生物化學和分子生物學：第11章 非營養(yǎng)物質代謝

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1、第十一章第十一章 非營養(yǎng)物質代謝非營養(yǎng)物質代謝Metabolism of the Nonnutritive Substance第一節(jié)第一節(jié)生物轉化作用生物轉化作用 Biotransformation一、體內非營養(yǎng)物質有內源性和外源性兩類一、體內非營養(yǎng)物質有內源性和外源性兩類生物轉化的定義生物轉化的定義一些非營養(yǎng)物質在體內的代謝轉變過一些非營養(yǎng)物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化程稱為生物轉化(biotransformation)。內源性：如激素、胺類等內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質非營養(yǎng)物質生物轉化的對象生物轉化的對象生物轉化的主要場所生物轉化的主

2、要場所肝是生物轉化最重要器官，但在肺、腎、肝是生物轉化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能 。生物轉化的意義生物轉化的意義對體內的非營養(yǎng)物質對體內的非營養(yǎng)物質(xenobiotics)進行轉化，使進行轉化，使其滅活其滅活(inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更為重要的；更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。肝的生物轉化作用肝的生物轉化作用解毒作用解毒作用（detoxification）二、肝的生物轉化作用不等于解毒作用二、肝的生物轉化作用不等于解毒作用三、肝的

3、生物轉化作用包括兩相反應三、肝的生物轉化作用包括兩相反應v概概 述述第一相反應第一相反應：氧化、還原、水解反應：氧化、還原、水解反應第二相反應第二相反應：結合反應：結合反應*有些物質經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。有些物質經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。*物質即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變仍不物質即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與某些極性更強的物質結合大，必須與某些極性更強的物質結合,即第即第二相反應，才最終排出。二相反應，才最終排出。酶酶 類類 輔酶或結合物輔酶或結合物 細胞內定位細胞內定位 第一相反應第一相反應 氧化酶類氧化酶類 單加氧酶系單加氧酶系 NADPH+HNADPH+H

4、+、O O2 2、細胞色素、細胞色素P P450450 內質網(wǎng)內質網(wǎng) 胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體 脫氫酶類脫氫酶類 NADNAD+胞液或線粒體胞液或線粒體 還原酶類還原酶類 硝基還原酶硝基還原酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+內質網(wǎng)內質網(wǎng) 偶氮還原酶偶氮還原酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+內質網(wǎng)內質網(wǎng) 水解酶類水解酶類 胞液或內質網(wǎng)胞液或內質網(wǎng) 第二相反應第二相反應 葡糖醛酸基轉移酶葡糖醛酸基轉移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGAUDPGA）內質網(wǎng)內質網(wǎng) 硫酸基轉移酶硫酸基轉移酶 活性硫酸（活性硫酸（P

5、APSPAPS）胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉移酶轉移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）胞液與內質網(wǎng)胞液與內質網(wǎng) 乙?；D移酶乙?；D移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 ?；D移酶?；D移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體 甲基轉移酶甲基轉移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAMSAM）胞液與內質網(wǎng)胞液與內質網(wǎng)參與肝生物轉化作用的酶類參與肝生物轉化作用的酶類（一）氧化反應是最多見的生物轉化第一相反應（一）氧化反應是最多見的生物轉化第一相反應n存在部位：微粒體內存在部位：微粒體內(滑面內質網(wǎng)滑面內質網(wǎng))n組成：組成：Cyt P450、NADPH+H+、NADPH-細胞色素細胞色

6、素 P450還原酶還原酶n 催化的基本反應：催化的基本反應：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1.加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質最重要的酶加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個氧原子加能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水。入底物分子中，另一氧原子被還原為水。n基本特點：基本特點：混合功能氧化酶混合功能氧化酶Cytochromes P450 Are Monooxygenases Important in Steroid Metabolism&for the Detoxification of Many DrugsCytochrom

