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1、.,第四節(jié) 血管內(nèi)皮細胞,血管內(nèi)皮細胞的功能 血管內(nèi)皮細胞的病理生理 血管內(nèi)皮細胞的藥理,.,1865年His首先提出內(nèi)皮（endothelium）這一概念。隨著電子顯微鏡、細胞培養(yǎng)、分子生物學等先進技術的應用，對內(nèi)皮細胞的功能的認識逐漸深入。尤其是1980年Furchgott等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF）和1988年Yanagisava等從內(nèi)皮細胞分離出一種有極強收縮血管作用和促進血管增生的內(nèi)皮素（endothelin ET）后，人們對血管內(nèi)皮細胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已
2、成為心血管領域的研究熱點。 血管內(nèi)皮細胞（VEC）由沿血流方向縱向排列的單層扁平鱗狀上皮細胞組成，成人約有1012個VEC覆蓋在400500m2的血管內(nèi)腔表面。是機體重要的代謝和內(nèi)分泌器官之一，其功能眾多。,.,一、血管內(nèi)皮細胞的功能,(一)合成和釋放舒血管物質 1、前列環(huán)素 VEC是合成前列環(huán)素(PGI2)的主要場所?；ㄉ南┧峤?jīng)環(huán)氧合酶代謝途徑先生成內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，然后在各種合成酶的作用下生成不同的PGs，如PGD2、PGE2和PGF2。在血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶的作用下，生成TXA2；在PGI2合成酶的作用下生成PGI2。 PGI2是一種強
3、烈的血管平滑肌舒張劑，擴張血管并抑制血小板聚集。TXA2是強烈的血管收縮劑和血小板聚集劑，其作用正好與PGI2相拮抗。兩者之間的動態(tài)平衡是調(diào)控血管壁緊張度、血小板功能及直管壁細胞遷移生長的重要因素。另有資料表明，PGI2能增加平滑肌細胞膽固醇脂代謝、抑制巨噬細胞內(nèi)脂質聚集以及抑制生長因子的釋放。,.,2、內(nèi)皮源性舒張因子 ACh可通過刺激VEC產(chǎn)生使血管平滑肌細胞舒張的物質而引起血管舒張，這種物質后命名為內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)。其他舒血管物質，其舒張作用也取決于內(nèi)皮細胞是否完整。這些物質舒張作用也是通過內(nèi)皮細胞釋放EDRF來介導的。大量工作提示，EDRF與NO可能是同一物質。但進一步證實
4、，兩者的生物學、生化和藥理學特性有一定的差異。NO可能不是EDRF的惟一成員，EDRF通過NO發(fā)揮作用，即許多內(nèi)皮依賴性的舒血管物質作用的共同通路是生成釋放NO而發(fā)揮作用。 NO產(chǎn)生多種生物效應：NO擴散到內(nèi)皮細胞下的平滑肌，使其舒張，血管擴張；擴散到血管腔，抑制血小板和內(nèi)皮細胞間的粘附，并抑制凝血酶引起的血小板Ca2+i的升高及伴隨的血小板聚集，阻止血栓的形成；NO可穩(wěn)定溶酶體膜和抗自由基損傷，保護細胞免受超氧陰離子損傷，抑制脂質過氧化和自由基產(chǎn)生，是細胞的保護因子。,.,3、血管內(nèi)皮細胞超極化因子 VEC能釋放另一種舒張因子，使血管平滑肌產(chǎn)生動作電位超極化而舒張，故稱為血管內(nèi)皮細胞超極化因
5、子(EDHF)。EDHF能使平滑肌細胞舒張，擴張血管。EDHF不同于EDRF，主要舒張小的阻力血管。其作用不受NOS抑制劑左旋硝基精氨酸、吲哚美辛(環(huán)氧酶抑制劑)或優(yōu)降糖(對ATP敏感的鉀通道抑制劑)的影響，表明該因子不同于NO或PGs類活性物質。Na+-K+-ATP ase抑制劑哇巴因、四乙胺或高K+液等均能減弱EDHF的作用。故認為超極化是由平滑肌細胞膜鈣依賴的鉀通道開放致使K+外流所致。血管內(nèi)皮依賴性超極化作用可易化血管舒張，減弱血管壁對一些縮血管活性物質的反應性。,.,4、內(nèi)皮細胞鈉利尿肽 鈉利尿肽(natriuretic peptide，NP)類包括三種不同的基因產(chǎn)物；A型(ANP)
