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1、 概念：概念：基因表達就是基因轉錄及翻譯的過程?；虮磉_就是基因轉錄及翻譯的過程。真核生物表達調控與原核生物的不同：真核生物表達調控與原核生物的不同：（1）染色體結構不同；）染色體結構不同；（2）原核生物具有正調控和負調控并重的特點，）原核生物具有正調控和負調控并重的特點，真核生物目前已知的主要是正調控；真核生物目前已知的主要是正調控；（3）原核生物的轉錄和翻譯是相偶聯的，真核）原核生物的轉錄和翻譯是相偶聯的，真核 生物的轉錄和翻譯在時空上是分開的；生物的轉錄和翻譯在時空上是分開的；（4）多細胞的真核生物，在其個體發(fā)育過程中它）多細胞的真核生物，在其個體發(fā)育過程中它們的基因表達在時間和空間上具
2、有特異性，即細們的基因表達在時間和空間上具有特異性，即細胞特異性或組織特異性表達。胞特異性或組織特異性表達。1學校教課真核生物基因表達調控的特點真核生物基因表達調控的特點基因表達的時、空特異基因表達的時、空特異 性性 時間特異性時間特異性（temporal specificity，階段特異性階段特異性stage specificity）：按功能）：按功能需要，某一特定基因的表達嚴格按特定的需要，某一特定基因的表達嚴格按特定的時間順序發(fā)生。多細胞生物基因表達的時時間順序發(fā)生。多細胞生物基因表達的時間特異性又稱階段特異性間特異性又稱階段特異性 空間特異性空間特異性（special specific
3、ity，細，細胞或組織特異性胞或組織特異性tissue specificity）：在）：在個體生長全過程，某種基因產物按不同組個體生長全過程，某種基因產物按不同組織空間順序出現。織空間順序出現。2學校教課多多層層次次調調控控 DNA 轉錄調控轉錄調控 hnRNA 加工調控加工調控 mRNA 轉運調控轉運調控 mRNA mRNA降解調控降解調控 蛋白質蛋白質 失活失活mRNA 蛋白質活性調控蛋白質活性調控翻譯調控翻譯調控活性蛋白質活性蛋白質細胞核細胞核細胞質細胞質3學校教課真核生物基因表達調控真核生物基因表達調控 染色體水平的調控染色體水平的調控 DNA水平的調控水平的調控 轉錄水平的調控轉錄水
4、平的調控 轉錄后加工的調控轉錄后加工的調控 翻譯水平的調控翻譯水平的調控 翻譯后水平的調控翻譯后水平的調控4學校教課一一 染色體水平的調控染色體水平的調控染色質的結構：基本結構是核小體。在細胞中的狀態(tài)：（1）緊密壓縮（2）被阻遏狀態(tài)（3）有活性狀態(tài)（4）被激活狀態(tài)異染色質化5學校教課6學校教課組蛋白對基因活性的影響組蛋白對基因活性的影響(1)占先模型（pre-emptive model）:認為基因能否轉錄取決于特定位置上組蛋白和轉錄因子之間的不可逆競爭性結合。轉錄因子先結合在DNA的特定位點上，基因正常轉錄；反之，組蛋白先與DNA的特定位點結合，則形成核小體，轉錄停止。(2)動態(tài)模型（dyna
5、mic model）：認為轉錄因子與組蛋白處于動態(tài)競爭之中，基因轉錄前染色質必須經歷結構上的改變，即染色質重塑。在染色質重塑過程中，某些轉錄因子可以在結合DNA的同時使核小體解體。7學校教課組蛋白的乙?；M蛋白的乙?；?去乙?；ヒ阴；?蛋白的乙?；腿ヒ阴；堑鞍谆钚哉{節(jié)的一種蛋白的乙?；腿ヒ阴；堑鞍谆钚哉{節(jié)的一種重要的形式，通過乙酰化或去乙?；?，改變了染色重要的形式，通過乙?；蛉ヒ阴；?，改變了染色質結構或是轉錄因子的活性，可以調節(jié)基因轉錄的質結構或是轉錄因子的活性，可以調節(jié)基因轉錄的活性。組蛋白的乙酰化和去乙?；艽蜷_或關閉某活性。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；艽蜷_或關閉某些基因，增強或