7、es P450 and b5 in the endoplasmic reticulum.n 產(chǎn)物：使許多脂溶性物質轉化為羥化物或環(huán)氧化物產(chǎn)物：使許多脂溶性物質轉化為羥化物或環(huán)氧化物n 舉例：維生素舉例：維生素D D3 3的羥化、膽汁酸的合成的羥化、膽汁酸的合成NH2NH2HO苯胺苯胺對氨基苯酚對氨基苯酚多 芳 香 烴加 單 氧 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（致 癌 物）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽-S-環(huán) 氧 化 物 轉 移 酶GSH非 酶 促 反 應 分 子 重 排OH酚 類葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結 合 物二 氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結 合 物OHSG多環(huán)

8、芳烴的多環(huán)芳烴的生物轉化過程生物轉化過程 迄今已鑒定出迄今已鑒定出30余種人類編碼余種人類編碼CYP的基因。的基因。按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人以上分類，可將人肝細胞肝細胞P450分為分為5個家族：個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在 同 一 家 族 中，按 氨 基 酸 序 列 同 源 性 在在 同 一 家 族 中，按 氨 基 酸 序 列 同 源 性 在55%60%，又可進一步分為，又可進一步分為A、B、C等亞族等亞族。對異生物質進行生物轉化的主要對異生物質進行生物轉化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒體。

9、其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。OCH3OOOOONADPH+H+O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素黃曲霉素B1B1經(jīng)經(jīng)CYPCYP作用生成的黃曲霉素作用生成的黃曲霉素2,3-2,3-環(huán)氧環(huán)氧化物可與化物可與DNADNA分子中鳥嘌呤結合，引起分子中鳥嘌呤結合，引起DNADNA突變。突變。黃曲霉素黃曲霉素B B1 12,3-2,3-環(huán)氧黃曲霉素環(huán)氧黃曲霉素DNA-DNA-鳥嘌呤鳥嘌呤環(huán)曲霉素與環(huán)曲霉素與DNAD

10、NA的的 結合產(chǎn)物結合產(chǎn)物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類n 存在部位：線粒體內存在部位：線粒體內n 催化的反應：催化的反應：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺類物質胺類物質相應的醛相應的醛CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3+H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麥斯卡林麥斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛 麥司卡林的通用名稱為三甲氧苯乙胺，別

11、名美色卡、北美仙麥司卡林的通用名稱為三甲氧苯乙胺，別名美色卡、北美仙人球毒堿，是苯乙胺的衍生物。人球毒堿，是苯乙胺的衍生物。由生長在墨西哥北部與美國西南部的干旱地一種仙人掌的種由生長在墨西哥北部與美國西南部的干旱地一種仙人掌的種籽、花球中提取。籽、花球中提取。吸食后導致精神恍惚，可發(fā)展為遷延性精神病，還會出現(xiàn)攻吸食后導致精神恍惚，可發(fā)展為遷延性精神病，還會出現(xiàn)攻擊性及自殺、自殘等行為。擊性及自殺、自殘等行為。3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反應：催化的反應：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+N

12、ADH+H+醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關鍵酶。是乙醇代謝的關鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內堆積，活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。微粒體乙醇氧化系統(tǒng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidi

13、zing system,MEOS)長期飲用乙醇可使肝內質網(wǎng)增殖，大量的乙醇通過長期飲用乙醇可使肝內質網(wǎng)增殖，大量的乙醇通過CYP2E1可穩(wěn)可穩(wěn)定內質網(wǎng)內定內質網(wǎng)內CYP2E1的活性和增加的活性和增加MEOS mRNA的含量，即啟動的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)。微粒體乙醇氧化系統(tǒng)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗不但在氧化乙醇時消耗ADPH和氧，而且還催化脂質過氧和氧，而且還催化脂質過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質過氧化和肝損傷?；?，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質過氧化和肝損傷。MEOS屬于加單氧酶，產(chǎn)物乙醛，僅在乙醇濃度較高時候發(fā)揮作屬于加單氧酶，產(chǎn)物乙醛，僅在乙醇濃

