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1、1 心房顫動的抗栓治療 2 心房顫動的臨床分類和定義 房顫是一種以快速 無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常 3 房顫與栓塞 房顫持續(xù)48h即可形成左心房附壁血栓 左心耳是最見的血栓附著部位 左心房附壁血栓脫落可導(dǎo)致動脈栓塞 其中90 是腦動脈栓塞 10 是外周動脈栓塞或者腸系膜動脈栓塞等 根據(jù)Framingham研究的數(shù)據(jù)非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞發(fā)生率是對照組的5 6倍心臟瓣膜病合并的房顫引起腦栓塞則是對照組的17 6倍非心臟瓣膜病房顫患者每年栓塞事件發(fā)生率為5 左右 是非房顫患者的2 7倍 4 心房顫動的抗栓治療 1 血栓栓塞及出血風(fēng)險評估 1 房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險是連續(xù)的和不斷
2、變化的 對于房顫患者應(yīng)定期評估其血栓栓塞風(fēng)險 非瓣膜性房顫腦卒中風(fēng)險評估方法 CHADS2評分相對簡單 便于應(yīng)用 但其不足是對腦卒中低?；颊叩脑u估不夠細(xì)致 CHA2DS2 VASc評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預(yù)測價值 可更準(zhǔn)確地預(yù)測栓塞事件 房顫患者的生存曲線也與CHA2DS2 VASc評分相關(guān) 但與CHADS2評分不相關(guān) 5 CHADS2 CHA2DS2 VASc 1 血栓栓塞風(fēng)險評估 6 CHA2DS2 VASC評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預(yù)測價值 7 2 抗凝出血危險評估 HAS BLED評分 注 高血壓定義為收縮壓 160mmHg 肝功能異常定義為慢性肝病 如肝纖維
3、化 或膽紅素 2倍正常值上限 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 3倍正常值上限 腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐 200 mol L 出血指既往出血史和 或出血傾向 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 值易波動指INR不穩(wěn)定 在治療窗內(nèi)的時間 60 藥物指合并應(yīng)用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥 8 3 血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險總結(jié) 從房顫患者血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險評估可以看出 出血和血栓具有很多相同的危險因素 出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也高 這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大 因此 只要患者具備抗凝治療的適應(yīng)證CHA2DS2 VASc評分 2 仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療 而不應(yīng)將HAS BLE
4、D評分增高視為抗凝治療的禁忌證 對于HAS BLED評分 3的患者 應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆因素 并在開始抗凝治療之后加強監(jiān)測 若服用華法林 應(yīng)盡量保證INR在有效治療窗內(nèi)的穩(wěn)定性 9 2 抗栓藥物選擇 預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類 經(jīng)典的抗凝藥物是維生素K拮抗劑 華法林 其在房顫患者腦卒中一級與二級預(yù)防中的作用已得到多項臨床研究肯定 NOAC有用藥方法簡單 大出血風(fēng)險少等特點 口服抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷 普通肝素或低分子肝素為靜脈和皮下用藥 一般用于華法林開始前或停用華法林期間的短期替代抗凝治療 10 一 抗血小板藥物 阿司匹林預(yù)防房顫患者腦卒中的有
5、效性遠(yuǎn)不如華法林 雖然薈萃分析提示阿司匹林可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對危險度較安慰劑降低19 但目前為止只有一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可有效減少房顫患者的腦卒中風(fēng)險 阿司匹林的優(yōu)點是服藥方法簡單 但血栓風(fēng)險較低的房顫患者應(yīng)用阿司匹林治療的獲益并不明顯 且阿司匹林不能有效預(yù)防嚴(yán)重腦卒中 75歲的房顫患者服用阿司匹林不能有效減少血栓栓塞事件 而出血的風(fēng)險與年輕患者相比明顯增加 服用阿司匹林的建議劑量為75 150mg d 因增加劑量并不增加其療效 但不良反應(yīng)增加 不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用 因其抗凝作用并不優(yōu)于華法林單獨應(yīng)用 而出血風(fēng)險卻明顯增加 氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓事件 臨床多用75m
6、g每日1次頓服 優(yōu)點是不需監(jiān)測INR 但預(yù)防腦卒中的效益遠(yuǎn)不如華法林 氯吡格雷與阿司匹林合用預(yù)防腦卒中的作用也不如華法林 雖然與單用阿司匹林 75 100mg d 相比可減少腦卒中28 但大出血的風(fēng)險增加57 11 二 口服抗凝藥物 一般而言 如無禁忌證 CHA2DS2 VASc評分 2的房顫患者需華法林或NOAC治療 CHA2DS2 VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療 而CHA2DS2 VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物 華法林或NOAC 或阿司匹林治療 也可不進(jìn)行抗栓治療 12 二 口服抗凝藥物 一般而言 如無禁忌證 CHA2DS2 VASc評分 2的房顫患者需華法林或NOA
