù)個Ca2+。于是FⅦ可通過Ca2+與TF形成復合物，而使自身激活為Ⅶa。此外，Ⅻa，Ⅹa，凝血酶等也可 使Ⅶ 激 活 為 Ⅶa。這 樣，Ⅶa-TF復合物既可按傳統(tǒng)通路激活X，也可按選擇通路激活ⅠX，進而使凝血酶原激活為凝血酶，并接著通過一系列順序性連鎖反應，最終使微循環(huán)內大量微血栓形成和DIC的發(fā)生（見上圖）。

27、 2.血管內皮損傷（主要激活內源性凝血系統(tǒng)） 當有關病因（細菌，病毒，缺氧，酸中毒，抗原-抗體復合物等）損傷血管內皮細胞（VEC），尤其是微血管VEC時，一方面使帶負電荷的膠原暴露，除引起血小板粘附，聚集和釋放，加劇凝血反應外，還可激活單核-吞噬細胞和T淋巴細胞，釋放TNF，IL-1，IFN，補體成分C3a，C5a及O2等，來加重VEC損傷和促使TF釋放。另一方面VEC的損傷，可暴露和表達TF，直接發(fā)揮激活凝血系統(tǒng)的作用。顯然，VEC損傷和凝血系統(tǒng)激活是VEC和多種血細胞

28、共同作用的結果。 必須指出，在病理情況下，VEC損傷，膠原暴露后，除上述作用外，還可激活Ⅻ因子，啟動內源性凝血系統(tǒng)，因而有促進凝血反應的可能性。如一些惡性腫瘤并發(fā)DIC的患者，其Ⅻa、KK（激肽釋放酶）等較無DIC并發(fā)癥者明顯降低。 （二）血小板激活和血細胞大量破壞 1.血小板激活 在促發(fā)DIC的過程中，血小板的作用甚為重要。當致病因素（如外傷，缺氧，酸中毒，細菌等）損傷VEC并暴露膠原后，血小板膜糖蛋白（GPIb）借助血管性假血友病因子（vWF）與暴露的膠原結合，并產(chǎn)生

29、粘附作用。同時，膠原可作為激活劑，在G蛋白的介導作用下，結合血小板膜相應受體，通過一系列反應，使膜上的纖維蛋白原受體活化。此時，由于纖維蛋白原是二聚體，可與兩個相鄰的血小板膜上的這種受體結合，以“搭橋方式”促使血小板聚集，進一步造成血小板骨架蛋白再構筑，以致血小板扁平，伸展或聚集，其表面出現(xiàn)帶負電荷的磷脂，結果使與之結合的多種凝血因子（VI，IX，X，凝血酶原等）在磷脂表面被局限和濃縮，從而產(chǎn)生大量凝血酶，不斷促進纖維蛋白網(wǎng)形成 ，血小板進一步聚集和VEC表達TF，直至發(fā)生DIC。 2. 紅細胞破壞 如急性溶血時，血液中紅細胞大量破壞，釋放大量對血小板具有較強激活作用的ADP，進而促使

30、血小板粘附，聚集．同時，紅細胞膜磷脂可濃縮，局限多種凝血 因 子 （VⅡ、IX、X及凝血酶原等），導致凝血酶大量生成，從不同側面促發(fā)DIC產(chǎn)生。 3. 白細胞損傷 急性早幼粒細胞性白血病時，病人在化療，放療的作用下，可造成大量破壞的白細胞釋放TF樣物質入血，有利于DIC的形成。此外，在內毒素，IL-1，TNFα等刺激下，血液中的單核細胞，中性粒細胞均可誘導表達TF，參與啟動凝血反應。 （三）其他促凝物質入血 在一些病理情況下，可通過其它凝血系統(tǒng)激活途徑來促發(fā)DIC。如： 1.被激活的單核-吞噬細胞和白細胞不僅可表達TF，而且在破裂時能釋放溶 酶體酶溶解多種凝血因子（如

31、V，VⅢ，XⅠ等），故可促成DIC。 2.急性壞死性胰腺炎時，釋放大量胰蛋白酶入血，可直接激活凝血酶原， 促使凝血酶大量生成。 3.一些外源性毒素（如某些蜂毒和蛇毒）可直接激活X，凝血酶原，或促使纖維蛋白溶解，而有利于DIC形成。 總之，DIC的發(fā)生，發(fā)展是不同病因通過多種機制綜合作用的結果。 第二節(jié) DIC發(fā)生發(fā)展的影響因素 一、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能害損 正常狀態(tài)下，單核吞噬細胞系統(tǒng)以其分布廣，吞噬功能