14、度較高時候發(fā)揮作用，不能徹底氧化乙醇，還會促進脂質過氧化，引發(fā)肝細胞損傷。用，不能徹底氧化乙醇，還會促進脂質過氧化，引發(fā)肝細胞損傷。ADH與與MEOS之間的比較之間的比較ADHADHMEOSMEOS肝細胞內定位肝細胞內定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NADNAD+乙醇、乙醇、NADPHNADPH、O O2 2對乙醇的對乙醇的 K Km m值值2mmol2mmol/L/L8.6mmol8.6mmol/L/L乙醇的誘導作用乙醇的誘導作用無無有有與乙醇氧化相關的與乙醇氧化相關的能量變化能量變化 氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能耗能耗能Km與飲酒與飲酒酒精急性中毒機理酒精急性中毒機

15、理 1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用小劑量飲酒，出現(xiàn)興奮作用小劑量飲酒，出現(xiàn)興奮作用：乙醇為脂溶性，能通過血腦屏乙醇為脂溶性，能通過血腦屏障，作用腦內苯二氮卓障，作用腦內苯二氮卓-氨基丁酸受體氨基丁酸受體(BZ-GABA(BZ-GABA受體受體)減弱減弱GABAGABA對中樞的抑制作用（興奮期對中樞的抑制作用（興奮期)；大劑量飲酒，毒害小腦功能大劑量飲酒，毒害小腦功能：隨著血中乙醇濃度的增加，繼隨著血中乙醇濃度的增加，繼之皮層下中樞和小腦活動受累（共濟失調期），逐步發(fā)展作之皮層下中樞和小腦活動受累（共濟失調期），逐步發(fā)展作用于網(wǎng)狀結構，引起昏睡、昏迷；用于網(wǎng)狀結構，引起昏睡、昏迷；

16、極高濃度的乙醇極高濃度的乙醇抑制延髓呼吸和循環(huán)中樞，引起呼吸循環(huán)功抑制延髓呼吸和循環(huán)中樞，引起呼吸循環(huán)功能障礙。能障礙。2.對營養(yǎng)代謝的作用對營養(yǎng)代謝的作用v酒精主要影響維生素酒精主要影響維生素B1B1代謝，抑制維生素代謝，抑制維生素B1B1吸收吸收及在肝臟內的儲存，導致維生素及在肝臟內的儲存，導致維生素B1B1缺乏。缺乏。維生素維生素B1B1缺乏缺乏焦磷酸硫胺素減少焦磷酸硫胺素減少糖代謝障礙糖代謝障礙能能量供應異常量供應異常神經(jīng)組織功能和結構異常。神經(jīng)組織功能和結構異常。維生素維生素B1B1缺乏缺乏磷酸戊糖代謝障礙磷酸戊糖代謝障礙磷脂類合成減磷脂類合成減少少中樞和周圍神經(jīng)組織脫髓鞘和軸索變性

17、中樞和周圍神經(jīng)組織脫髓鞘和軸索變性v引起低血糖引起低血糖在肝臟代謝，增加肝臟負擔，代謝產(chǎn)生大量還原型在肝臟代謝，增加肝臟負擔，代謝產(chǎn)生大量還原型煙酰胺腺嘌呤煙酰胺腺嘌呤(NADH)(NADH)，導致乳酸增高、酮體增高，導致乳酸增高、酮體增高形成代謝性酸中毒；糖異生受阻引起低血糖。形成代謝性酸中毒；糖異生受阻引起低血糖。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶反應的主要還原酶NO2NONHOHNH2 硝基還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯氨基苯氨基苯羥氨苯羥氨苯 還原產(chǎn)物：相應胺類還原產(chǎn)物：相應胺類 偶氮

18、還原酶偶氮還原酶(azoreductase):CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H+H+甲基紅甲基紅鄰氨基鄰氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的主要水解酶是生物轉化的主要水解酶n 存在部位：肝細胞內質網(wǎng)和胞液中存在部位：肝細胞內質網(wǎng)和胞液中n 催化的反應催化的反應:消除或減活消除或減活 酯酶酯酶(esterases)：水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強的酸和醇。產(chǎn)生水溶性較強的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)：水解各種酰胺類。水解各種酰