6、抑制某些基因的表達。些基因，增強或抑制某些基因的表達。組蛋白的組蛋白的8個亞基上有個亞基上有32個潛在的乙?；稽c。個潛在的乙?；稽c。8學校教課（1）組蛋白乙酰化組蛋白乙?；瘜е陆M蛋白表面正電荷減少，組蛋白與導致組蛋白表面正電荷減少，組蛋白與DNA結結合能力下降，合能力下降，引起核小體解聚并阻止核小體裝配引起核小體解聚并阻止核小體裝配，使得，使得染色體處于染色體處于松弛狀態(tài)松弛狀態(tài)，從而，從而使轉錄因子和使轉錄因子和RNA聚合酶順利結合在聚合酶順利結合在DNA上上，促，促進基因轉錄；進基因轉錄；（2）組蛋白乙?；窃S多轉錄調控蛋白相互作用的一種組蛋白乙酰化是許多轉錄調控蛋白相互作用的一種“識
7、別信識別信號號”，如，如H4組蛋白的乙?；饔脜⑴c了指示和吸引組蛋白的乙?；饔脜⑴c了指示和吸引TFIID到相應到相應的啟動子上，促進轉錄前起始復合物的裝配；的啟動子上，促進轉錄前起始復合物的裝配；（3）細胞分裂期，組蛋白乙酰化）細胞分裂期，組蛋白乙酰化參與細胞周期和細胞分裂的調控；參與細胞周期和細胞分裂的調控；（4）組蛋白）組蛋白去乙?；鸹蚓S持基因沉默去乙酰化引起或維持基因沉默。組蛋白乙酰化組蛋白乙?；?去乙?；纳锕δ苋ヒ阴；纳锕δ?學校教課非組蛋白（非組蛋白（NHP)非組蛋白大多數是磷蛋白，以磷酸化/去磷酸化修飾的方式調節(jié)細胞的代謝、生長、增殖和變異等，并能在核內接受外來信號，
8、構成核內信息轉導系統，形成一條調節(jié)基因表達的重要途徑。10學校教課核基質核基質(nuclea matrix)特點：特點：（1）限定）限定DNA環(huán)狀結構域的大?。画h(huán)狀結構域的大??；（2）各種核基質蛋白之間相互作用，）各種核基質蛋白之間相互作用，控制染色體組裝的程度，調節(jié)控制染色體組裝的程度，調節(jié)DNA的的復制與轉錄；復制與轉錄；（3）可能存在著基因的某種增強元件；）可能存在著基因的某種增強元件；（4）可能有）可能有DNA復制的起始位點復制的起始位點定義：核基質是由定義：核基質是由3-30nm的微纖絲構成的網絡狀骨架蛋白，主的微纖絲構成的網絡狀骨架蛋白，主要成分包括要成分包括DNA拓撲異構酶、核基
9、質蛋白以及多種拓撲異構酶、核基質蛋白以及多種DNA結合蛋白，結合蛋白，并含有少量并含有少量RNA。11學校教課染色質丟失染色質丟失基因擴增基因擴增基因重排基因重排其他染色體水平上的基因表其他染色體水平上的基因表達調控方式達調控方式12學校教課染色質丟失染色質丟失 典例：馬蛔蟲不帶著絲粒的片段在子代中將丟失體細胞 染色體斷裂生殖細胞 染色體不斷裂染色質丟失染色質丟失：是細胞分化過程中，消除某個基因活性的方式：是細胞分化過程中，消除某個基因活性的方式之一之一,就是從細胞中除去這個基因。某些原生動物、昆蟲及就是從細胞中除去這個基因。某些原生動物、昆蟲及甲殼綱動物細胞分化過程中就會有部分染色體丟失。甲
10、殼綱動物細胞分化過程中就會有部分染色體丟失。受精卵 213學校教課基因擴增基因擴增時期rDNA 核仁數卵母細胞約500拷貝單個減數分裂前期I數量猛增數百減數分裂雙線期約200萬拷貝很多典例：非洲爪蟾蜍基因擴增基因擴增：是指某些基因的拷貝數特異性增加的現象，：是指某些基因的拷貝數特異性增加的現象，它使得細胞在短期內產生大量的基因產物以滿足生長發(fā)它使得細胞在短期內產生大量的基因產物以滿足生長發(fā)育的需要。育的需要。14學校教課基因重排基因重排 典例：哺乳動物免疫球蛋白免疫球蛋白基因定位基因重排基因重排：基因組中不同位置的：基因組中不同位置的DNA可以通過剪接重組而連接在可以通過剪接重組而連接在一起，
11、產生具有新功能的基因。一起，產生具有新功能的基因。15學校教課基因重排基因重排人Ig基因結構注：（1）L：先導序列基因片段V：可變區(qū)基因片段D：多樣性區(qū)基因片段J：連接區(qū)基因片段C：恒定區(qū)基因片*：假基因（2）內含子區(qū)域所標數字表示DNA長度（kb)（3）每個CH基因用一個方框表示，實際上包括幾個外顯子16學校教課二二 DNA水平上的調控水平上的調控DNA甲基化（甲基化（DNA Methylation)哺乳動物基因中的哺乳動物基因中的5-CG-3序列中序列中C5的甲基化稱為的甲基化稱為CpG 甲基化。甲基化。5-CG-3序列是使處于表達狀態(tài)的基因位點處的染色序列是使處于表達狀態(tài)的基因位點處的染
12、色體保持適當包裝水平的重要化學修飾序列。當基因序列中的體保持適當包裝水平的重要化學修飾序列。當基因序列中的CpG 密度達到密度達到10/100bp時稱為時稱為CpG 島島。圖：持家基因的CpG島及其啟動子17學校教課DNA甲基化與轉錄抑制甲基化與轉錄抑制p甲基化甲基化(methylated)程度高，對基因轉錄抑制的程度高，對基因轉錄抑制的調控能力越強。調控能力越強。p去甲基化去甲基化(undermethylated)：基因轉錄激活：基因轉錄激活18學校教課n雌性胎生哺乳動物細胞中兩條雌性胎生哺乳動物細胞中兩條X染色體染色體之一在發(fā)育早期隨機失活（異染色質之一在發(fā)育早期隨機失活（異染色質化）；化
13、）；n異染色質中的異染色質中的CpG被高度甲基化，基被高度甲基化，基因不轉錄。因不轉錄。pDNA甲基化與甲基化與X染色體失活染色體失活19學校教課甲基化以兩種方式調控基因的表達甲基化以兩種方式調控基因的表達（1）甲基化增強或減弱）甲基化增強或減弱DNA與調節(jié)蛋白與調節(jié)蛋白之間的相互作用；之間的相互作用；（2）甲基化改變）甲基化改變DNA的正常構型。的正常構型。20學校教課三三 真核基因轉錄水平的調控真核基因轉錄水平的調控 順式作用元件順式作用元件(cis-acting element）反式作用因子反式作用因子(trans-acting Factor)21學校教課順式作用元件順式作用元件是指具有
14、調節(jié)功能的特定是指具有調節(jié)功能的特定DNA序列或影響序列或影響自身基因自身基因表達活性的表達活性的DNA序列，在基因的同一條序列，在基因的同一條DNA分分子上；子上；順式作用元件類型：順式作用元件類型：（1）啟動子）啟動子(promoter):3種類型；種類型；（2）增強子）增強子(enhancer)：（3）沉默子）沉默子(silencer)：負性調節(jié)元件，起阻遏作用。：負性調節(jié)元件，起阻遏作用。（4）絕緣子）絕緣子(insulator,boundary element):在真核基因在真核基因及其調控區(qū)的一段及其調控區(qū)的一段DNA序列序列。順式作用元件順式作用元件22學校教課順式作用元件順式作
15、用元件啟動子啟動子 真核生物的啟動子分為3類，分別被三類RNA聚合酶所識別 I 類啟動子 II 類啟動子 III類啟動子23學校教課hnRNA是mRNA的前體，snRNA參與hnRNA到mRNA的過程24學校教課順式作用元件順式作用元件起始密碼起始密碼(Inr)下游啟動元件下游啟動元件(DPE)TFIIB 識別元件識別元件(BRE)II類啟動子類啟動子25學校教課順式作用元件順式作用元件 I類啟動子：不同物種之間，I類啟動子的序列不保守，但其基本結構是很保守的。I類啟動子包括兩個部分：圍繞轉錄起始為點的核心元件和-100bp處的上游調控元件26學校教課順式作用元件順式作用元件 III類啟動子位
16、于基因的內部27學校教課增強子增強子Enhancer 在遠離轉錄起始點（上游或下游）的一段可增強啟動子活性的調控元件，大小為100-200bp。最初在DNA病毒SV40的基因組中發(fā)現。特性：（1）加強相連基因從正確起始位點的轉錄活性（2）增強子無論是在下游或在上游均可激活轉錄（3）無論是在下游或在上游，可在遠離起始位點1Kb以上發(fā)揮作用（4）兩個啟動子串聯在一起時，增強子優(yōu)先激活距離最近的那一個順式作用元件順式作用元件28學校教課增強子增強子核心序列核心序列：(G)TGGA/TA/TA/T(G)順式作用元件順式作用元件29學校教課增強子增強子的作用機理：的作用機理：（1）為轉錄因子提供進入啟動
17、子區(qū)的位點（2）改變染色體的構像沉默子沉默子(silencer)：負性調節(jié)元件，起阻遏作用。：負性調節(jié)元件，起阻遏作用。絕緣子絕緣子(insulator,boundary element):在真核基因及其調控區(qū)的一段DNA序列。功能是阻止激活或阻遏作用在染色質上的傳遞，使染色質的活性限定于結構域之內。順式作用元件順式作用元件30學校教課反式作用因子反式作用因子反式作用因子：反式作用因子：能夠識別能夠識別DNA上的順式作用元件并與之上的順式作用元件并與之結合的結合的蛋白質因子或復合物蛋白質因子或復合物。通用或基本轉錄因子通用或基本轉錄因子RNA聚合酶結合啟動子所必需的一聚合酶結合啟動子所必需的一
18、組蛋白因子。如：組蛋白因子。如：TFA、TFB、TFD、TFE等。等。特異轉錄因子特異轉錄因子(special transcription factors)個別基個別基因轉錄所必需的轉錄因子因轉錄所必需的轉錄因子.如：如：OCT-2：在淋巴細胞中特異：在淋巴細胞中特異性表達，識別性表達，識別Ig基因的啟動子和增強子?；虻膯幼雍驮鰪娮印?1學校教課轉錄水平的調控轉錄水平的調控基因轉錄的調控需要基因轉錄的調控需要 順反因子、蛋白質之間的相互作用順反因子、蛋白質之間的相互作用32學校教課順式作用元件與反式作順式作用元件與反式作用因子的相互作用用因子的相互作用1 調控蛋白以多聚體調控蛋白以多聚體（
19、2,4）結合）結合轉錄水平的調控轉錄水平的調控33學校教課基因轉錄的調控基因轉錄的調控順式元件與反式作用因子的順式元件與反式作用因子的相互作用相互作用2 cis-factor 互作互作 Looping hypothesis：位于位于2個不同的個不同的 DNA結合位結合位點上的點上的2個蛋白質，可以通過個蛋白質，可以通過2個結合位點之間的個結合位點之間的DNA形成形成loop得以相互作用，影響基得以相互作用，影響基因轉錄因轉錄34學校教課順式作用元件和反式作順式作用元件和反式作用元件之間的相互作用用元件之間的相互作用35學校教課四四 真核基因轉錄后水平的調控真核基因轉錄后水平的調控 RNA 剪接
20、36學校教課人Ig基因結構注：（1）L：先導序列基因片段V：可變區(qū)基因片段D：多樣性區(qū)基因片段J：連接區(qū)基因片段C：恒定區(qū)基因片*：假基因（2）內含子區(qū)域所標數字表示DNA長度（kb)（3）每個CH基因用一個方框表示，實際上包括幾個外顯子四四 真核基因轉錄后水平的調控真核基因轉錄后水平的調控 37學校教課7-methylguanosine(m7G)38學校教課5端帽子至少有以下四項功能端帽子至少有以下四項功能 (1)防止防止 mRNA 降解降解;(2)加強加強 mRNAs 翻譯的能力翻譯的能力;(3)與與mRNA 運輸到核外有關運輸到核外有關;(4)與與pre-mRNA的正確剪接有關的正確剪接
21、有關.四四 真核基因轉錄后水平的調控真核基因轉錄后水平的調控 39學校教課40學校教課五五 翻譯水平的調控翻譯水平的調控5 5端端UTR(UTR(非翻譯區(qū)）結構與翻譯起始的調節(jié)非翻譯區(qū)）結構與翻譯起始的調節(jié) 5帽子結構的甲基化：1）保護mRNA免遭5外切酶的降解。2）為mRNA的從核中輸出提供轉運信號。3）提高翻譯模板的穩(wěn)定性和翻譯效率。翻譯起始因子的調控：翻譯起始因子的調控：eIF-2-4F的磷酸化能提高翻譯速度的磷酸化能提高翻譯速度eIF-2的磷酸化能抑制翻譯起始的磷酸化能抑制翻譯起始41學校教課3UTR（非翻譯區(qū)）結構與（非翻譯區(qū)）結構與mRNA穩(wěn)定性穩(wěn)定性多聚腺苷酸尾的調節(jié)作用多聚腺苷
22、酸尾的調節(jié)作用poly A尾巴的功能：尾巴的功能：1）穩(wěn)定）穩(wěn)定mRNA分子，抵抗分子，抵抗3-端外切酶攻擊的作用。端外切酶攻擊的作用。2）有助于細胞質中成熟）有助于細胞質中成熟mRNA的翻譯。的翻譯。3）3 UTR區(qū)域具有保護區(qū)域具有保護5端帽子結構的作用。端帽子結構的作用。42學校教課3UTR序列及結構對序列及結構對mRNA穩(wěn)定性的調節(jié)穩(wěn)定性的調節(jié)球蛋白mRNA的3UTR序列含有許多CCUCC重復蛋白序列，這些序列發(fā)生突變將降低mRNA的穩(wěn)定性。某些不穩(wěn)定的mRNA起3UTR含有50nt的共有序列AUUUA，稱為ARE。ARE結合蛋白可以聚集外切多聚腺苷酸酶和內切酶，加速mRNA的降解。4
23、3學校教課 新生肽鏈的水解：酶解新生肽鏈的水解：酶解肽鏈肽鏈N端的第一個氨基酸：穩(wěn)定化氨基酸端的第一個氨基酸：穩(wěn)定化氨基酸（Met、Ser、Thr、Ala、Val、Cys、Gly、Pro）與去穩(wěn)定氨基酸）與去穩(wěn)定氨基酸 肽鏈中氨基酸的共價修飾：磷酸化、甲基化、肽鏈中氨基酸的共價修飾：磷酸化、甲基化、酰基化?；?通過信號肽通過信號肽(signal peptide)分揀、運輸、定位分揀、運輸、定位六六 翻譯后水平的調控翻譯后水平的調控44學校教課在真核生物中在真核生物中，真核生物通常用改變基因的轉錄水，真核生物通常用改變基因的轉錄水平和平和RNA的加工來控制特定的蛋白質的合成量，的加工來控制特定的蛋白質的合成量，但也有一些調控發(fā)生在細胞質中，如：但也有一些調控發(fā)生在細胞質中，如：（1）蛋白質結合掩蓋了）蛋白質結合掩蓋了mRNA，阻礙了翻譯，阻礙了翻譯（2）mRNA的的3非編碼區(qū)存在非編碼區(qū)存在5 AUUUA3的重復序的重復序 列，使得列，使得mRNA不穩(wěn)定，降低翻譯效率。不穩(wěn)定，降低翻譯效率。45學校教課真核生物中基因表達的調控46學校教課
基因表達的概念及特點【教師助手】
