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1、抑郁癥發(fā)病機制 及藥物治療研究進(jìn)展,背 景,中國內(nèi)地抑郁癥發(fā)病率約為百分之二點四，目前抑郁癥患者已超過2600萬人，而其中有百分之十到十五的患者面臨自殺的危險。 據(jù)估計，全球每年有100萬人以上人自殺身亡，中國在20萬人以上，是人類第五位死亡原因；自殺未遂者1020倍于自殺身亡者，自殺問題及其研究已受到越來越多的關(guān)注。,一、抑郁癥發(fā)病機制,1 抑郁癥的概念 抑郁癥是一種常見的精神情感障礙。表現(xiàn)為抑郁心境，興趣缺失，負(fù)罪感或自我價值評價降低，睡眠或食欲障礙，精力下降，注意力不集中等。 抑郁癥長期或反復(fù)發(fā)生可能會導(dǎo)致自殺。,抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn),一、癥狀標(biāo)準(zhǔn)，以心境低落為主,并至少有下列四項： 1.
2、 興趣喪失，無愉快感 2. 精力減退或疲乏感 3. 精神運動性遲滯或激越 4. 自我評價過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感， 5. 聯(lián)想困難，或自覺思考能力顯著下降,PUMCH,抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)),6. 反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺,自傷行為 7. 睡眠障礙，如失眠，早醒，或睡眠過多 8. 食欲降低或體重明顯減輕 9. 性欲減退 二、嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)： 社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果,PUMCH,抑郁癥是一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病。全球大約1.5億人患有抑郁癥；據(jù)2001年世界衛(wèi)生報告，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，目前抑郁癥已經(jīng)成為世界第四大疾患。,兩性15-44歲 占總數(shù)%,
3、2000年全球疾病負(fù)擔(dān)估計（殘疾所占份量）,精神和神經(jīng)疾患是世界上造成殘疾的20種疾病中最主要的原因。 其中抑郁癥引起的殘疾數(shù)量最大，已經(jīng)成為15-44年齡兩性全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。,抑郁癥給社會造成了巨大的負(fù)擔(dān),2 抑郁癥的病因,2.1 遺傳 與許多其它疾病一樣，抑郁癥往往在家族中集中出現(xiàn)。若父母中有一人患抑郁癥，則孩子患該病的機會增加10%-13%；在完全相同的孿生子中，這個數(shù)值還要大。如果孿生子中有一人患抑郁癥，那么另一個人在一生中患抑郁癥的可能性是70%。,2.2 社會心理因素 一些研究提示，不良生活事件，如離婚、重病或?qū)以獠恍?，可?dǎo)致抑郁癥。 2.3 軀體疾病 許多軀體疾病和狀況，
4、如中風(fēng)、心臟病發(fā)作、癌癥、慢性疼痛、糖尿病、激素紊亂和晚期疾病，往往可以導(dǎo)致抑郁癥。,3 抑郁癥發(fā)病的機制,3.1單胺遞質(zhì)與抑郁癥 腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）與抑郁癥關(guān)系密切； 5-羥色胺（5-TH）與抑郁癥關(guān)系密切。 兩種甚或3種單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡便會導(dǎo)致抑郁癥。,新的發(fā)展: 1）認(rèn)為抑郁癥發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān)，即長期神經(jīng)遞質(zhì)的異常，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（adaptation）改變。 