19、胺類。環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝主要存在于肝細胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但細胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥異煙肼異煙肼異煙酸異煙酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BPn結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、結合對象：凡含有羥

20、基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結合反應。毒物或激素均可發(fā)生結合反應。n結合劑：結合劑：葡糖醛酸、硫酸、葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質或基團。氨酸、乙酰基、甲基等物質或基團。（四）結合反應是生物轉化的第二相反應（四）結合反應是生物轉化的第二相反應1.1.葡糖醛酸結合是最重要和最普遍的結合反應葡糖醛酸結合是最重要和最普遍的結合反應尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供體。酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶脫氫酶 糖醛酸途徑可生成葡萄糖醛酸糖醛酸途徑可生成葡萄糖醛酸n反應過程：反應過程：6-6

21、-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖UDPGUDPG （尿苷二磷酸葡糖）（尿苷二磷酸葡糖）UDPGAUDPGA（尿苷二磷酸葡糖醛酸）（尿苷二磷酸葡糖醛酸）1-1-磷酸葡萄糖醛酸磷酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸L-L-古洛糖酸古洛糖酸L-L-木酮糖木酮糖木糖醇木糖醇D-D-木酮糖木酮糖5-5-磷酸木酮糖磷酸木酮糖磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基轉移酶葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)舉例：舉例：+UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷vUDP-葡糖醛

22、酸基轉移酶葡糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronyl transferases,UGT）UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體作為葡糖醛酸的活性供體部位：肝微粒體部位：肝微粒體功能：將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉移到功能：將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應的應的-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。v轉化對象：數(shù)千種親脂的內源物和異源物轉化對象：數(shù)千種親脂的內源物和異源物膽紅素膽紅素類固醇激素類固醇激素嗎啡和苯巴比妥類藥物嗎啡和苯巴比妥類

23、藥物雌酮雌酮OOH2.2.硫酸結合也是常見的結合反應硫酸結合也是常見的結合反應n硫酸供體硫酸供體:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉移酶硫酸轉移酶(sulfate transferase)舉例舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH+PAPS X-OSO3H+PAP NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 3.乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質的重要轉化反應乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質的重要轉化反應異煙肼異煙肼乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰

24、異煙肼乙酰異煙肼輔酶輔酶A磺胺磺胺N-乙?；前芬阴；前?.4.谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要 防御反應防御反應OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黃曲霉素黃曲霉素B1-8,9-B1-8,9-谷谷胱甘肽胱甘肽谷胱甘肽結合產(chǎn)谷胱甘肽結合產(chǎn)物環(huán)氧化物物環(huán)氧化物 催化這類反應的酶稱為谷胱甘肽催化這類反應的酶稱為谷胱甘肽S S轉移酶（轉移酶（glutathione S-glutathione S-transferase,GSTtransferase,GST）。）。5.甲基化反應是代謝內源化合物的重要反應甲基化反應是代謝內源化合

25、物的重要反應NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基轉移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供體：甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺煙酰胺N-甲基煙酰胺甲基煙酰胺HOHORS A MH3COHOR兒茶酚兒茶酚O-甲基兒茶酚甲基兒茶酚6.6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質的生物轉化甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質的生物轉化COOH+CoASH+ATPCOSCoA+AMP+PPiCOSCoA+COOHCH2HNCO+CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸四、生物轉化作用受許多因素的影響四、生物轉化作用受許多因素的影響

26、年齡對生物轉化作用的影響很明顯年齡對生物轉化作用的影響很明顯;某些生物轉化反應有明顯的性別差異某些生物轉化反應有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉化作用亦產(chǎn)生影響營養(yǎng)狀況對生物轉化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉化作用疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉化酶的活性。遺傳因素亦可顯著影響生物轉化酶的活性。（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉化產(chǎn)生明顯影響對生物轉化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導生物轉化的酶類（二）許多異源物可誘導生物轉化的酶類許多異源物可以誘導合成一些生物轉化酶類，許多異源物可

