分子生物學(xué)學(xué)習(xí)課件：第二部分 核苷酸代謝

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1、目目 錄錄第十三章第十三章核苷酸代謝核苷酸代謝Nucleotide Metabolism目目 錄錄第一節(jié)第一節(jié)核苷酸代謝概論核苷酸代謝概論Outline for Nucleotide Metabolism目目 錄錄一、核苷酸具有多種生物學(xué)功能一、核苷酸具有多種生物學(xué)功能核苷酸是核酸合成的原料核苷酸是核酸合成的原料 核苷酸衍生物作為活性中間物參與生物合成過程核苷酸衍生物作為活性中間物參與生物合成過程（如（如UDPG）為細(xì)胞代謝提供能量為細(xì)胞代謝提供能量 腺嘌呤核苷酸是很多輔酶的組成成分腺嘌呤核苷酸是很多輔酶的組成成分目目 錄錄核苷酸和核苷以介質(zhì)形式參與生理功能調(diào)節(jié)核苷酸和核苷以介質(zhì)形式參與生理功

2、能調(diào)節(jié)鳥嘌呤核苷可構(gòu)成核酸的特殊結(jié)構(gòu)鳥嘌呤核苷可構(gòu)成核酸的特殊結(jié)構(gòu) cAMP、cGMP和和GTP/GDP參與胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目目 錄錄l從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)使用簡單的前體分子（如氨基酸、一碳單位、使用簡單的前體分子（如氨基酸、一碳單位、磷酸核糖等）組裝成核苷酸。磷酸核糖等）組裝成核苷酸。l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)體內(nèi)核苷酸降解產(chǎn)生的游離嘌呤體內(nèi)核苷酸降解產(chǎn)生的游離嘌呤/ /嘧啶堿和核苷嘧啶堿和核苷被重新利用以合成核苷酸。被重新利用以合成核苷酸。二、核苷酸的合成代謝有從

3、頭合成和二、核苷酸的合成代謝有從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑補(bǔ)救合成兩種途徑目目 錄錄食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）單核苷酸單核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和補(bǔ)救合成具有重要三、核苷酸的降解和補(bǔ)救合成具有重要生物學(xué)意義生物學(xué)意義目目 錄錄 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（） 核苷水解酶核

4、苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4胰、腸核苷酸酶（胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷堿基堿基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）單核苷酸單核苷酸核酸不是營養(yǎng)必須的，核酸不是營養(yǎng)必須的，因?yàn)轶w內(nèi)可以自身合成因?yàn)轶w內(nèi)可以自身合成目目 錄錄核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌呤呤/ /嘧啶堿或核苷合成核苷酸。與從頭合成相嘧啶堿或核苷合成核苷酸。與從頭合成相比，更為簡單、節(jié)省耗能。比，更為簡單、節(jié)省耗能。細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)部的核細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)

5、部的核酸逐步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分解為堿基、酸逐步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分解為堿基、戊糖和磷酸，以維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。戊糖和磷酸，以維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。細(xì)胞內(nèi)核酸的消化細(xì)胞內(nèi)核酸的消化目目 錄錄R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P(PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶堿嘧啶堿 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補(bǔ)救四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補(bǔ)救合成途徑的交叉點(diǎn)合成途徑的交叉點(diǎn)5-磷酸核糖的活性供體磷酸核糖的活性供體目目 錄錄PRPP在核

6、苷酸代謝中的重要性：在核苷酸代謝中的重要性：核苷酸補(bǔ)救合成中，核苷酸補(bǔ)救合成中，PRPP與游離堿基直接生成一與游離堿基直接生成一磷酸核苷磷酸核苷嘌呤核苷酸從頭合成過程中，嘌呤核苷酸從頭合成過程中，PRPP作為起始原料作為起始原料與與Gln合成合成PRA，然后逐步合成各種嘌呤核苷酸，然后逐步合成各種嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸從頭合成中，嘧啶核苷酸從頭合成中，PRPP與乳清酸結(jié)合生成與乳清酸結(jié)合生成乳清酸核苷酸，再逐漸合成乳清酸核苷酸，再逐漸合成UMP目目 錄錄第二節(jié)第二節(jié)嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝Anabolism and Catabolism of Purine Nucle