32、強的特點，可吞噬，清除血液中凝血酶、纖維蛋白原、纖溶酶、FDP、激活的凝血因子及內毒素等。因此，當一些病因（如細菌，壞死組織等）使該系統(tǒng)功能受到抑制或損害時，則可在一定程度上破壞機體的正?？鼓龣C制，容易引發(fā)DIC。 二、肝功能嚴重障礙 導致肝臟病變的一些病因（如肝炎病毒，抗原-抗體復合物等）可激活凝血系統(tǒng)。急性肝壞死時，肝細胞彌漫性破壞，可釋放大量TF入血。晚期肝硬化時因肝內組織結構破壞，肝血流障礙及側支循環(huán)開放，可使相當部分腸源性毒性物質（含內毒素）繞過肝臟直接進入體循環(huán)而促進凝血反應。除此之外，由于肝臟是大多數(shù)凝血物質生成和滅活的主要器官，當肝功能嚴重障礙時，肝細胞不僅

33、生成凝血因子（如V、VⅡ、IX、X及凝血酶原）和抗凝因子（如ATⅢ、PC）的能力降低，而且滅活活化型凝血因子（如IXa、Xa、XIa）的功能也減弱，這樣一旦有促凝物質進入體內，極易造成血栓形成或出血傾向，促進DIC的發(fā)生與發(fā)展。 三、血液高凝狀態(tài) 血液高凝狀態(tài)是指在一些生理或病理條件下，所形成的一種血液凝固性增高，有利于血栓形成的狀態(tài)。通常，妊娠未期婦女因胎盤產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制物（PAI）活性增高，血小板， 凝血因子（如 V、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原）及血漿Fbg增多，AT-Ⅲ及纖溶酶原（PLg）降低而呈生理性高凝狀態(tài)，故一旦發(fā)生產(chǎn)科意外（如宮內死胎、胎盤早剝和羊水栓塞等

34、），易導致DIC。其次因遺傳性AT-Ⅲ及蛋白C缺乏癥所致的原發(fā)性高凝狀態(tài)，以及因腎病綜合征、白血病、轉移的惡性腫瘤和妊娠中毒癥引起的繼發(fā)性高凝狀態(tài)，均可造成血液凝固性增高而促發(fā)DIC。 四、微循環(huán)障礙 休克時血管緊張性的異常改變?？蓪е挛⒀h(huán)障礙，此時微循環(huán)內血流緩慢、血液粘度增高，血流淤滯、甚至呈“泥化”狀態(tài)。加上嚴重缺氧，酸中毒和白細胞的介質作用使VEC損傷，因此可通過促使凝血系統(tǒng)激活，活化型凝血因子和纖溶產(chǎn)物清除不足，血管舒縮反應障礙而加速Fbn沉著和微血栓形成等環(huán)節(jié)，有利于DIC的發(fā)生。 五、機體纖溶系統(tǒng)功能降低 DIC的發(fā)生、發(fā)展與纖溶系統(tǒng)功能降低有

35、關。將凝血酶和6-氨基已酸（EACA，一種纖溶抑制劑）同時應用于實驗動物，可使其體內的微血栓長期存在。因此，臨床上若應用EACA或對羧基芐胺（PAMBA）不當，可過度抑制機體的纖溶功能，容易造成DIC。 第三節(jié) DIC的分期與分型 一、DIC的分期 根據(jù)DIC的發(fā)生發(fā)展過程和病理生理特點，一般可分為以下三期： （一）高凝期 主要表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，這是因為在各種病因的作用下，機體凝血系統(tǒng)被激活，促使凝血酶生成明顯增多，各臟器微循環(huán)內微血栓大量形成。但部分病人（ 尤其是急性DIC者）臨床癥狀

36、不明顯。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血時間縮短，血小板粘附性增高等。 （二）消耗性低凝期 以血液繼發(fā)性地轉為低凝狀態(tài)為主要表現(xiàn)。此時大量凝血酶產(chǎn)生和微循環(huán)內廣泛微血栓形成，造成凝血因子大量消耗，血小板明顯減少。加上繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活，患者血液常處于低凝狀態(tài)而有程度不一的出血表現(xiàn)。實驗室檢查可見血小板和血漿Fbg 含量明顯減少，凝血時間顯著延長等方面異常。 （三）繼發(fā)性纖溶功能亢進期 此時，凝血酶及活化的凝血因子XⅡa，XⅠa等激活了纖溶系統(tǒng)，造成大量纖溶酶產(chǎn)生，進而使纖維蛋白降解，F(xiàn)DP大量生成，患者大多有嚴重的出血傾向。實驗室檢查除原有的異常外，還可見反映繼發(fā)性纖溶功能亢進的指