27、以誘導合成一些生物轉化酶類，在加速其自身代謝轉化的同時，亦可影響對其在加速其自身代謝轉化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉化。他異源物的生物轉化。由于多種物質在體內轉化常由同一酶系的催化，由于多種物質在體內轉化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的一轉化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉化作用相互抑制，可導致某些藥物藥理生物轉化作用相互抑制，可導致某些藥物藥理作用強度的改變。作用強度的改變。此外，食物中亦常含有誘導或抑制生物轉化酶此外，食物中亦常含有誘導或抑制生物轉化酶的非營養(yǎng)物質。的

28、非營養(yǎng)物質。第二節(jié)第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids膽汁的成分：膽汁的成分：膽汁酸鹽（膽汁酸鹽（bile saltsbile salts）、無機鹽、粘蛋白、）、無機鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁（hepatic bile）肝細胞分泌肝細胞分泌膽囊膽汁膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁比重比重1.0091.009 1.01

29、31.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固體成分固體成分3 3 4 41414 2020無機鹽無機鹽0.20.2 0.90.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4膽汁酸鹽膽汁酸鹽0.50.5 2 21.51.5 1010膽色素膽色素0.050.05 0.170.170.20.2 1.51.5總脂類總脂類0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7膽固醇膽固醇0.050.05 0.170.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.05

30、0.05 0.080.080.20.2 0.50.5 兩種膽汁的百分組成和部分性質兩種膽汁的百分組成和部分性質 膽汁酸膽汁酸(bile acids)：存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bile salts)。按結構分按結構分:游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結合膽汁酸結合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結合型及二、膽汁酸有游離型、結合型及 初級、次級之分初級、次級之分游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312

31、724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結合膽汁酸結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127 按來源分：按來源分：初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸：初級膽汁酸：是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。次級膽汁酸：次級膽汁酸：在腸道細菌作

32、用下初級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-7-羥基脫氧后羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7-7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基羥基脫氧脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的主要生理功能三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進脂類物質的消化與吸收（一）促進脂類物質的消化與吸收 膽汁酸分子內部既含有親水性的羥基和羧基，又含有膽汁酸分子內部既含

33、有親水性的羥基和羧基，又含有疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是型，位于分子的同一側構成親水面，而分子的另一側構型，位于分子的同一側構成親水面，而分子的另一側構成疏水面，所以膽汁酸的立體構型具有親水和疏水兩個側成疏水面，所以膽汁酸的立體構型具有親水和疏水兩個側面。面。這種結構特點賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強這種結構特點賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑，能夠降低油的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水兩相之間的界面張力，使脂類在水中乳化成細小微團，增加了脂肪酶的附著面積，有利于水中乳化成細小微團，增加

34、了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。脂肪的消化。脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結合，并匯入磷脂等形脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結合，并匯入磷脂等形成混合微團，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進脂類物成混合微團，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進脂類物質的吸收。質的吸收。n促進脂類的消化與吸收（最重要功能）促進脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側疏水側131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的甘氨膽酸的立體構型立體構型親水側親水側膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值比值 10101 1。n膽汁酸還有許多其他

35、生理作用膽汁酸還有許多其他生理作用 （二）（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內以膽固醇為原料生成（一）初級膽汁酸在肝內以膽固醇為原料生成 部位：肝細胞的胞液和微粒體中部位：肝細胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇原料：膽固醇 是膽固醇在體內代謝的主要去路是膽固醇在體內代謝的主要去路 關鍵酶：膽固醇關鍵酶：膽固醇7-羥化酶羥化酶膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級膽汁酸初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁結合型初級膽汁酸酸7-羥化酶羥化酶 過程