2）抑郁癥發(fā)病不僅限于單一的神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)，也不僅限于受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會累及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能甚至影響基因轉(zhuǎn)錄過程。,3.2 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸負(fù)反饋失調(diào)與抑郁癥,
5、3.2.1促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) 應(yīng)激刺激，如低血糖、失血、劇痛以及精神緊張等，引起HPA軸興奮性提高，然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。CRH不僅能作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)，而且參與應(yīng)激反應(yīng)。過多的應(yīng)激刺激會造成CRH的過度分泌和HPA軸亢進(jìn)，到成年后其抑郁癥發(fā)病機率會更高，從而出現(xiàn)一系列抑郁癥狀，如睡眠和飲食障礙，性欲下降和精神行為改變等。,3.2.2促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 在HPA軸中，ACTH的測量被證明在判定情感障礙性疾病中十分有用。因為HPA的功能阻斷包括了腦垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有證據(jù)可以證明ACTH是可以影響動物甚至人的行為的，腦垂體ACTH的釋放和腎上腺皮質(zhì)
6、醇并不只是單獨的存在釋放與反饋的作用機制。研究表明，在生理紊亂情況下，其他對腎上腺皮質(zhì)醇的刺激會同ACTH共同發(fā)揮作用。,3.2.3腎上腺皮質(zhì)激素 抑郁癥患者的腎上腺皮質(zhì)增生約38，增生的程度與皮質(zhì)醇有關(guān)；隨著抑郁癥狀的緩解，這種增生也似乎隨著皮質(zhì)醇的正?；鸩较?，這與HPA軸的慢性或持續(xù)活躍有關(guān)。許多研究者都證實，有HPA軸活動亢進(jìn)的患者和一些抑郁患者中，這種脈沖式的皮質(zhì)醇分泌節(jié)律更頻繁也更持久，因此推測這種分泌方式可能參與了抑郁的發(fā)病。,3.2.4糖皮質(zhì)激素受體 抑郁病人的HPA系統(tǒng)常?？梢猿霈F(xiàn)一些明顯的改變，并且可以被抗抑郁藥所糾正。HPA軸活化的一個主要特征就是腎上腺皮質(zhì)激素受體(
7、GR)對ACTH產(chǎn)物即皮質(zhì)醇的敏感性下降，其功能也降低。皮質(zhì)激素的作用效果主要依靠細(xì)胞受體的調(diào)控，特別是GR。許多研究都表明抑郁患者的GR數(shù)量和功能下調(diào)。,3.2.5 HPA軸與免疫機制 有研究表明，重癥抑郁是以HPA軸活動亢進(jìn)和伴有IL-1、IL-2產(chǎn)物增加的免疫系統(tǒng)激活為特征的。已經(jīng)知道IL-1、IL-2能夠增強HPA軸在免疫反應(yīng)中的活性。,3.2.6 HPA軸與5-HT 在抑郁的發(fā)病機制中，已經(jīng)證實HPA軸和5-HT之間有著緊密的聯(lián)系。皮質(zhì)類固醇是通過糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體來調(diào)節(jié)5-HT的功能，主要是二者的比例發(fā)生改變，同時5-HT受體mRNA水平及傳導(dǎo)功能降低，支持經(jīng)典的抑郁發(fā)