6、、B型(BNP)、C型(CNP)。ANP主要在心房中合成，故又稱為心鈉素；BNP是心室中合成的循環(huán)激素；CNP主要在腦中合成，近年又發(fā)現(xiàn)離體培養(yǎng)的牛頸總動脈內(nèi)皮細胞與血管壁能合成CNP，并證實人的血漿中含有CNP。CNP的生物效應未完全明了，現(xiàn)已知靜脈注射CNP能降低血壓和心輸出量，減少尿量與排鈉。其舒張靜脈的作用大于動脈。CNP強烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA的合成與血管增生，對血管結構的影響大于對血管張力的影響。,.,5、腎上腺髓質素 內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放大量腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血管平滑肌的ADM受體，通過G蛋白激活鳥苷酸環(huán)化酶，
7、使胞內(nèi)cGMP含量升高，引起血管舒張。晚近證明ADM也以自分泌形式刺激血管內(nèi)皮細胞鈣動員，通過cNOS（結構型NOS)促進內(nèi)皮細胞釋放NO，也引起血管舒張。此外，ADM對血管平滑肌細胞增殖與遷移也有一定的抑制作用。,.,1982年DeMey與Vanhoutte發(fā)現(xiàn)，VEC還可產(chǎn)生使血管平滑肌細胞收縮的物質，即血管內(nèi)皮衍生的收縮因子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。這類血管收縮物質比舒張物質更加復雜多樣，至少有下列幾種。 1、內(nèi)皮素 內(nèi)皮素(endothelin，ET)是由21個氨基酸組成的多肽。ET是目前研究最多、了解較清楚的EDCF。
8、有四種結構及藥理學性質略有差異的異構體，分別定為ET-1、ET-2、ET-3和ET-。人的血管內(nèi)皮細胞中只生成ET-1。 ET-1是迄今知道的作用最強的血管收縮物，對不同部位的動脈、靜脈及微血管均顯示強烈而持久的收縮作用，且對靜脈的作用比動脈強。其收縮血管的效應是血管緊張素(angiotensin，Ag)的10倍，去甲腎上腺素的100倍，PGF2a的1000倍。,(二)VEC合成與釋放的縮血管物質,.,2、血管緊張素（Ang） 血管壁細胞合成腎素和血管緊張素原。腎素作用于血管緊張素原生成無血管活性的十肽AngI。AngI在流經(jīng)肺循環(huán)時，經(jīng)肺VEC血管緊張素轉換酶(ACE)的作用，轉換成有高度血
9、管活性的八肽Ang。Ang是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性肽，作用于Ang受體，產(chǎn)生目前所知的全部RAS的生物學效應。 Ang通過旁分泌作用于臨近的血管平滑肌細胞，引起血管收縮；作用于支配血管的交感神經(jīng)突觸前膜Ang受體，促進去甲腎上腺素(NA)的釋放，增強血管收縮作用。Ang也能以自分泌的方式作用于內(nèi)皮細胞的自身受體，釋放PGI2、EDRFNO等舒血管因子，產(chǎn)生舒張血管的作用，反饋性調(diào)節(jié)血管緊張性。Ang還有生長因子的作用，誘導原癌基因c-fos與c-myc的表達，促進平滑細胞的增生，增加蛋白質的合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，Ang可誘導內(nèi)皮細胞ET基因表達增強，并增加血