36、：過程：復雜復雜 （二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸熊脫氧酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸膽酸膽酸 脫脫7-羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7-羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7-羥基轉變?yōu)榱u基轉變?yōu)?-羥基羥基（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫存循環(huán)利用酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道脈又回到肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。再次排入腸腔的過程。膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循

37、環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（膽汁酸池（bile acid pool）機體內膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約機體內膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約3 3 5g5g。合成合成0.4-0.6g/d0.4-0.6g/d代謝池代謝池3-5g/d3-5g/d 膽汁酸腸肝循環(huán)的過程膽汁酸腸肝循環(huán)的過程 膽汁酸庫：機體內膽汁酸儲備的總量（膽汁酸庫：機體內膽汁酸儲備的總量（3-5g3-5g），不能全部滿足小腸需要；），不能全部滿足小腸需要；人體腸肝循環(huán)每天進行人體腸肝循環(huán)每天進行6-126-12次，從腸道吸收的膽汁酸總量可達次，從腸道吸收的膽汁酸總

38、量可達12-32g.12-32g.膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。對膽汁酸的生理需要。第三節(jié)第三節(jié) 血紅素的生物合成血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme一一.血紅素的生物合成過程血紅素的生物合成過程n合成的組織和亞細胞定位：合成的組織和亞細胞定位：參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。n合成原料：合成原料：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內進

39、行，合成的起始和終末階段均在線粒體內進行，而中間階段在胞漿內進行。而中間階段在胞漿內進行。n合成部位：合成部位：n血紅素合成過程：血紅素合成過程：-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(-aminolevulinic acid,ALA)的的生成：生成：+HSCoA+CO2ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2Ov反應部位在線粒體內；反應部位在線粒體內；v催化此反應的酶是催化此反應的酶是ALAALA合酶合酶(ALA synthase)(ALA synthase)，其，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關鍵輔酶是磷酸吡

40、哆醛。此酶是血紅素合成的關鍵酶，受血紅素的反饋調節(jié)。酶，受血紅素的反饋調節(jié)。vALAALA生成后從線粒體進入胞液。生成后從線粒體進入胞液。膽色素原膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：的生成：ALA脫水酶脫水酶2H2Ov在在ALA脫水酶脫水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子催化下，二分子 ALA 脫水縮合生成一分子脫水縮合生成一分子PBG。NHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原的生成：的生成：4x 膽色素原膽色素原線狀四吡咯線狀四吡咯尿卟啉原尿卟啉原糞卟啉原糞卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟

41、啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脫羧酶脫羧酶v反應部位：胞液反應部位：胞液v反應生成的糞卟啉原反應生成的糞卟啉原再進入線粒體。再進入線粒體。血紅素的生成：血紅素的生成：v反應部位：線粒體反應部位：線粒體糞卟啉原糞卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血紅素血紅素糞卟啉原糞卟啉原氧化脫羧酶氧化脫羧酶亞鐵螯合酶亞鐵螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶血紅素的合成血紅素的合成 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；細胞不能合成；合成的原料簡單：琥珀酰合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物質；等小分子物質；合成過程的起始與最終過程在線粒

42、體，中合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。間過程在胞液。n血紅素合成的特點血紅素合成的特點：v血紅素對血紅素對ALA合酶的別構反饋抑制合酶的別構反饋抑制v許多物質可誘導許多物質可誘導ALA合酶的合成合酶的合成 二二、血紅素生物合成的調節(jié)：血紅素生物合成的調節(jié)：ALA合酶是血紅素合成途徑的關鍵酶合酶是血紅素合成途徑的關鍵酶 ：v與膜受體結合，加速有核紅細胞的成熟以與膜受體結合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。和分化。重金屬可敏感抑制重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶脫水酶與亞鐵螯合酶 促紅細胞生成素促紅細胞