8、病過程中5-HT功能低下的學(xué)說。 5-HT受體有許多亞型，每個亞型又可以分為次亞型，相互之間功能不同。,3.3 抑郁癥的細(xì)胞分子機制 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上，抗抑郁劑長期用藥后引起G蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶(AC)-cAMP-PKA信號通路活性增強，卻降低PLC-PKC信號通路的活性，據(jù)此，有的學(xué)者提出AC-PKA與PLC-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的機制。,在基因轉(zhuǎn)錄水平上，cAMP作為第二信使，它激活相應(yīng)的功能蛋白CREB (cAMP反應(yīng)元件蛋白)，繼而作用在靶基因上，激活基因的表達(dá)?？挂钟魟┞杂盟幒?，海馬中cAMP和CREB的mRNA含量增加，而且，腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)及
9、其受體trkB的mRNA也增加。腦內(nèi)注入BDNF可顯示抗抑郁作用。,腦細(xì)胞再生凋亡與抑郁癥。近代神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞同樣存在著凋亡與再生現(xiàn)象，二者的平衡是維持正常腦功能的重要因素。抑郁癥患者腦內(nèi)存在特定部位的腦萎縮現(xiàn)象，促使許多學(xué)者將研究注意力轉(zhuǎn)向應(yīng)激腦損傷和抗抑郁劑神經(jīng)保護(hù)作用的研究上來.,二、抗抑郁劑研究進(jìn)展,（一）國外抗抑郁藥的研究進(jìn)展,抗抑郁藥的市場 國外對抗抑郁藥物的研究開發(fā)很重視，正集中力量加強此類藥物的研制開發(fā)。 抗抑郁藥2001年全球的銷售額接近120億美元，到2005年銷售額超過190億美元。,5億-40億美元年銷售額的前六位化學(xué)藥品,奧美拉唑，抗?jié)儯?40億美元， Astr
10、a/AMI 氟西汀， 抗抑郁 ，30億美元， Lilly 昔伐他汀， 降血脂， 25億美元，Merck 氨氯地平， 高血壓/心絞痛 ，20億美元，Pfizer 依那普利， 高血壓 ，20億美元， Merck 舍曲林，抗抑郁 ，20億美元，Pfizer 抗抑郁藥物被譽為“重磅炸彈”型藥物。,據(jù)對國內(nèi)14城市樣本醫(yī)院對抗抑郁藥年度統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，2002年與2001年同比增長率為101.53%。 我國目前臨床使用的幾個品種中，進(jìn)口藥、合資藥為主，基本都為第二代抗抑郁藥。其中進(jìn)口8種，國產(chǎn)(合資)7種。 排在前5位的是氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明、舍曲林、文拉法辛等。,1 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA),機制：
11、50年代出現(xiàn)的第一代抗抑郁藥。抑制突觸間隙中5-HT和NA的再攝取，以增加突觸間隙中單胺遞質(zhì)的濃度。 種類：目前國內(nèi)市場供應(yīng)的TCA類有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等。,1 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA),特點：各種抑郁癥。TCA的具有療效確切(對于抑郁癥療效為60%-80%)和價格低廉的優(yōu)點。 缺點：臨床20%-30%無效；同時阻斷膽堿、組胺和1 -腎上腺素受體，副作用明顯，超量容易中毒；不可與MAOI合用，同時TCA可增強擬腎上腺素類藥物的升壓作用，故用本類藥物期間，禁用升壓藥。,機制： MAOI是20世紀(jì)50年代初期發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥。作用機制是抑制降解單胺氧化酶活性，從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的降解。 種類