10、管的反應性。,.,3、血管內(nèi)皮收縮因子 低氧可使腦、肺血管和冠狀動脈收縮，去內(nèi)皮細胞后其作用減弱，提示有內(nèi)皮依賴性收縮因子的釋放，稱為EDCF1，也稱低氧誘生的血管內(nèi)皮收縮因子。其收縮作用迅速而短暫，且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制劑所阻止，但被Ca2+阻斷劑所阻止。因而EDCFl不是內(nèi)皮素，也不可能是花三四烯酸的代謝產(chǎn)物。亞甲藍(鳥苷酸環(huán)化酶)與硝基-L精氨酸(NOS抑制劑)則能反轉內(nèi)皮依賴性的收縮為舒張，提示其作用依賴EDRFNO的存在。 有些VEC可合成環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)物，進而介導內(nèi)皮依賴性收縮反應，這種內(nèi)皮依賴性收縮因子統(tǒng)稱為EDCF2，也稱環(huán)氧合酶依賴性血管內(nèi)皮收縮因子。環(huán)氧合酶抑制
11、劑吲哚美辛引起收縮反應。如PGH2、TXA2、超氧陰離子及血管牽張、血管內(nèi)壓力升高以及環(huán)氧合酶的前體花生四烯酸誘發(fā)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的收縮因子，均屬EDCF2。,.,正常情況下，機體內(nèi)凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，既能有效地防止出血或滲血現(xiàn)象，又能保持血管內(nèi)血流通暢。VEC在其中起重要的作用。 1、VEC相關的促凝血(止血)成分 (1)多種凝血因子：內(nèi)皮細胞能自身合成因子，也能結合外源性的因子，機械損傷可增加在內(nèi)皮細胞上的表達，因子a是因子a激活因子的輔助因子；內(nèi)皮細胞可結合因子和因子a，低氧可誘導能直接激活因子的物質在膜表面表達，因子a和a與內(nèi)皮細胞的結合可將凝血過程局限和定位于內(nèi)皮細胞表面
12、以及抑制活化的凝血因子參加循環(huán)；因子是內(nèi)皮細胞合成的一種轉移酶，在鈣離子參與下，被凝血酶激活，a能促進纖維蛋白單體間的互相連接，形成纖維蛋白多聚體。,(三)VEC在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用,.,(2)纖溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成與分泌PAI-1和PAI-2，但以PAI-1為主。內(nèi)毒素、IL-1、TNF、凝血酶及類固醇激素等可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和內(nèi)皮細胞外基質中，與外連素結合而得到穩(wěn)定。 (3)凝血酶活化纖溶抑制物(TAFI)：新近發(fā)現(xiàn)VEC表面的凝血酶調(diào)制蛋白與凝血酶形成復合物后，通過酰解，使羧肽酶原B激活，強烈抑制體內(nèi)纖溶活性，因此羧肽酶原B又稱TAFI。
13、 (4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受損產(chǎn)生PAF。PAF是一種強烈的血小板活化劑，能促使VEC合成凝血酶、纖維蛋白，促使血小板釋放與粘附聚集，并使纖維蛋白與血小板連接。 (5)血小板反應蛋白：受刺激或受損的內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生，釋放后貯存在血小板的顆粒中。當血小板活化時，釋放出來同血小板膜上的糖蛋白ba結合，促使血小板在血管損傷部位的粘附與聚集。TSP還可致纖維蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。,.,2、VEC的抗凝血特性 (1)抗凝血酶(AT-)：AT-及其輔助因子肝素是血漿中最重要的抗凝物質。AT-抑制絲氨酸蛋白酶類，包括凝血酶、因子a、a、a、a等，也能抑制纖溶酶原、尿激酶、激肽釋
14、放酶等。肝素是AT-的輔助因子，可增強AT-與凝血酶的親和力。 (2)蛋白質S:由內(nèi)皮細胞合成和分泌的維生素K依賴性蛋白，它與內(nèi)皮細胞膜以及活化的蛋白質C(APC)結合形成附著在細胞表面的復合物，從而輔助APC對因子a及a的滅活，促進纖維蛋白溶解。 (3)凝血酶調(diào)制蛋白和蛋白C：凝血酶調(diào)制蛋白(TM)是內(nèi)皮細胞表面的一種跨膜蛋白，與內(nèi)皮細胞表面的凝血酶結合形成復合物，明顯加強凝血酶對蛋白C的激活；因子結合到內(nèi)皮細胞表面也可加速蛋白C激活。,.,(4)組織因子途徑抑制物(TFPI)：TFPI是體內(nèi)惟一的外源性凝血途徑的抑制物。循環(huán)血液中的TFPI主要由VEC產(chǎn)生。發(fā)揮抗凝作用主要靠游離的TFPI