7、otides 目目 錄錄l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPIMP5P目目 錄錄一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于5-磷磷酸核糖酸核糖嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 定義定義目目 錄錄嘌呤環(huán)的嘌呤環(huán)的C、N原子來自谷氨酰胺、天冬氨酸、原子來自谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、一碳單位（甲酰基）和甘氨酸、一碳單位（甲?；┖虲O2 NCNCCCNN

8、C123456789CO2甘 氨 酸甲酰 基甲酰 基（一 碳 單 位 ）谷 氨酰 胺 的 酰 胺 基谷 氨酰 胺的 酰 胺 基( 一 碳 單 位)天 冬 氨酸 的 氨基天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲酰基甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬〤O2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝孵０返孽０坊劝孵０返孽０坊?谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 第三步第三步第四步第四步第二步第二步第五步第五步第六步第六步第七步第七步第八、九步第八、九步第十步第十步第十一步第十一步目目 錄錄器官定位：主要器官是器官定位：主要器官是肝，肝，其次是其次是小腸小腸和和胸腺。胸腺。細(xì)胞定位：胞質(zhì)細(xì)胞定位：胞質(zhì)

9、合成部位合成部位合成過程合成過程首先合成嘌呤核苷酸的共同前體首先合成嘌呤核苷酸的共同前體IMP，然后，然后由由IMP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為AMP和和GMP。目目 錄錄IMP合成途徑可分為二階段合成途徑可分為二階段11步反應(yīng)步反應(yīng)l 第一階段生成第一階段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖與磷酸核糖與ATP，經(jīng)，經(jīng)PRPP激酶激酶 (PRPPK；或稱或稱PRPP合成酶合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成PRPP。l第二個(gè)階段生成第二個(gè)階段生成IMP（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的核苷酸是核苷酸是I

10、MP目目 錄錄R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷焦磷酸）酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氫葉酸甲酰四氫葉酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) 11焦磷酸提供能量！焦磷酸提供能量！目目 錄錄關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶PRPP合成酶或稱合成酶或稱PRPP激酶（激酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) 目目

11、 錄錄IMP的合成過程的合成過程 GAR合成酶（合成酶（ATP）轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶（合成酶（ATP）AIR合成酶（合成酶（ATP）7891011目目 錄錄IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程目目 錄錄腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶目目 錄錄（二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP轉(zhuǎn)變生成轉(zhuǎn)變生成黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸目目 錄錄 嘌呤核苷酸從頭合成嘌呤核苷酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿再與并不是先合成嘌呤堿再與核糖和磷酸結(jié)合生成核苷酸，而核糖和磷酸結(jié)合生成核苷酸，而是在磷酸核糖是在磷酸核糖

12、分子上逐步合成的。（分子上逐步合成的。（合成過程中不會(huì)產(chǎn)生自合成過程中不會(huì)產(chǎn)生自由嘌呤堿由嘌呤堿） IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。AMP或或GMP的合成又各需的合成又各需1個(gè)個(gè)ATP。1、3、5、6、8五步反應(yīng)五步反應(yīng)目目 錄錄 利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷，經(jīng)利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成途徑定義補(bǔ)救合成途徑定義（一）（一） 嘌呤堿與嘌呤堿與PRPP經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化生成核苷酸（主要）化生

13、成核苷酸（主要）（二）（二） 腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP目目 錄錄腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)參與合成的酶參與合成的酶（一）（一） 嘌呤堿與嘌呤堿與PRPP經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化生成核苷酸化生成核苷酸腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + +

14、 PRPPIMP + PPiHGPRT合成過程合成過程鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi目目 錄錄腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二） 腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP參與合成的酶參與合成的酶缺乏其它的核苷激酶！缺乏其它的核苷激酶！補(bǔ)救合成的生理意義（腦補(bǔ)救合成的生理意義（腦& &脊髓）脊髓）l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量能量和一些和一些氨氨基酸基酸的消耗。的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓腦、骨髓等只能進(jìn)等只能

15、進(jìn)行補(bǔ)救合成。行補(bǔ)救合成。目目 錄錄嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3合成酶合成酶裂解酶裂解酶脫氫酶脫氫酶合成酶合成酶目目 錄錄核苷酸在核苷酸在核苷酸酶核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸的作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷在核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶催化下催化下磷酸解磷酸解得到游離的得到游離的 嘌呤堿及嘌呤堿及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岷颂窃诹姿岷颂亲兾幻傅淖饔孟驴赊D(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖，參與戊糖磷酸途徑；磷酸核糖

16、，參與戊糖磷酸途徑；嘌呤堿嘌呤堿重新利重新利用或用或氧化成尿酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝產(chǎn)生尿酸三、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝產(chǎn)生尿酸AMPIMPGMPH2ONH3AMP脫氨酶脫氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH + H+NH3GMP 還原酶還原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷inosine鳥嘌呤核苷鳥嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶腺嘌呤核苷脫氨酶

17、adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黃嘌呤次黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤目目 錄錄體內(nèi)嘌呤核苷酸體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要的分解代謝主要在肝、小腸及腎在肝、小腸及腎中進(jìn)行。中進(jìn)行。 目目 錄錄次黃嘌呤次黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶xanthine dehydrogenase黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鳥嘌呤脫氨酶鳥嘌呤脫

18、氨酶guanosine deaminase H2O NH3黃嘌呤黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid人類最終產(chǎn)物，人類最終產(chǎn)物，水溶性仍然不高；水溶性仍然不高；濃度過高會(huì)沉淀濃度過高會(huì)沉淀痛風(fēng)痛風(fēng)目目 錄錄1.從頭合成途徑從頭合成途徑反饋抑制反饋抑制調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)（產(chǎn)物反饋抑制；底物正向調(diào)產(chǎn)物反饋抑制；底物正向調(diào)控）控） 5 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPAS

19、GMPAMPGDPADPGTPATP+ +_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ + +ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)交叉調(diào)控！交叉調(diào)控！GDP、ADP反饋反饋抑制抑制PRPPK；GMP、AMP反反饋抑制饋抑制GPAT目目 錄錄APRT受受AMP的反饋抑制的反饋抑制HGPRT受受IMP與與GMP的反饋抑制的反饋抑制2.補(bǔ)救合成途徑也存在反饋調(diào)節(jié)補(bǔ)救合成途徑也存在反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)的意義：調(diào)節(jié)的意義：1.滿足機(jī)體需要，又不至于浪費(fèi)滿足機(jī)體需要，又不至于浪費(fèi)2.維持維持ATP與與GTP濃度的平衡濃度的平衡目目 錄錄Anabolism

20、and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三節(jié)第三節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝目目 錄錄目目 錄錄肝肝細(xì)胞細(xì)胞胞液胞液和和線粒體線粒體 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。成嘧啶核苷酸的途徑。 定義定義合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程比嘌呤一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程比嘌呤核苷酸簡單核苷酸簡單目目 錄錄嘧啶合成的元素來源嘧啶合成

21、的元素來源合成原料來源合成原料來源CO2氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺416532目目 錄錄與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸的合成是先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸(OA)；OA再再與與PRPP結(jié)合成為結(jié)合成為乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸(orotidine-5-phoshate ，OMP)，然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP轉(zhuǎn)變而成。轉(zhuǎn)變而成。 合成途徑合成途徑目目 錄錄谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合

22、成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate, CP（一）（一）UMP的從頭合成可分為的從頭合成可分為6 6步反應(yīng)步反應(yīng)目目 錄錄CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無

23、分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別*在細(xì)菌細(xì)胞中只有一種氨基甲酰磷酸合成酶，生成在細(xì)菌細(xì)胞中只有一種氨基甲酰磷酸合成酶，生成的的CP用于精氨酸和嘧啶的合成。用于精氨酸和嘧啶的合成。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）

24、DHOA脫氫酶脫氫酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid (OA)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脫羧酶脫羧酶 (OMPD)decarboxylaseuridine 5 -monophosphate目目 錄錄目目 錄錄前三步反應(yīng)的酶前三步反應(yīng)的酶氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶、二氫乳清酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶、二氫乳清酸酶位于胞質(zhì)內(nèi)統(tǒng)一多功能酶的不同結(jié)構(gòu)域。位于胞質(zhì)內(nèi)統(tǒng)一多功能酶的不同結(jié)構(gòu)域。二

25、氫乳清酸脫氫酶位于線粒體。二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體。后兩步反應(yīng)的酶后兩步反應(yīng)的酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、乳清酸核苷酸脫羧酶位于胞質(zhì)內(nèi)另一酶、乳清酸核苷酸脫羧酶位于胞質(zhì)內(nèi)另一多功能酶的同一肽鏈。多功能酶的同一肽鏈。目目 錄錄（二）（二）CTP來源于來源于UTP的氨基化的氨基化ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPPCTP的合成在