37、標異常變化，如凝血酶時間延長，凝血塊或優(yōu)球蛋白溶解時間縮短及血漿魚精蛋白副凝固試驗（3P試驗）陽性等。 二、DIC的分型 根據(jù)DIC的原因，發(fā)生速度及表現(xiàn)形式，常可分為以下幾種類型： （一）按DIC的發(fā)生速度分型 1.急性DIC 以嚴重感染，休克，羊水栓塞，異型輸血，急性移植物反應等為常見，可在數(shù)小時或1—2天發(fā)生，主要臨床表現(xiàn)是出血和休克，并分期不明顯，病情惡化快。 2.亞急性DIC 可在數(shù)天內逐漸發(fā)生，臨床表現(xiàn)介于急性和慢性DIC之間，常見于惡性腫瘤轉移，宮內死胎等。 3.慢性DIC 發(fā)病緩慢，病程較長，臨床表現(xiàn)不明顯，常以某些實驗室檢查異常或某臟器功

38、能不全為主要表現(xiàn)，有的病例甚至只在尸檢中才被發(fā)現(xiàn)有慢性DIC。 （二）按DIC時機體的代償情況分型 1.失代償型 以急性DIC常見。由于凝血因子和血小板消耗過度，機體一時難以充分代償，病人帶有明顯的出血和休克，實驗室檢查則具有血小板，纖維蛋白原顯著減少的特征。 2.代償型 以輕癥DIC多見，此時凝血因子和血小板的消耗與代償處于動態(tài)平衡狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為不明顯或僅有輕度出血，實驗室檢查也常無明顯異常，使得臨床診斷較困難，并可向失代償型DIC轉變。 3.過度代償型 主要見于慢性DIC或DIC恢復期。病人因過度代償，促使凝血因子和血小板的生成超過消耗，臨床表現(xiàn)不明顯，實驗室檢查可見纖維蛋

39、白原短暫性升高。若病因性質和強度發(fā)生改變，則可轉變?yōu)槭Т鷥斝虳IC。 第四節(jié) DIC的主要臨床表現(xiàn) DIC的臨床表現(xiàn)相當復雜，多樣，但主要的表現(xiàn)有以下四種： 一、出血 為大多數(shù)DIC患者（70%~80%）的初發(fā)癥狀，且形式多樣，涉及廣泛。如：皮膚瘀點瘀斑，紫癜，嘔血，黑便，咯血，血尿，牙齦出血，鼻出血等。出血程度輕者創(chuàng)口（手術創(chuàng)面或采血部位）滲血不止；重者多部位大量出血。 其出血機制目前認為： （一）凝血物質大量消耗 在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，微循環(huán)內微血栓的廣泛形成，大量消耗了凝血因子（Fbg、V、VⅢ、IX、X）和血小板，當機

40、體代償不足時，血液則因這些凝血物質的銳減而呈低凝狀態(tài)，結果導致凝血功能障礙，產(chǎn)生多種出血現(xiàn)象。 （二）繼發(fā)性纖溶亢進 DIC時，激肽釋放酶的生成，增多和來自受損組織（如子宮，前列腺，肺）纖溶酶原激活物的大量釋放，可迅速激活纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶生成劇增，活性增高，不僅迅速降解纖維蛋白，產(chǎn)生大量FDP。而且有效水解各種凝血因子（V、VⅢ、XⅡa、凝血酶等），使凝血因子不斷減少，從而加劇凝血功能障礙致使出血。 （三）纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物的形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）所致的各種片段（X，Y，D，E等）統(tǒng)稱為纖維蛋白 （原） 降 解 產(chǎn) 物（FDP）

41、。其中Y，E片段有抗凝血酶作用；X，Y片段可為纖維蛋白單體（FM）形成可溶性FM復合物，從而妨礙其交連聚合成大分子纖維蛋白；同時，大部分碎片能抑制血小板粘附和聚集。所以，通過上述FDP及FgDP各種成分所產(chǎn)生的強大抗凝和抗血小板聚集作用，造成凝血功能明顯降低，病理性抗凝作用顯著增強，乃是DIC出血的一種至關重要的機制。 （四）血管損傷 也是DIC發(fā)生出血的機制之一，往往為DIC的各種原始病因所致的缺氧，酸中毒，細胞因子和自由基等，對微小血管管壁損害性作用的結果。 二、休克 常伴發(fā)于急性DIC，其發(fā)生機制為： 1.回心血量急劇減少 廣泛微血栓形成和多部位出血，造成回心

42、血量急劇減少。 2.外周阻力降低 腎上腺素能神經(jīng)興奮，激活激肽，補體系統(tǒng)生成血管活性介質（如激肽、組胺等），一方面擴張血管，降低外周阻力，導致血壓降低；另一方面在FDP小片段成分（A、B、C）的協(xié)同作用下，促使微血管壁通透性升高，血漿大量外滲。 3.心功能障礙 主要與DIC時組織酸中毒直接抑制心肌舒縮功能、肺內微血栓形成導致肺動脈高壓而加大右心后負荷；心內微血栓形成使心肌缺血而減弱心泵功能等機制有關。 三、多系統(tǒng)器官功能障礙 與DIC發(fā)生的范圍、病程及嚴重程度密切相關。輕癥者造成個別器官部分功能障礙，重癥者則可引起多系統(tǒng)器官功能衰竭，甚至死亡。 主

43、要原因：微血管中廣泛的微血栓形成，阻塞受累器官的微循環(huán)，致使組織缺氧，局灶性變性壞死，并逐步產(chǎn)生功能障礙。 臨床表現(xiàn)：依受累器官的不同而不同： 若在肺，可損害呼吸膜，引發(fā)呼吸困難、肺出血、甚至呼吸衰竭。 若在腎，可導致雙側腎皮質出血性壞死和急性腎功能衰竭，產(chǎn)生少尿，蛋白尿、血尿等癥。 若在肝，則可致肝功能衰竭。 若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)神志模糊、嗜睡、昏迷、驚厥等癥狀。 上述臟器功能衰竭的臨床表現(xiàn)，在臨床上通常以綜合表現(xiàn)的形式存在。 四、貧血 是DIC患者通常伴有的一種特殊類型的貧血，稱微血管病性溶血性貧血，其特征在于： 外周血涂片中可見裂體細胞（即為一

44、些形態(tài)各異的紅細胞碎片）。外形呈盔形、星形、新月形等。由于 表面張力的改變，這種碎片容易發(fā)生溶血。 上述紅細胞碎片的主要產(chǎn)生原因是當微血管內廣泛微血栓形成時，紅細胞隨血流流經(jīng)纖維蛋白網(wǎng)孔或VEC裂隙時，受到血流沖擊、擠壓和扭曲作用，而發(fā)生機械性損傷，變形所致。 第五節(jié) DIC的防治原則 一、積極防治原發(fā)病 1.早期診斷 是提高DIC救治率的根本保證。DIC診斷的三項原則： （1）應有引起DIC的原發(fā)病。 （2）存在DIC的特征性臨床癥狀和體征。 （3）實驗室出、凝血指標的陽性結果，最基本的應為血小板明顯減少，F(xiàn)bg明顯減少

45、（除外過度代償型），凝血酶原時間（PT）明顯延長，凝血酶時間延長，3P試驗陽性和血凝塊溶解時間縮短等。 2.防治原發(fā)病 積極預防和迅速去除導致DIC的致病因素，是防治DIC，提高治愈率的一項重要措施?？舍槍IC的不同病因進行防治。 二、改善微循環(huán) 主要目的在于疏通被微血栓阻塞的微循環(huán)，增加、改善其血液灌注量。可采用擴充血容量，解除血管痙孿；應用阿司匹林等抗血小板藥，以穩(wěn)定血小板膜，抑制血小板粘附和聚集等措施，有效地改善微循環(huán)，提高DIC 的治愈率。 三、恢復凝血與纖溶間的動態(tài)平衡 1.合理應用抗凝療法 即在DIC的高凝期和消耗性低凝期，適當應用肝素、AT-Ⅲ及其他新型抗凝劑來及時阻斷高凝血狀態(tài)的惡性循環(huán)。 2.補充支持療法 及時應用新鮮全血或血漿、濃縮血小板血漿或凝血因子制劑，力求盡快建立凝血與纖溶之間新的動態(tài)平衡。 四、保護、維持重要器官功能 可通過應用人工心肺機、血液透析等辦法，保護和維持心、肺、腦、腎等重要器官功能。 20