7、C治療 CHA2DS2 VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療 而CHA2DS2 VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物 華法林或NOAC 或阿司匹林治療 也可不進(jìn)行抗栓治療 13 1 華法林 華法林在中國的使用率非常低 在房顫患者中不超過10 導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因包括 治療窗窄 劑量變異性大 與其他藥物及食物相互作用 需要實驗室監(jiān)測等 但是 更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險 而對華法林抗凝作用的重要性認(rèn)識不足 14 藥代動力學(xué)特點華法林有很強的水溶性 口服經(jīng)胃腸道迅速吸收 生物利用度100 口服給藥后90min達(dá)血藥濃度峰值 半衰期36 42h 吸收后與血
8、漿蛋白結(jié)合率達(dá)98 99 主要在肺 肝 脾和腎儲積 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝 代謝產(chǎn)物由腎臟排泄 當(dāng)開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白C和S水平減少并且在促凝血因子未下降以前 血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強 15 華法林藥理作用特點 凝血因子 X需經(jīng)過1一羧化后才能具有生物活性 而這一過程需要維生素K參與 華法林通過抑制維生素K及其2 3 環(huán)氧化物 維生素K環(huán)氧化物 的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用 羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面 進(jìn)而加速血液凝固 而華法林抑制羧基化過程 此外 華法林還因可抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用 華法林的抗凝作用能被維生素K
9、拮抗 16 華法林抗凝作用監(jiān)測a 抗凝強度 華法林最佳的抗凝強度為INR2 0 3 0 此時出血和血栓栓塞的危險均最低 不建議低強度INR 2 0的抗凝治療 對照研究提示INR 2 0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加 b 初始劑量 隨華法林劑量不同口服2 7d后出現(xiàn)抗凝作用 建議中國人的初始劑量為1 3mg可在2 4周達(dá)到目標(biāo)范圍 如果需要快速抗凝 如VTE急性期治療 給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5d以上 即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林 并調(diào)整劑量 當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2d以上時 停用普通肝素或低分子肝素 17 c 監(jiān)測指標(biāo) PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指標(biāo) d
10、監(jiān)測頻率 首次服用華法林后2 3d監(jiān)測INR 住院患者口服華法林2 3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR 直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天 此后 根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次 根據(jù)情況可延長 出院后可每4周監(jiān)測1次 門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測1次 當(dāng)INR穩(wěn)定后 可以每4周監(jiān)測1次 服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR 18 e 華法林劑量調(diào)整初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)時 可按照原劑量5 20 的幅度調(diào)整劑量并連續(xù) 每3 5d 監(jiān)測INR 直至其達(dá)到目標(biāo)值 INR2 3 一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量 但應(yīng)尋找原因 并在短期內(nèi)復(fù)查 如果兩次IN
11、R位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量 可升高或降低原劑量的5 20 調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測 19 INR異常和 或 出血時的處理 20 2 新型口服抗凝藥 21 一 NOAC與華法林對比 22 NOAC口服后起效快 半衰期短 每日1次或2次服藥 部分通過腎臟清除 腎功能不全患者需要減量 達(dá)比加群酯是前體藥 生物利用度較低 因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動 NOAC與其他藥物相互作用很少 但與細(xì)胞色素P4503A4和P一糖蛋白的強誘導(dǎo)劑和強抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時禁忌或謹(jǐn)慎 表1 二 藥物代謝動力學(xué)特點 23 2 與藥物和食物相互作用 目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少 但是仍需密切關(guān)注合