26、核苷三的合成在核苷三磷酸的水平上進(jìn)行！磷酸的水平上進(jìn)行！目目 錄錄（三）（三）dTMP來源于來源于dUMP的甲基化的甲基化胸苷酸合酶胸苷酸合酶dTMP synthaseN5, N10-FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脫氨酶脫氨酶H2OPi目目 錄錄二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌呤二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌

27、呤核苷酸類似核苷酸類似（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿基與基與PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA)(UMP+OMP) +PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Phosphoribosyl transferase）對對C無作用！無作用！目目 錄錄（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷轉(zhuǎn)變成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷轉(zhuǎn)變成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脫氧胸腺嘧啶核苷脫氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg

28、2+2+ATPADP胸苷激酶胸苷激酶的活性與細(xì)胞增殖狀態(tài)密切相關(guān)，的活性與細(xì)胞增殖狀態(tài)密切相關(guān)，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。 目目 錄錄嘧啶堿嘧啶堿嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸經(jīng)分解產(chǎn)生小分子三、嘧啶核苷酸經(jīng)分解產(chǎn)生小分子可溶性物質(zhì)可溶性物質(zhì)目目 錄錄胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰C

29、oA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖異生糖異生最終代謝產(chǎn)物都最終代謝產(chǎn)物都易溶于水、可以易溶于水、可以進(jìn)入進(jìn)入TAC、尿素、尿素循環(huán)（與嘌呤不循環(huán)（與嘌呤不同）同）目目 錄錄哺乳類動(dòng)物是哺乳類動(dòng)物是CPS II細(xì)菌中，則是細(xì)菌中，則是ATCase（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶）（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶）l關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：l底物調(diào)節(jié)底物調(diào)節(jié): :l產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié)產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié): :UMP反饋抑制反饋抑制CPS II UMP和和CTP反饋抑制反饋抑制ATCase ADP和和GDP反饋抑制反饋抑制PRPPK CTP反饋抑制反饋抑制CTPS A

30、TP激活激活PRPPK和和CPS IIPRPP激活激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)目目 錄錄第四節(jié)第四節(jié)體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化 The Conversion of Nucleotides in vivo 目目 錄錄一、核糖核苷二磷酸一、核糖核苷二磷酸還原還原成脫氧核糖成脫氧核糖核苷酸核苷酸必須在必須在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上進(jìn)行水平上進(jìn)行N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基ribonucleotide reductase目目 錄錄dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷

31、酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SSNADP+NADPH + H+硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成目目 錄錄脫氧核苷二磷酸的合成脫氧核苷二磷酸的合成目目 錄錄2亞基：亞基：R1&R2只有只有2亞基結(jié)合并存在鎂離子使才有活性亞基結(jié)合并存在鎂離子使才有活性ATP結(jié)合可以使之活化；結(jié)合可以使之活化；dATP結(jié)合則可抑結(jié)合則可抑制。制。同時(shí)還存在底物激活調(diào)控。同時(shí)還存在底物激活調(diào)控。目目 錄錄 實(shí)際上，體內(nèi)實(shí)際上，體內(nèi)4種種NDP（N=A、

32、G、C、U）正）正是在上述還原反應(yīng)生成相應(yīng)的是在上述還原反應(yīng)生成相應(yīng)的dNDP，再磷酸化成，再磷酸化成dNTP。當(dāng)某個(gè)特定的當(dāng)某個(gè)特定的NDP在核糖核苷酸還原酶催化下在核糖核苷酸還原酶催化下還原成還原成dNDP時(shí)，時(shí)，需要特異需要特異NTP來促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)來促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)其他的生，同時(shí)其他的NTP又能抑制該酶的活性，又能抑制該酶的活性，以此維以此維持各種脫氧核糖核苷酸合成反應(yīng)的平衡進(jìn)行。持各種脫氧核糖核苷酸合成反應(yīng)的平衡進(jìn)行。 dTMP是由是由dUMP在在dTMP合酶催化下進(jìn)行甲基合酶催化下進(jìn)行甲基化而得到的（化而得到的（核苷一磷酸水平核苷一磷酸水平）。）。目目 錄錄二、核苷二二、核苷

33、二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化 4種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在特異的核苷一磷酸激酶作用下，由特異的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供給磷供給磷酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。 例如：例如：AMP激酶激酶AMP + ATPADP + ADP目目 錄錄 NDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化（特異性不高?。?。（特異性不高?。?。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶( nucleoside di

34、phosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP目目 錄錄第五節(jié)第五節(jié)核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系Nucleotide Metabolism and Medicine 目目 錄錄一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾病一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾病（一）多種遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)（一）多種遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)1、HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 綜合征（自綜合征（自毀容貌癥）毀容貌癥） 2、腺苷脫氨酶（、腺苷脫氨酶（ADA）缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺）缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷陷3、乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝

35、異常有關(guān)、乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關(guān) 4、葉酸缺乏導(dǎo)致新生兒脊柱裂、葉酸缺乏導(dǎo)致新生兒脊柱裂 目目 錄錄（二）高尿酸血癥可引起痛風(fēng)（二）高尿酸血癥可引起痛風(fēng)血中尿酸水平超過溶解能力就稱為高尿酸血癥血中尿酸水平超過溶解能力就稱為高尿酸血癥 (hyperuricemia) 。 血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱尿酸尿酸。正常成人。正常成人血漿尿酸含量約為血漿尿酸含量約為0.120.36mmol/L。當(dāng)血中。當(dāng)血中尿酸含量超過尿酸含量超過0.64 mmol/L時(shí)，尿酸鹽晶體即可時(shí)，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、沉積于關(guān)節(jié)、軟組織及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路

36、結(jié)石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為尿路結(jié)石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為痛痛風(fēng)癥（風(fēng)癥（gout）。目目 錄錄 痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家族遺傳傾向，可能涉及族遺傳傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基轉(zhuǎn)移酶酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤脫氫酶(XDH)、黃嘌、黃嘌呤氧化酶。呤氧化酶。 目目 錄錄v大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成過多。的患者是尿酸生成過多。v葡萄糖

37、葡萄糖-6-磷酸酶缺陷時(shí)，磷酸酶缺陷時(shí)，G-6-P轉(zhuǎn)化成葡萄轉(zhuǎn)化成葡萄糖過程受阻，糖過程受阻，G-6-P轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。v HGPRT有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成障礙，產(chǎn)生的合成障礙，產(chǎn)生的IMP、GMP、GDP減少，減少，對嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的對嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的PPRTK、GPAT抑制減弱，導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成抑制減弱，導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成增多。增多。目目 錄錄臨床上用臨床上用別嘌呤醇別嘌呤醇(allopurinol)治療痛風(fēng)癥有一定療效

38、。治療痛風(fēng)癥有一定療效。別嘌呤醇抑制尿酸生成的機(jī)理：別嘌呤醇抑制尿酸生成的機(jī)理：是是的類似物，對的類似物，對有抑制作用。有抑制作用。此外，還可以與此外，還可以與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸，一方面消耗酸，一方面消耗PRPP，另一方面反饋抑制，另一方面反饋抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。嘌呤核苷酸的從頭合成。目目 錄錄二、抗代謝物作用機(jī)制主要是阻斷核苷酸二、抗代謝物作用機(jī)制主要是阻斷核苷酸合成合成（一）抗代謝物多為核苷酸代謝重要底物或（一）抗代謝物多為核苷酸代謝重要底物或輔酶類似物輔酶類似物 核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和葉酸的類似

39、物。它們主要以氨基酸、核苷和葉酸的類似物。它們主要以競競爭性抑制爭性抑制方式干擾、阻斷核苷酸合成代謝，或方式干擾、阻斷核苷酸合成代謝，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。的生物合成。這些核苷酸代謝類似物不僅是研究生物化這些核苷酸代謝類似物不僅是研究生物化學(xué)代謝途徑的工具，也是治療某些疾病的有效學(xué)代謝途徑的工具，也是治療某些疾病的有效藥物。藥物。目目 錄錄（二）抗代謝物（二）抗代謝物也可影響代謝旺盛的正常細(xì)胞也可影響代謝旺盛的正常細(xì)胞由于腫瘤細(xì)胞生長旺盛，因而攝取抗代謝物多，由于腫瘤細(xì)胞生長旺盛，因而攝取抗代謝物多，腫瘤細(xì)胞被阻礙或殺傷。

40、但體內(nèi)代謝旺盛的組織細(xì)腫瘤細(xì)胞被阻礙或殺傷。但體內(nèi)代謝旺盛的組織細(xì)也受抗代謝物的影響，因而出現(xiàn)相應(yīng)副作用。也受抗代謝物的影響，因而出現(xiàn)相應(yīng)副作用。 （三）常見抗代謝物涉及多種作用機(jī)制（三）常見抗代謝物涉及多種作用機(jī)制嘌呤類似物嘌呤類似物6-巰基嘌呤巰基嘌呤 嘧啶類似物嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 核苷類似物阿糖胞苷核苷類似物阿糖胞苷 葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 1. 嘌呤類似物嘌呤類似物6-巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 目目 錄錄機(jī)理：機(jī)理： 是是次黃嘌呤類似物次黃嘌呤類似物，可，可反饋抑制反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶

41、干擾磷酸核糖胺干擾磷酸核糖胺的形成的形成阻斷嘌呤核苷酸的阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成從頭合成。 經(jīng)磷酸化可得到經(jīng)磷酸化可得到6-MP核苷酸，核苷酸，抑制抑制IMP向向AMP、GMP的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化，同時(shí)可抑，同時(shí)可抑制制HGPRT（次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖（次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）活性，阻斷轉(zhuǎn)移酶）活性，阻斷補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成途徑。途徑。目目 錄錄2嘧啶類似物嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU） 5-氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)與氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶胸腺嘧啶相似，它在相似，它在體 內(nèi) 可 轉(zhuǎn) 變 為體 內(nèi) 可 轉(zhuǎn) 變 為 脫 氧 氟 尿 嘧 啶 核 苷 一 磷 酸脫 氧

42、氟 尿 嘧 啶 核 苷 一 磷 酸（FdUMP）和）和氟尿嘧啶核苷三磷酸氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）。）。FdUMP是是胸苷酸合酶的抑制劑胸苷酸合酶的抑制劑，可使，可使dTMP合合成受阻，成受阻，DNA合成受到影響合成受到影響；FUTP摻入摻入RNA分子后，異常的結(jié)構(gòu)會(huì)破壞分子后，異常的結(jié)構(gòu)會(huì)破壞RNA的功能，因而的功能，因而干擾蛋白質(zhì)的合成。臨床上對消化系統(tǒng)腫瘤干擾蛋白質(zhì)的合成。臨床上對消化系統(tǒng)腫瘤（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效較好。腺癌療效較好。目目 錄錄3核苷類似物阿糖胞苷核苷類似物阿糖胞苷(arabinosyl cytosin

43、e,araC) 阿糖胞阿糖胞(嘧啶核嘧啶核)苷能苷能抑制抑制CDP還原為還原為dCDP（即（即抑制核糖核苷酸還原酶抑制核糖核苷酸還原酶），從而阻），從而阻礙礙DNA的合成，也可深入的合成，也可深入DNA中干擾復(fù)制。臨中干擾復(fù)制。臨床上用于治療成人急性粒細(xì)胞性白血病或單核床上用于治療成人急性粒細(xì)胞性白血病或單核細(xì)胞白血病。細(xì)胞白血病。目目 錄錄4葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate, MTX） 氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是葉酸類似物，氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是葉酸類似物，能能競爭性抑制二氫葉酸還原酶活性競爭性抑制二氫葉酸還原酶活性，使二氫葉，使二氫葉酸不能還

44、原為四氫葉酸，嘌呤核苷酸和酸不能還原為四氫葉酸，嘌呤核苷酸和dTMP的合成受阻的合成受阻，DNA合成障礙合成障礙，從而抑制了嘌，從而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干擾蛋白質(zhì)的合呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干擾蛋白質(zhì)的合成。臨床用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上成。臨床用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。皮癌。目目 錄錄抗代謝物抗代謝物類似物類似物作用機(jī)制作用機(jī)制5Fu胸腺嘧啶胸腺嘧啶抑制胸苷酸合酶抑制胸苷酸合酶6MPIMP1、阻斷嘌呤核苷酸的從頭合、阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成：反饋抑制成：反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酰胺轉(zhuǎn)移酶，干擾磷酸核糖胺的形成。酶，干擾磷酸核糖胺的形成。2、抑制、抑制IMP向向AMP、GMP的轉(zhuǎn)化。的轉(zhuǎn)化。3、抑制、抑制HGPRT，阻斷補(bǔ)救，阻斷補(bǔ)救合成途徑。合成途徑。阿糖胞苷阿糖胞苷核苷核苷抑制抑制CDP還原為還原為dCDP甲氨蝶呤甲氨蝶呤葉酸葉酸抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸Gln干擾嘌呤核苷酸合成干擾嘌呤核苷酸合成別嘌呤醇別嘌呤醇I抑制黃嘌呤氧化酶抑制黃嘌呤氧化酶