15、。其作用是以因子a依賴方式抑制aTF復合物和a。機械性刺激(如血流切變應力)及化學性刺激能促進VEC合成與分泌TFPI。 (5)蛋白聚糖：較為重要的一種是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖對維持血管壁結構的完整性有重要作用。另外，微血管內(nèi)皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的HSPG則無。具有抗凝活性的HSPG中特定的五糖結構與AT-的賴氨酸殘基相結合，同時a通過靜電吸引與HSPG結合，AT-與a通過精-絲氨酸結合，使a及多種凝血因子滅活。 (6)纖溶酶原激活物(PA)：PA包括組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)，均為絲氨酸蛋白酶。t-PA是體內(nèi)纖溶酶
16、原最主要的激活物。在血漿中t-PA主要由血管內(nèi)皮細胞合成和分泌。血流切變力增高、應激刺激、缺氧、酸中毒和腎上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。,.,1、血小板與內(nèi)皮細胞間的粘附 當血小板或內(nèi)皮細胞受到刺激致使粘附分子表達增強時，以血小板膜上的細胞粘附分子(CAMs)為受體，以血漿中存在的或由血小板分泌至血漿中的細胞間粘附分子(ICAMs)或以細胞外基質粘附分子(MAMs)為配體，發(fā)生生化反應過程，促使粘附發(fā)生。ICAMs主要有纖維蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主要有FN、膠原、vWF和外連素(vitronectin)。 2、白細胞與內(nèi)皮細胞間的粘附 正常時有少量白細胞粘附于內(nèi)皮細胞。當
17、白細胞和(或)內(nèi)皮細胞受到PAF、白三烯B4、TNF甲酰三肽(甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激時，粘附分子的表達增強，大量白細胞粘附于內(nèi)皮細胞。介導白細胞和內(nèi)皮細胞相互作用的粘附分子三大家族：選擇素家族 、免疫球蛋白家族 、整合素家族 。,(四)VEC在血細胞與內(nèi)皮細胞間的粘附作用,.,(五)VEC在管壁修復和重塑中的作用,1、促進細胞增殖的物質 (1)成纖維細胞生長因子(FGF)：由內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞分泌。FGF是強烈的結締組織細胞促生長因子。在胚胎發(fā)育及血管生成中有重要作用，對組織損傷后的修復有促進作用。 (2)血小板衍生生長因子(PDGF)：血小板顆粒中貯存的PD
18、GF是其重要來源外，內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞也能合成、分泌PDGF。 (3)轉化生長因子(TGF)：有TGF-和TGF-兩種。TGF-與表皮生長因子(EGF)有共同的受體，可促進平滑肌與上皮細胞的生長。單獨TGF-的主要作用是抑制細胞的生長與分化，但與EGF、PDGF協(xié)同作用下，能促進平滑肌細胞生長。 其次還有內(nèi)皮素、血管緊張素均能促進細胞增殖。,.,2、抑制細胞增殖的物質 (1)肝素類蛋白聚糖：VEC和平滑肌細胞均可產(chǎn)生。其中重要的是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌細胞保持靜止狀態(tài)，抑制平滑肌細胞增殖。肝素與PDGF之間的相反作用保持動態(tài)平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素的肝素酶，可破壞上述動態(tài)平
19、衡，增強PDGF的作用。 (2)降鈣素基因相關肽：血管壁肽能神經(jīng)所釋放的神經(jīng)遞質，是一種不依賴內(nèi)皮細胞的強烈舒血管物質，作用緩慢而持久，能抑制血管平滑肌細胞的增殖，但可促進EC增殖。 另外，EDGF、PGI2、腎上腺髓質素等也有抑制平滑肌細胞增殖的作用。,.,正常時VEC產(chǎn)生的氧自由基與腎上腺分泌的一種血管通透性調(diào)節(jié)蛋白保持平衡，維持一定的通透性。當氧自由基產(chǎn)生過量時，一方面過多地滅活血管通透性調(diào)節(jié)蛋白，另一方面可直接損傷內(nèi)皮細胞，均使通透性升高。 大多數(shù)炎癥介質，如組胺、5-羥色胺、緩激肽(BK)及白三烯(leukotriene，LT)等及VEC產(chǎn)生的血小板活化因子（PAF）作用于內(nèi)皮細胞膜
20、上相應的受體，使細胞Ca2+i水平升高，改變內(nèi)皮細胞骨架蛋白的結構與功能，使內(nèi)皮細胞收縮、變圓，增大細胞間隙，從而增加通透性。而糖皮質激素、血管加壓素、兒茶酚胺等可穩(wěn)定內(nèi)皮細胞骨架，增強內(nèi)皮細胞的屏障功能，減輕炎癥介質等升高通透性的作用。,(六)VEC的通透性調(diào)節(jié),.,二、血管內(nèi)皮細胞的病理生理,(一)VEC與動脈粥樣硬化 血漿中高水平的LDL，尤其是氧化型的LDL可使內(nèi)皮細胞發(fā)生輕度損傷，使脂質容易進入內(nèi)皮，使內(nèi)皮活化生成活性氧，后者又可使脂質氧化損傷血管內(nèi)皮，進一步使內(nèi)皮功能發(fā)生改變而使大量脂質進入內(nèi)皮下；活化的內(nèi)皮可產(chǎn)生一些粘附分子，如血管細胞粘附分子、細胞間細胞粘附分子1、2，這些粘附
21、分子使血流中單核細胞與VEC發(fā)生粘附，并進入內(nèi)皮下間隙；同時活化的內(nèi)皮細胞還能合成一種對單核細胞有特異性趨化作用蛋白質，稱單核細胞化學趨化蛋白1，可加速單核細胞之遷移過程，使與內(nèi)皮粘附的單核細胞容易通過內(nèi)皮細胞間隙，遷移至內(nèi)皮下。 內(nèi)皮功能障礙時，合成促凝和抗凝物質的平衡失調(diào)。如內(nèi)皮表面的蛋白聚糖丟失，使內(nèi)皮的抗凝作用減弱。纖溶酶原激活物的合成不足，使內(nèi)膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑塊的形成和發(fā)展。,.,高血壓時血管的結構和功能發(fā)生明顯改變，阻力血管基礎的和ACh誘導的EDRF釋放均顯著降低。而高血壓病人均發(fā)現(xiàn)血漿ET-1水平較正常人高，其升高水平與高血壓水平呈正相關。ET的縮血管反應依
22、賴于內(nèi)皮的完整，高血壓時血管的內(nèi)皮依賴性收縮增強。 血管內(nèi)皮是否正常對于血管的緊張度有一定的調(diào)節(jié)作用。在高血壓時，ETEDRF的比值增大，血管的舒縮機制失衡，內(nèi)皮對于平滑肌收縮的抑制能力下降。隨著年齡的增長，這種抑制作用更降低，血管的收縮占優(yōu)勢。ET可以明顯刺激血管平滑肌的增殖，引起高血壓，其機制與ET刺激原癌基因表達有關。,(二)VEC與高血壓,.,VEC與心肌、腦梗死等許多血栓性疾病有關。在心肌缺血、腦缺血病人的血漿和組織中ET的濃度明顯增加，引起強烈的縮血管反應，導致心肌或者腦組織梗死。內(nèi)皮細胞損傷，功能障礙，釋放EDRF能力降低，分泌的PGl2明顯減少。內(nèi)皮對5-HT、ADP或ACh等
23、刺激不引起EDRF舒血管反應，而通過ET或直接作用引起冠脈或腦動脈收縮。 組織缺血的另一個主要原因是破壞的粥樣斑塊部位血栓形成，缺血性疾病病人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAI）水平明顯升高，而t-PA、蛋白質S、肝素樣物質等合成和釋放的減少與血栓性疾病發(fā)病率的增加有明顯的關系。,(三)VEC與血栓性疾病,.,EDCFET和EDRF表達和分泌失衡在低氧性肺動脈高壓的發(fā)生中起重要作用。低氧能促進ET-1在肺和肺血管中的高水平表達，卻對體循環(huán)灌流的血管中ET-1的表達和影響不大，這與低氧可特異誘發(fā)肺血管收縮一致，提示ET-1對低氧性肺血管收縮有重要作用。缺氧的肺血管內(nèi)皮細胞eNOS mRNA水平明顯降
24、低，可能導致缺氧時肺內(nèi)NO的合成減少。 缺氧損傷后的肺血管對ACh和ATP等的內(nèi)皮依賴舒張反應的敏感性和強度顯著減弱，硝普納的非內(nèi)皮依賴舒張反應也顯著減弱。肺血管中cGMP基礎含量以及ACh、ATP和硝普鈉所誘導的cGMP含量明顯降低。NO舒血管作用減弱，縮血管作用增強，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶活性所致。,(四)VEC與肺動脈高壓,.,隨著年齡的增加，老年人或動物血管內(nèi)皮的硫酸乙酰肝素含量明顯降低，因而AT滅活凝血酶的作用受到抑制。血漿中凝血因子、的活性增高，這可能與血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng)的抗凝血活力下降有關。 老年人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAl）活性明顯高于青年人
25、，而t-PA活性降低。 由此可見，老年人機體內(nèi)皮細胞介導的促凝作用增強，抗凝作用減弱，纖溶作用減弱，血小板粘附和聚集作用亢進，血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，這是老年人容易發(fā)生心、腦血管意外的重要原因之一。,(五)VEC與血管的老年性變化,.,在某些病理的條件下，如革蘭陰性細菌敗血癥、革蘭陽性細菌敗血癥，VEC可以表達TF，從而啟動血管內(nèi)凝血過程。同時刺激內(nèi)皮釋放vWF，并使VEC凝血酶調(diào)制蛋白表達減少與PAl-1增加，這些改變均可促進血管內(nèi)凝血的發(fā)生或(與)發(fā)展。隨之VEC出現(xiàn)t-PA明顯增加，促進纖溶酶原大量激活成為纖溶酶，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶。另外，白細胞與VEC粘附，粒細胞釋放大量活性氧和
26、彈性蛋白酶，均可造成VEC損傷。病原體，如細菌、病毒可侵入VEC進行繁殖，導致VEC損傷。 DIC病人出現(xiàn)血栓性微血管病態(tài)，其特點是微血管血管內(nèi)皮細胞病變，從而導致微血栓形成。出現(xiàn)類DIC改變。其中部分病人PGI2合成酶mRNA表達明顯減少，PGI2合成減少，而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P選擇素均有不同程度的增加，這些改變提示血栓性微血管病態(tài)過程中血管內(nèi)皮細胞受到激惹與損傷。,(六)VEC與DIC,.,三、血管內(nèi)皮細胞的藥理,(一)調(diào)整PGI2與TXA2比值 許多心血管疾病與PGI2與TXA2平衡失調(diào)有關。凡傾向于血栓形成的因素均與TXA2生成增多或PGl2減少有關；而在出血性疾病中
27、，則與PGI2生成增多或TXA2減少有關。用下列藥物調(diào)整PGl2與TXA2比值，有利于防治冠心病、心肌梗死、心律失常和高血壓等心腦血管疾病。 (1)抑制環(huán)氧合酶：阿司匹林可抑制原生型環(huán)氧合酶和誘生型環(huán)氧合酶，阻斷環(huán)加氧酶途徑產(chǎn)物的形成。臨床用小劑量阿司匹林治療心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、妊娠高血壓、缺血性腦血管病、血栓性疾病等。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮與阿司匹林作用相似。,.,(2)抑制TXA2合成酶：目前已發(fā)現(xiàn)咪唑類衍生物(如二氯胺咪唑、SQ80388等)、吡啶類衍生物(如OKY-1555、OKY-1581等)、前列腺素類衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯酸)、達唑氧苯(dazoxibe
28、n)及肼苯達嗪等均可抑制TXA2合成。如達唑氧苯選擇性抑制TXA2合成酶，主要作為抗凝藥用于臨床。 (3)TXA2拮抗劑：磺曲苯(sulotroban)為磺胺衍生物，直接拮抗TXA2的作用，抗血小板聚集，延長出血時間。 (4)PGI2類似物：臨床上已使用性質穩(wěn)定的PGl2類似物。Iloprost是PGI2的16-甲基，18-乙炔類似物。具有與PGI2等強度的抑制血小板聚集和擴張心血管作用。Cicaprost具有和Iloprost相似的內(nèi)在活性，但擴張血管降低血壓和抑制血小板聚集的作用更強。依前列醇鈉、前列地爾和利馬前列素等均為PGI2類似物。,.,(二)影響EDRFNO的合成釋放 血管的舒縮狀
29、態(tài)是體內(nèi)舒血管物質(如PGI2、EDRFNO、CGRP等)和縮血管物質(如ET、血管緊張素、NA、升壓素等)抗衡的結果。VEC受損，NO的基礎釋放減少，可使血壓持續(xù)升高，出現(xiàn)高血壓；婦科病的子癇前期腎小球及臍VEC病變，NO釋放減少，伴有高血壓。冠心病、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓和高血脂癥均伴有VEC釋放EDRFNO障礙。但在中毒性休克時，細菌內(nèi)毒素作用于巨噬細胞、VEC與血管平滑肌細胞的相應的受體，誘導iNOS的基因表達，產(chǎn)生大量的NO，引起低血壓。下列藥物可影響EDRFNO的釋放： 1、L-精氨酸：合成NO的特異化學前體 。 2、NO供體：硝酸甘油、硝普鈉等的擴血管作用是它們釋放NO的結果。
30、 3、NOS抑制劑。,.,(三)降低ET的效應 正常血漿ET水平很低，而在高血壓、肺高壓、冠心病、心肌梗死、急性腎功能衰竭和蛛網(wǎng)膜下腔出血等病人血漿中ET水平顯著增加。提示ET可能在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。內(nèi)皮素的拮抗劑已成為研究的熱點并取得了重大的進展。選擇性ETA受體拮抗劑，如BQ-123、FRl39317、TTA386有望用于防治腎衰和冠脈與腦血管痙攣；選擇性ETB受體拮抗劑，如IRL-1038對支氣管哮喘有治療作用。有資料表明，非選擇性ET受體拮抗劑，如PDl42893、R046-2005、FR901367、PDl42893、TM-ET-1能降低血壓，減少血管痙攣?，F(xiàn)證明，血
31、漿中ET-l水平升高與動脈硬化（AS）的發(fā)病有關，所以用ET受體拮抗劑阻斷ET-1對VSMCs的增殖作用，有利于防治AS。,.,(四)減弱血管緊張素的效應 (1)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEl)：代表藥物有卡托普利、依那普利、賴諾普利等。具有廣乏的藥理作用：舒張血管，降低血壓；增加心腦腎的血流量；抗心血管病理性的重構；保護VEC。臨床用于治療高血壓、充血性心衰、心肌缺血、腦缺血、AS等。其機制與血管內(nèi)皮細胞有關。高血壓是AS的危險因素之一，卡托普利降低血壓有抗AS作用；而對非高血壓患者有抗AS作用，ACEI通過抑制Ag的產(chǎn)生，抑制VSMC的遷移和增殖，同時抑制激肽酶，保護緩激肽，再通過2激肽
32、受體產(chǎn)生NO及PGl2，發(fā)揮保護動脈內(nèi)皮和擴張血管作用。 (2)Ang受體(AT)：拮抗劑分三大類：AT1受體拮抗劑、AT2受體拮抗劑與ATlAT2受體拮抗劑。ATl和(或)AT1AT2受體拮抗劑可用于高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦卒中、AS及血管成形術后的再狹窄等心血管疾病的預防。對AT2受體拮抗劑了解較少。,.,(五)鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑在臨床用于抗高血壓、保護缺血心肌和腦組織、抗心律失常、抗慢性心功能不全和抗AS等。其機制與VEC有關。鈣通道阻滯劑具有很好的抗AS作用，主要用于防止新的血管損傷形成，延緩AS的發(fā)展過程。依拉地平、馬尼地平、地爾硫蕈和維拉帕米等均有抗AS作用。但這類藥物降壓作用明顯，對非高血壓病人，用于防治AS不能推廣。 鈣通道阻滯劑抗動脈硬化的機制是多方面的。 影響脂代謝； 抗氧化； 抗血小板：降低血小板的粘附、聚集和血栓形成，恢復PGI2與TXA2平衡； 抑制VSMC的增殖，阻滯VSMC向內(nèi)膜的遷移增殖。,
第四節(jié) 血管內(nèi)皮細胞與臨床