43、生成素(erythropoietin,EPO)是紅是紅細胞生成的主要調節(jié)劑細胞生成的主要調節(jié)劑 第第 四四 節(jié)節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素（膽色素（bile pigmentbile pigment）是體內鐵卟啉類化）是體內鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物合物的主要分解代謝產(chǎn)物包括包括膽綠素（膽綠素（biliverdinbiliverdin）膽紅素（膽紅素（bilirubinbilirubin）膽素原（膽素原（bilinogenbilinogen）膽素（膽素（bilinbilin）這些化合物主要隨膽汁

44、排出體外，其中膽紅素這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。呈橙黃色。體內的鐵卟啉化合物體內的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約約8080來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞（一）膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞膽紅素膽紅素(bilirubin)來源來源（二）血紅素加氧酶和膽

45、綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中與胞液中 過程過程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素 膽紅素的性質膽紅素的性質親脂疏水，對大腦具有毒性作用親脂疏水，對大腦具有毒性作用NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程NN HNNOCOOOHCOHHO

46、HHn膽紅素空間膽紅素空間結構示意圖結構示意圖膽紅素的特膽紅素的特有結構賦予其親有結構賦予其親脂疏水的性質脂疏水的性質,易自由透過細胞易自由透過細胞膜進入血液。膜進入血液。血紅素加氧酶血紅素加氧酶(HO)有有3種同工酶：種同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1（32 kDa）是一種誘導酶，為熱激蛋白）是一種誘導酶，為熱激蛋白32（HSP32）。）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。HO-2（36 kD）是組成型酶，僅受糖皮質激素誘導，主要存）是組成型酶，僅受糖皮質激素誘導，主要存在于大腦及睪丸組織內，其功能多認為與

47、在于大腦及睪丸組織內，其功能多認為與CO的神經(jīng)信使作的神經(jīng)信使作用有關。用有關。HO-3（33 kDa）與）與HO-2有有90%的同源性，亦屬組成型表達，的同源性，亦屬組成型表達，其功能尚未明晰。其功能尚未明晰。HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。缺氧、高氧、缺氧、高氧、內毒素、重金屬、白細胞介素內毒素、重金屬、白細胞介素-10（IL-10）、一氧化氮）、一氧化氮（

48、NO）、促紅細胞生成素（）、促紅細胞生成素（EPO）、炎癥細胞因子等許）、炎癥細胞因子等許多能引發(fā)細胞氧化應激（多能引發(fā)細胞氧化應激（oxidative stress）的因素均可誘）的因素均可誘導此酶的表達導此酶的表達,從而增加從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。許多疾病亦表現(xiàn)許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬的表達增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應激蛋白，其誘導因素的多樣性是對細胞的作為一種應激蛋白，其誘導因素的多樣性是對細胞的一種重要保護機制。一種重要保護機制。HO-1

49、在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對機體保護作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，對機體保護作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。與膽紅素。二、血液中的膽紅素主要二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸與清蛋白結合而運輸 意義意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。競爭結合劑競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。運輸形式運輸形式膽紅素清蛋白復合體膽紅素清蛋白復合體新

50、生兒生理性黃疸新生兒生理性黃疸v新生兒出生時血清未結合膽紅素水平在新生兒出生時血清未結合膽紅素水平在1735 mol/L,出生后出生后3天可上升至天可上升至80100 mol/L，一周后逐漸下降，一周后逐漸下降至至1520 mol/L。約。約50%的新生兒在出生后的新生兒在出生后5天內肉眼天內肉眼可見黃疸?？梢婞S疸。v高未結合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)高未結合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病，或稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。v新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細胞合成新生兒黃疸屬

51、肝前性黃疸，其直接原因是肝細胞合成UDP-葡糖醛酸基轉移酶葡糖醛酸基轉移酶(UGT)的能力低下。的能力低下。三、膽紅素在肝細胞中轉變?yōu)榻Y合膽三、膽紅素在肝細胞中轉變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取 與清蛋白結合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分與清蛋白結合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。其動力是肝細胞內外膽紅素的滲透壓。其動力是肝細胞內外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力。細胞