12、：不可逆性抑制劑包括苯環(huán)丙胺、苯乙肼等.嗎氯貝胺為新一代可逆性的抑制劑。 特點：新一代可逆性MAOI的耐受性明顯高于老一代，對精神運動性遲滯的抑郁患者尤為適用，對用TCA(三環(huán)類)無效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦慮的老年患者也常有效，同時能改善睡眠質(zhì)量。,2 單胺氧化酶抑制劑(MAOI),3 四環(huán)類抗抑郁藥(HCA),機制：以三環(huán)類為基礎(chǔ)而研制出。對NE的再攝取抑制強于5-HT，選擇性阻斷突觸前膜2腎上腺受體，使突出間隙的去甲腎上腺素濃度升高，阻斷腦內(nèi)5-HT受體。 種類：該類藥物主要有麥普替林、米舍林、米安色林、諾米芬辛等。 特點：該類藥抗抑郁作用肯定，幾乎無心臟毒性，老年人和心臟病患者易
13、于耐受。,4 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI),機制：抑制突觸前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，提高5-HT能神經(jīng)的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。 種類：其代表有美國禮萊公司的氟西汀、英國史克公司的帕羅西汀、輝瑞公司的舍曲林、丹麥Lund beck公司的西酞普蘭等。 特點：治療抑郁癥的首選藥物。SSRI用于抑郁癥患者的持續(xù)治療，不良反應(yīng)少，可有效減少復(fù)發(fā)，依從性高，是理想的維持治療首選藥物。氟西汀起效慢，有食欲減退、失眠、焦慮、惡心、腹瀉、性功能減退、頭痛等不良反應(yīng)，容易出現(xiàn) 5-HT綜合癥。,5 選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NARI),機制：高度選擇性、強效的去甲腎上
14、腺素再攝取抑制劑，能增強去甲腎上腺在突觸的有效性。 種類：目前有法瑪西亞普強公司的瑞波西汀。國內(nèi)已有甲磺酸瑞波西汀及膠囊獲批準(zhǔn)。 特點：瑞波西汀對重性抑郁、用其他抗抑郁藥治療無效的患者療效較好，為5-HT能藥物治療的輔助藥物。 不良反應(yīng)：可引起震顫，激越，血壓、心率的改變，口干、便秘等。,6. 5-HT和NA再攝取抑制劑(SNRI ),機制：通過選擇性阻滯NA和5-HT兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。 種類：目前臨床使用的有文拉法辛、度洛西汀和米那普侖等。 特點：與TCAs的不同在于除了對5-HT及NE的再攝取的抑制作用外，對1、膽堿及組胺受體無親和力。安全性和耐受性較佳，起效快，復(fù)發(fā)率低。
15、不良反應(yīng)：惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽痿和射精障礙?？梢鸶哐獕?，用藥期間需監(jiān)測血壓，有出現(xiàn)躁狂可能。,7. NE和DA再攝取抑制劑(NDRI),機制：中度NE和相對弱的DA再攝取抑制劑，不作用于5-HT。 種類：代表藥物為鹽酸安非他酮。 特點：作用與TCA及SSRIs相當(dāng)。各種類型的抑郁障礙，同樣適用于雙相抑郁。,8 NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA),機制：NaSSAs 抑制 2自身受體，阻斷5-HT和NE傳遞的反饋抑制。 阻斷突觸后膜 5-HT2、5-HT3，提高 5-HT1效應(yīng)。 種類：代表藥物為米氮平。 特點：具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用，避免焦慮、惡心、性功能障礙等不
16、良反應(yīng)。NaSSA可能是一類很有潛力的抗抑郁藥，但需進(jìn)一步積累臨床資料。,（二）在研抗抑郁劑現(xiàn)狀,1.多靶標(biāo)藥物： 研究熱點，以單胺假設(shè)為依據(jù)。 （1）5-HT1A受體配體藥物： buspirone（丁螺環(huán)酮 ），P-MPPOH、WAY-100635, NAD-299等。 具有抗抑郁和抗焦慮作用。,（2） 5-HT1B/D受體配體藥物: 5-HT1B/D受體拮抗劑，GR127935、SB222553、SB224289 （3） 5-HT2A受體拮抗劑： MDL100907 YM992,（4）5-HT2C受體配體藥物： SD228357 SB243213 （5）其他單胺受體配體藥物： BIMT-1
17、7，皮層突觸后5-HT1A受體激動劑，兼具5-HT2A受體拮抗作用。,2.非單胺受體配基藥物,（1）P物質(zhì)受體NK1拮抗劑： MK869 、RP67580 、CP96345 、FK888、 NKP608 （2）NMDA受體拮抗劑： MK801 ACPC CGP37849 CGP39551 SL820715,(3)CRF受體拮抗劑： CRF（促皮質(zhì)素釋放因子）系統(tǒng)高度活躍在焦慮和抑郁癥中發(fā)揮重要作用。 R121919、 DMP696 、 NB130775、 NGP98-1,3.受體后機制調(diào)節(jié)藥物,（1）增強cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物： 型磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑。 rolipram （2）作用在
18、BDNF的靶標(biāo)藥物： 雌激素 黃體酮 甲狀腺素 SR57746A,三、抗抑郁藥物研究中常用的動物模型,抑郁癥的機制研究和抗抑郁藥的新藥開發(fā)都離不開有效的抑郁癥動物模型的建立，目前常用的動物模型都有其局限性，而轉(zhuǎn)基因動物模型的開發(fā)研究則可以比較全面地表現(xiàn)出抑郁癥癥狀，具有廣闊的發(fā)展前景。,（一）環(huán)境應(yīng)激模型,行為絕望模型： 利用動物不能逃逸出惡劣環(huán)境，以致行為絕望而設(shè)計出的一種模型。其理論依據(jù)是人類抑郁癥中慢性、低水平的應(yīng)激源可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，并加速其發(fā)展。,（1）大小鼠強迫游泳實驗： 此模型是最廣泛用來評估抗抑郁藥的行為學(xué)模型，強迫游泳實驗操作簡單，對抗抑郁藥敏感，能夠檢出廣譜的抗抑郁藥。
19、缺點是僅對急性治療的藥物敏感，對5-羥色胺重攝取抑制劑類的藥有效性不確定，有導(dǎo)致動物低體溫的風(fēng)險 。 現(xiàn)多用于抗抑郁藥的初篩。,（2）小鼠懸尾實驗： 是與強迫游泳實驗相似的經(jīng)典實驗，懸尾小鼠為克服不正常體位而掙扎活動，但活動一定時間后，出現(xiàn)間斷性不動，顯示“絕望”狀態(tài)，此模型與強迫游泳實驗的共同點是操作簡單，對抗抑郁藥敏感，測量其不動狀態(tài)的適應(yīng)性行為是一致的。 小鼠懸尾實驗僅適用于小鼠應(yīng)激，而不適用于大鼠，目前也多用于抗抑郁藥的初篩。,（3）獲得性無助模型： 獲得性無助是一種更接近于疾病病因?qū)W和遺傳學(xué)的動物模型。 值得注意的是，大部分小鼠獲得性無助模型只是短期的，在終止刺激后幾天內(nèi)就恢復(fù)正常，
20、但因為某些未知原因，僅僅有部分小鼠仍然保持無助的癥狀 。 獲得性無助模型目前不僅用于抗抑郁藥的篩選，且已日益用于此類藥物的作用機制及抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)的研究。 與強迫游泳實驗、懸尾實驗相似的是，獲得性無助模型不能檢測出慢性抗抑郁藥的藥效。,實驗采用微機程序控制的大鼠穿梭箱反應(yīng)儀（）。穿梭箱由個體積一致的實驗箱構(gòu)成，每個實驗箱中間用帶門洞的隔板隔為兩個相等小室，各為2016.520 ，頂部安有一個鎢絲燈。各箱均通過一主控器與微機相連，箱底部為不銹鋼網(wǎng)柵， 與電擊裝置相連。,（4）慢性輕度應(yīng)激模型： 慢性輕度應(yīng)激是使動物長時間地接受溫和應(yīng)激刺激，模擬人們在日常生活中所遇到的“困難”。本實驗?zāi)M出了
21、抑郁癥的癥狀表現(xiàn)，同時也模擬出人類抑郁癥的重要特征，即快感缺乏 。 常用于抗抑郁藥物的篩選、臨床作用機制及抑郁癥病理生理機制的研究 。,（5）新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實驗： 2005 年Dulawa等 提出一個新的模型，即新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實驗，根據(jù)測量在一個新環(huán)境中的動物的抑郁潛伏期和食物消耗量的減退情況來模擬出一個長期的抑郁模型，此模型對慢性治療的抗抑郁藥敏感而對不針對急性治療抗抑郁藥的檢測， 這對研究抑郁癥潛在的神經(jīng)生物學(xué)機制提供了一個新的方向和思路。,2.社會應(yīng)激模型,社會環(huán)境是決定社會行為的一個重要因素，因此在不同的社會環(huán)境中，動物會表現(xiàn)出不同的應(yīng)激狀態(tài)。,(1)孤養(yǎng)模型： 常
22、用的有靈長目動物母仔分離模型、孤養(yǎng)小雞模型、大鼠的孤養(yǎng)模型等。 靈這類動物模型可以作為抗抑郁藥的初篩，現(xiàn)在造模應(yīng)用較多的是孤養(yǎng)模型與慢性輕度應(yīng)激聯(lián)合。,(2)早期的應(yīng)激模型： 臨床研究發(fā)現(xiàn)，兒童時期的創(chuàng)傷性事件（如喪親、父母離異、受虐等）會導(dǎo)致后來生活中對壓力的易感性，容易導(dǎo)致抑郁。 此類模型的基本思路是在動物出生后的早期階段給予應(yīng)激刺激，到動物成年以后測量動物與抑郁相關(guān)的行為和生理反應(yīng)的改變，在如今社會日益高發(fā)的青少年抑郁癥中，對于此類模型的研究更應(yīng)該引起重視。,3.神經(jīng)生化模型,（1）電誘導(dǎo)的抑郁模型： 電刺激小鼠角膜引起的不動狀態(tài)。用特定參數(shù)刺激小鼠角膜可誘發(fā)不動狀態(tài)，急性處理對之無效，
23、而慢性（12 周）處理后卻顯著呈效， 這種不動狀態(tài)與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（特別是5-羥色胺和多巴胺、去甲腎上腺素）的減少有關(guān)，這與抑郁癥的單胺學(xué)說是一致的， 此方法穩(wěn)定、可靠，可用于多數(shù)抗抑郁藥物的篩選。,（2）藥物誘導(dǎo)的抑郁模型 利血平拮抗模型： 利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，經(jīng)過利血平處理的動物會出現(xiàn)上眼瞼下垂、腹瀉、心動過緩、體溫下降等，該模型常用于具有一定藥理作用的抗抑郁藥的篩選。,5-羥色氨酸誘導(dǎo)的甩頭行為模型： 該模型最早在1963 年提出，5-羥色氨酸是5-羥色胺的前體物，給予單胺氧化酶抑制劑可抑制代謝，再給予抗抑郁藥就可增強其典型的癥狀即甩頭行為。 常用于研究篩選作用于中樞5-羥
24、色胺或去甲腎上腺素系統(tǒng)的抗抑郁藥。,小鼠育亨賓增強模型： 育亨賓可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)突觸前膜上的腎上腺素能受體，阻止去甲腎上腺素與受體結(jié)合。 抑制去甲腎上腺素失活或抑制去甲腎上腺素重攝取的抗抑郁藥與育亨賓同時應(yīng)用，可增強育亨賓對小鼠的致死作用。 該模型主要用于觀察抑制去甲腎上腺素重攝取的抗抑郁藥。,高劑量阿撲嗎啡的拮抗模型： 1968年由Schelkunov首先提出，皮下注射高劑量阿撲嗎啡，通過中樞去甲腎上腺素能機制引起動物的體溫下降。 該模型反映了藥物對去甲腎上腺素重攝取或去甲腎上腺素傳遞的作用。 用于篩選抑制去甲腎上腺素重攝取或能激活腎上腺能受體的抗抑郁藥。,苯丙胺戒斷模型： 給大鼠
25、或小鼠長時間喂一定劑量的中樞興奮劑苯丙胺，使其對苯丙胺產(chǎn)生一定的依賴性，當(dāng)停止給予苯丙胺后，動物就可以產(chǎn)生類似抑郁癥的一些癥狀。 該模型可以作為研究躁郁癥動物模型的基礎(chǔ)。,（3）嗅球切除模型：,嗅球切除模型：嗅球與邊緣系統(tǒng)功能有關(guān)，影響行為、情緒和內(nèi)分泌。而嗅球切除是惟一的1個用神經(jīng)變性的方法模擬出的抑郁模型，雙側(cè)嗅球切除會導(dǎo)致大鼠的一系列行為改變，可被抗抑郁藥長期應(yīng)用所糾正。 該模型抑郁效果明顯，且抑郁動物的病理生理學(xué)改變與人類抑郁相似度高，對檢測抗抑郁劑有較高的選擇價值， 然而此模型較耗時，對實驗中手術(shù)技術(shù)的要求高，造模過程中動物死亡率較高，且在動物模型與臨床之間仍然有潛在的差異性，因此常
26、用于抗抑郁藥的次篩以及作用機制的研究。,4.轉(zhuǎn)基因動物模型,（1）Fawn-Hooded（FH）大鼠模型 Fawn-Hooded大鼠是天生的嗜酒嚙齒動物，生長緩慢，其乙醇攝入量可作為抗抑郁實驗的1項指標(biāo)。 該模型可以作為抗抑郁藥研究和篩選。,（2）Wistar Kyoto（WKY）大鼠模型： Wistar Kyoto大鼠天生對刺激敏感，且行為表現(xiàn)出內(nèi)源性的抑郁癥狀，包括精神活動的延遲，反應(yīng)遲鈍、快感缺乏等。 該模型可能成為有效的抑郁動物模型,（3）Flinder Resistant Line（FSL）大鼠模型： FSL大鼠模型是遺傳抑郁模型，該種屬動物有抑郁的行為學(xué)特征，可用于抑郁癥的膽堿能假
27、說研究。 FSL大鼠會表現(xiàn)出異常的母性行為，特別是照顧小崽行為的降低和舔小崽的行為降低，可能是源于他們快感缺失的特征。,(4) Tryon Maze Dull（TMD）大鼠模型： TMD大鼠腦內(nèi)的5-羥色胺受體活力低下，表現(xiàn)出反應(yīng)遲鈍，活動減少，不思飲食等癥狀，抑郁癥患者也出現(xiàn)類似的表現(xiàn)。 大鼠腦內(nèi)的5-羥色胺受體含量下降可能與它所出現(xiàn)的這些癥狀有著直接的聯(lián)系。 該模型可以用來研究抑郁癥的病因。,（5）Swim Low-active Model(SwLo)大鼠模型： SwLo大鼠有較多抑郁樣行為表現(xiàn)，可模擬非典型的抑郁癥。,（6）糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型 近年發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和下丘腦
28、-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)的過度興奮有關(guān)，可能與受損的糖皮質(zhì)激素信號有關(guān)。 糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使糖皮質(zhì)激素受體缺陷，模擬人類在應(yīng)激狀態(tài)下誘發(fā)的抑郁發(fā)作，利用糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合環(huán)境應(yīng)激共同作用的造模方式，有著廣闊的發(fā)展前景。,5.其他動物模型,（1）地鼠的壓抑模型： 人為地將兩只雄性地鼠置于同一環(huán)境中，則有1只地鼠扮演“強者”角色，而另一只被壓迫狀態(tài)的地鼠出現(xiàn)體質(zhì)量下降、自主活動減少，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸及交感神經(jīng)興奮等癥狀，此動物模型可以用來揭示抑郁患者腦內(nèi)的神經(jīng)生化功能變化。,（2）懷孕動物模型： 臨床研究顯示，10%15%的產(chǎn)婦將出現(xiàn)不同程度的抑郁癥狀，孕產(chǎn)婦孕早期和孕晚期的心理情緒和產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病有密切關(guān)系。 小鼠懷孕后將出現(xiàn)與產(chǎn)婦非常相似的癥狀：明顯的行為缺陷，運動不能，對其進(jìn)行強迫游泳實驗時可見游泳時間明顯減短。,（3）糖皮質(zhì)激素模型： 此模型根據(jù)應(yīng)激理論設(shè)計，通過人為的增加機體的糖皮質(zhì)激素水平，模擬行為誘導(dǎo)的生物學(xué)變化，大大縮短了造模的生物環(huán)節(jié)，因而縮短造模周期，該模型有可能成為新型有效的抑郁動物模型。,
抑郁病治療進(jìn)展.ppt