12、并用藥 與NOAC存在相互作用的藥物主要通過P一糖蛋白轉(zhuǎn)運體 細(xì)胞色素P4503A4兩個途徑 表2 阿哌沙班主要以原型清除 受細(xì)胞色素P4503A4影響很少 依度沙班受細(xì)胞色素P4503A4影響也較少 在中國合并應(yīng)用中藥的患者較多 目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用 聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎 24 與藥物相互作用 多種抗心律失常藥物對P一糖蛋白有影響 e g 維拉帕米平片與達(dá)比加群酯同服 使達(dá)比加群酯的血藥濃度增加180 但服藥間隔超過2h則影響不大 維拉帕米緩釋片使達(dá)比加群酯血藥濃度增加60 與依度沙班也存在類似的相互作用 達(dá)比加群酯不能與決奈達(dá)隆同服 胺碘酮輕微增加達(dá)比加群的血藥濃度 但是無
13、需調(diào)整劑量 NOAC與其他抗血小板 抗凝及非甾體類藥物也會增加出血風(fēng)險 尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用 25 與食物相互作用 與空腹服藥相比 進(jìn)食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度 因此利伐沙班應(yīng)與餐同服 達(dá)比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響 抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度 但無臨床意義 26 三 NOAC與凝血檢測 服用NOAC無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測 但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用 如急診手術(shù) 嚴(yán)重出血或血栓事件 合并用藥 可疑過量等 NOAC對凝血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時 大約在服藥后2 4h 此外 應(yīng)該估算不同患者NOAC的
14、半衰期 如不同腎臟功能患者的達(dá)比加群半衰期差異很大 需要注意的是 明確服藥時間與凝血指標(biāo)的采血時間十分重要 27 四 NOAC的適應(yīng)證和劑量推薦 1 NOAC的適應(yīng)證所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC 但還需考慮腎功能 患者依從性等實際問題 在充分評估出血風(fēng)險的前提下 建議CHADS2 評分1分以上的患者均可選擇NOAC 2 NOAC的禁忌證存在藥物過敏史 嚴(yán)重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?合用具有明顯相互作用的藥物 活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證 28 3期臨床研究中NOAC均與調(diào)整劑量華法林 INR2 3 進(jìn)行了非劣效比較 其中達(dá)比加群酯和依度沙班的研究有2個劑量組 所有研究均入選
15、了伴有至少一項卒中危險因素的非瓣膜病房顫 但人選患者的危險評分略有差異 利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高 4項研究均證實NOAC預(yù)防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 3 劑量推薦 1 達(dá)比加群酯 150mgbid適用于出血危險低的患者 110mg bid適用于出血風(fēng)險較高的患者 如 HAS BLED評分 3分 年齡 75歲 中度腎功能不全 CrCl30 50mWmin 聯(lián)用相互作用的藥物等 2 利伐沙班 建議多數(shù)患者20mgqd 下列患者可選擇15mgqd 高齡 HAS BLED評分 3分 CrCl30 4
16、9ml min的患者 CrCl15 29ml min患者 抗凝治療應(yīng)慎重 如需要可給予15mgqd 3 阿哌沙班 推薦劑量是5mgbid 滿足以下情況中任意2項的患者 推薦使用阿哌沙班2 5mgbid 年齡 80歲 體質(zhì)量 60kg 血清肌酐 132 6umoL L 41 4 NOAC藥物過量或漏服 1 漏服 漏服后不建議劑量加倍 對于每天1次給藥的NOAC 如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間大于12h 補服1次劑量 6h 補服1次 6h 按下次服藥時間服用 如患者不確定是否服藥 對于每天1次給藥的NOAC 服用當(dāng)日劑量 次日按原計劃服用 每天2次給藥的NOAC 按下次服藥時間給藥 2 過量 如患者誤
17、服雙倍劑量 每天1次給藥的NOAC 次日正常服用 每天2次的NOAC 跳過當(dāng)日第2次劑量 次日按原劑量服用 如服藥過量時 應(yīng)該根據(jù)劑量給予相應(yīng)的處理 可能需要住院監(jiān)測或者采取緊急措施 藥物過量會導(dǎo)致患者出血風(fēng)險增加 處理原則首先要評估是否有出血 處理 1 服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭 常規(guī)劑量30 50g 以減少吸收 2 可疑過量時 可檢測有關(guān)凝血指標(biāo) 3 目前沒有針對NOAC的特異性拮抗劑 NOAC半衰期較短 無出血的患者 可嚴(yán)密觀察 4 如需逆轉(zhuǎn)抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢 腎功能不全 處理方法同出血并發(fā)癥的處理 42 43 44 45 46 47 此課件下載可自行編輯修改 供參考 感謝您的支持 我們努力做得更好
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