52、對膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿Y蛋白和蛋白和Z蛋白相結合，其中以蛋白相結合，其中以Y蛋白為主。蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內質網(wǎng)。將膽紅素攜帶到肝內質網(wǎng)。谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉移酶是膽紅素在轉移酶是膽紅素在肝細胞漿的主要載體肝細胞漿的主要載體v部位：部位：滑面內網(wǎng)質滑面內網(wǎng)質v反應：反應：結合反應（主要為結合物為結合反應（主要為結合物為UDP葡糖葡糖醛酸，醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡糖醛酸基轉移酶葡糖醛酸基轉移酶v產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量主要為雙葡糖醛酸膽

53、紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結結合膽紅素合膽紅素。（二）膽紅素在內質網(wǎng)結合葡糖醛酸（二）膽紅素在內質網(wǎng)結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素生成水溶性結合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉移酶酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 +UDP 膽紅素膽紅素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉移酶酸基轉移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHH

54、OHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結構膽紅素葡糖醛酸二酯的結構ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基轉移酶葡糖醛酸基轉移酶膽紅素膽紅素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素二葡糖醛酸膽紅素理化性質理化性質未結合膽紅素未結合膽紅素結合膽紅素結合膽紅素同義名稱同義名稱間接膽紅素、游離膽間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽直接膽紅素、肝膽紅素紅素與葡糖醛酸結合與葡糖醛酸結合未結合未結合結合結合水溶性水

55、溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透過細胞膜的能力及毒性透過細胞膜的能力及毒性大大小小能否透過腎小球隨尿排出能否透過腎小球隨尿排出不能不能能能與重氮試劑反應與重氮試劑反應*間接陽性間接陽性直接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質的比較兩種膽紅素理化性質的比較 *重氮試劑反應又稱凡登白反應（重氮試劑反應又稱凡登白反應（van den Berghs test）,臨床檢驗已停止使用臨床檢驗已停止使用 多耐藥相關蛋白多耐藥相關蛋白2 2（MRP2MRP2）是肝細胞向）是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白。膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白。（三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素（三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素肝

56、分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。的限速步驟。四、膽紅素在腸道內轉化成膽素原和膽素四、膽紅素在腸道內轉化成膽素原和膽素 結合膽紅素結合膽紅素膽素原膽素原腸菌腸菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化過程過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-d-尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i-i-尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素，d-d-尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素糞膽糞膽素與尿膽素的生成素與尿膽素的生成（一）膽素原是結合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是結合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重腸道中有少量的膽素

57、原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進入膽素原的腸肝循環(huán)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程五、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸五、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸正常人血清膽紅素含量為正常人血清膽紅素含量為3.4 17 mol/L（0.2 1mg/dl），以未結合膽紅素為主，結合），以未結

58、合膽紅素為主，結合膽紅素不超過總量的膽紅素不超過總量的4%。正常人肝對膽紅素有強大的處理能力，每正常人肝對膽紅素有強大的處理能力，每天可清除天可清除3000mg3000mg以上的膽紅素，不會造成未結以上的膽紅素，不會造成未結合膽紅素的堆積。合膽紅素的堆積。正常人血清膽紅素含量甚微正常人血清膽紅素含量甚微（二）臨床上常見的黃疸有（二）臨床上常見的黃疸有3 3類類v當血漿膽紅素含量超過當血漿膽紅素含量超過17.1mol/L（1mg/dl）稱為高膽）稱為高膽紅素血癥（紅素血癥（hyperbilirubinemia）v膽紅素為橙黃色物質，過量的膽紅素可擴散進入組織造膽紅素為橙黃色物質，過量的膽紅素可擴散進入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸（成組織黃染，這一體征稱為黃疸（jaundice）。）。v種類種類(按黃疸的發(fā)病原因分為三類按黃疸的發(fā)病原因分為三類)1.溶血性黃疸溶血性黃疸(hemolytic jaundice)2.阻塞性黃疸阻塞性黃疸(obstructive jaundice)3.肝細胞性黃疸肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice)