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1、1CVD合并COPD的患者治療方案內(nèi)內(nèi) 容容一、COPD形成機(jī)制二、COPD與心血管疾病三、BB與COPD四、CVD合并COPD患者BB使用專家治療意見五、ZOK與COPD31.Barnes PJ ,NEJM 2000;343;4;P269-2802.Barnes PJ ,Am J Med.2004;117(12A):24S32S.COPD發(fā)病機(jī)制：迷走神經(jīng)張力增高發(fā)病機(jī)制：迷走神經(jīng)張力增高氣道粘液過(guò)度分泌（慢性支氣管炎）有害物質(zhì) 刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥介質(zhì)釋放BB抑制交感，抑制交感，對(duì)迷走神經(jīng)無(wú)對(duì)迷走神經(jīng)無(wú)影響影響B(tài)B使用是使用是否會(huì)引起氣否會(huì)引起氣道平滑
2、肌收道平滑肌收縮，氣道痙縮，氣道痙攣，成為主攣，成為主要問(wèn)題要問(wèn)題4受體分類分布受體分類分布n三類三類1 心臟心臟和腎臟，神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟，神經(jīng)系統(tǒng)2 肺肺，消化道，消化道，支氣管支氣管，肝，子宮，肝，子宮，血管平滑肌，骨骼肌，血管平滑肌，骨骼肌，神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)3 脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞 阻滯阻滯2受體會(huì)受體會(huì)引起氣道平滑引起氣道平滑肌收縮，肌收縮，F(xiàn)EV1下降，加重下降，加重COPD56二、二、COPD與心血管疾病與心血管疾病7891011三、三、BB應(yīng)用于合并應(yīng)用于合并COPD患者研究患者研究121314四、四、CVD合并合并COPD患者患者BB使用專家治療意見使用專家治療意見中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)20
3、12年5月30日廣東省心血管病研究所 陳魯原教授藥物選擇須視合并癥而定藥物選擇須視合并癥而定 心臟選擇性心臟選擇性受體阻滯劑對(duì)受體阻滯劑對(duì)1受體的親和力超過(guò)受體的親和力超過(guò)2受體的受體的20倍以上，倍以上，理論上引起支氣管收縮的風(fēng)險(xiǎn)已明顯降低。目前對(duì)接受選擇性理論上引起支氣管收縮的風(fēng)險(xiǎn)已明顯降低。目前對(duì)接受選擇性1受體阻受體阻滯劑治療的滯劑治療的COPD患者的安全性評(píng)價(jià)主要來(lái)源于較小樣本量的臨床研究，患者的安全性評(píng)價(jià)主要來(lái)源于較小樣本量的臨床研究，且隨訪時(shí)間短，故一些重要問(wèn)題尚待解決。但是，且隨訪時(shí)間短，故一些重要問(wèn)題尚待解決。但是，基于基于1受體阻滯劑在受體阻滯劑在高危高危CVD患者中的治療
4、優(yōu)勢(shì)以及作用，在患者中的治療優(yōu)勢(shì)以及作用，在COPD合并合并ACS或心衰的患者或心衰的患者中應(yīng)使用中應(yīng)使用1受體阻滯劑。受體阻滯劑。15中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2012年5月30日廣東省心血管病研究所 陳魯原教授 恰當(dāng)選擇用藥時(shí)機(jī)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)恰當(dāng)選擇用藥時(shí)機(jī)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè) 應(yīng)用應(yīng)用受體阻滯劑時(shí)，應(yīng)選擇受體阻滯劑時(shí)，應(yīng)選擇COPD穩(wěn)定期患者，在用藥前要評(píng)價(jià)其肺穩(wěn)定期患者，在用藥前要評(píng)價(jià)其肺功能，用藥過(guò)程中定期復(fù)查；還須仔細(xì)觀察患者耐受情況。功能，用藥過(guò)程中定期復(fù)查；還須仔細(xì)觀察患者耐受情況。對(duì)對(duì)于急性加重期患者，考慮應(yīng)用于急性加重期患者，考慮應(yīng)用受體阻滯劑時(shí)要充分評(píng)估其益處與風(fēng)受體阻滯劑時(shí)要充分評(píng)估其益處與風(fēng)險(xiǎn)
5、。險(xiǎn)。COPD合并冠心病者應(yīng)用選擇性合并冠心病者應(yīng)用選擇性受體阻滯劑應(yīng)從小劑量開始受體阻滯劑應(yīng)從小劑量開始，使用，使用過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯或心功能明顯下降，應(yīng)減小過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯或心功能明顯下降，應(yīng)減小劑量；當(dāng)應(yīng)用較大劑量時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者有無(wú)呼吸道癥狀（咳嗽、氣短、劑量；當(dāng)應(yīng)用較大劑量時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者有無(wú)呼吸道癥狀（咳嗽、氣短、胸悶、呼吸困難等）加重，及時(shí)復(fù)查肺功能，如胸悶、呼吸困難等）加重，及時(shí)復(fù)查肺功能，如FEV1下降明顯應(yīng)減小下降明顯應(yīng)減小受體阻滯劑用量，甚至停用受體阻滯劑用量，甚至停用16疾病類型疾病類型研究證據(jù)研究證據(jù)1研究證據(jù)研究證據(jù)2專家建
6、議專家建議COPD合并冠心病合并冠心病一項(xiàng)大樣本非隨機(jī)回一項(xiàng)大樣本非隨機(jī)回顧性研究分析老年顧性研究分析老年COPD及哮喘患者在及哮喘患者在發(fā)生急性冠心病事件發(fā)生急性冠心病事件后使用后使用受體阻滯劑受體阻滯劑的有效性。該研究將的有效性。該研究將輕、中、重度輕、中、重度COPD或哮喘患者與非或哮喘患者與非COPD及哮喘患者進(jìn)及哮喘患者進(jìn)行比較，行比較，結(jié)果顯示，結(jié)果顯示，在輕度在輕度COPD或哮喘或哮喘患者中，患者中，受體阻滯受體阻滯劑可顯著降低死亡率劑可顯著降低死亡率亦有研究顯示，對(duì)于心亦有研究顯示，對(duì)于心肌梗死后的肌梗死后的COPD患者，患者，應(yīng)用應(yīng)用受體阻滯劑可降受體阻滯劑可降低低1年死亡率
7、，使之接年死亡率，使之接近未合并近未合并COPD或哮喘或哮喘的患者的水平，且不伴的患者的水平，且不伴肺功能惡化肺功能惡化，但該益處，但該益處在重度在重度COPD及哮喘患及哮喘患者中并不明顯者中并不明顯基于基于1受體阻滯劑受體阻滯劑在高危在高危CVD患者中患者中的治療優(yōu)勢(shì)以及作用，的治療優(yōu)勢(shì)以及作用，在在COPD合并合并ACS或或心衰的患者中應(yīng)使用心衰的患者中應(yīng)使用1受體阻滯劑受體阻滯劑COPD合并房顫合并房顫尚無(wú)證據(jù)表明在合并尚無(wú)證據(jù)表明在合并COPD時(shí)房顫治療應(yīng)時(shí)房顫治療應(yīng)有所不同。有所不同。如選擇應(yīng)如選擇應(yīng)用用受體阻滯劑，應(yīng)受體阻滯劑，應(yīng)優(yōu)先選用選擇性優(yōu)先選用選擇性1受受體阻滯劑體阻滯劑對(duì)
8、于該類患者的對(duì)于該類患者的COPD，可進(jìn)行常規(guī)治療可進(jìn)行常規(guī)治療，但目，但目前證據(jù)尚不充分。由于前證據(jù)尚不充分。由于可能導(dǎo)致心率難以控制，可能導(dǎo)致心率難以控制，因此在應(yīng)用大劑量因此在應(yīng)用大劑量2受體激動(dòng)劑時(shí)應(yīng)分外小受體激動(dòng)劑時(shí)應(yīng)分外小心。心。COPD與房顫共存可與房顫共存可導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的呼吸困難和活動(dòng)能力呼吸困難和活動(dòng)能力下降。下降。對(duì)這類患者，對(duì)這類患者，治療應(yīng)遵循房顫指南治療應(yīng)遵循房顫指南17疾病類型疾病類型研究證據(jù)研究證據(jù)1研究證據(jù)研究證據(jù)2專家建議專家建議COPD合并合并心衰心衰據(jù)統(tǒng)計(jì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，23%38%的心衰（主要為左心的心衰（主要為左心或全心衰竭）患者會(huì)或全
9、心衰竭）患者會(huì)合并合并COPD，且近，且近10年該比例呈上升趨勢(shì)。年該比例呈上升趨勢(shì)。由于選擇性由于選擇性1受體阻受體阻滯劑治療可顯著改善滯劑治療可顯著改善心衰患者生存率，應(yīng)心衰患者生存率，應(yīng)依據(jù)心衰指南常規(guī)推依據(jù)心衰指南常規(guī)推薦意見進(jìn)行治療，薦意見進(jìn)行治療，目目前并無(wú)證據(jù)表明合并前并無(wú)證據(jù)表明合并COPD 時(shí)需改變心衰時(shí)需改變心衰治療方案。然而，合治療方案。然而，合并并COPD卻成為心衰卻成為心衰患者不能獲得充分治患者不能獲得充分治療的最常見原因療的最常見原因有研究表明，對(duì)有研究表明，對(duì)合并合并COPD的心衰患者，應(yīng)的心衰患者，應(yīng)用比索洛爾時(shí)用比索洛爾時(shí)FEV1有有一定程度降低，但未出一定程
10、度降低，但未出現(xiàn)癥狀和生命質(zhì)量惡化現(xiàn)癥狀和生命質(zhì)量惡化。對(duì)該類患者，選擇性對(duì)該類患者，選擇性1受體阻滯劑優(yōu)于非受體阻滯劑優(yōu)于非選擇性選擇性受體阻滯劑。受體阻滯劑。亦有研究發(fā)現(xiàn)，亦有研究發(fā)現(xiàn)，心衰患心衰患者在吸入者在吸入2受體激動(dòng)受體激動(dòng)劑后死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)升劑后死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)升高。高。對(duì)該類患者，選擇性對(duì)該類患者，選擇性1受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療是安全的是安全的18結(jié)論：結(jié)論：對(duì)于對(duì)于CVD 合并合并COPD的患者，使用的患者，使用受體阻滯劑受體阻滯劑的臨床益處明顯超過(guò)治療帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，即使重的臨床益處明顯超過(guò)治療帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，即使重癥癥COPD患者亦如此，患者亦如此，因此，因此，受體阻
11、滯劑在該類受體阻滯劑在該類患者中具有應(yīng)用指征。患者中具有應(yīng)用指征。19ZOKZOK（琥珀酸美托洛爾緩釋片）（琥珀酸美托洛爾緩釋片）11受體選擇性如何？受體選擇性如何？是否穩(wěn)定？是否穩(wěn)定？是否可以安全的應(yīng)用于合并是否可以安全的應(yīng)用于合并COPDCOPD的的CVDCVD患者？患者？美托洛爾較比索洛爾有更高的美托洛爾較比索洛爾有更高的1受體受體選擇性選擇性1:2選擇性比較選擇性比較 Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159（影響因子（影響因子:2.779
12、）被引頻次：）被引頻次：90*不同藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合不同藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合1、2受體受體的解離平衡常數(shù)的解離平衡常數(shù)Ki Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159美托洛爾1/2選擇性=比索洛爾1/2選擇性=2960/47=63:11150/22.4=51:1MERIT-HF研究研究研究目的：通過(guò)隨機(jī)對(duì)照評(píng)估美托洛爾緩釋片對(duì)慢性心衰患者的生存獲益疾病類型：NYHA-且射血分?jǐn)?shù)0.40的慢性心衰患者研究人數(shù)：3991例給藥方案：1、ZOK/安慰劑初始劑量11.875（NYHA-）或23.75（NYHA）qd口服2、第3周開始劑量加至47.5mg qd，
13、治療2周3、第5周開始劑量加至95mg qd，治療2周4、第7周開始劑量加至190mg qd，維持治療，平均隨訪1年研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：全因死亡率，全因死亡和全因入院復(fù)合事件研究結(jié)果：1、ZOK組全因死亡率降低43%（P=0.00009）2、ZOK組猝死風(fēng)險(xiǎn)降低41%（P=0.0002）3、ZOK組治療心衰惡化死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%（P=0.0023）Lancet 1999;353;2001-07報(bào)告的所有呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告的所有呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)感染感染17458-0.8%呼吸困難呼吸困難27300.2%肺水腫肺水腫98支氣管痙攣支氣管痙攣86-0.1%COPD276咯血咯血71-0.2%患者總
14、數(shù)患者總數(shù)3 121108-0.6%Wikstrand J et al,Postgraduate Med 2002;pp 16-231 肺炎、支氣管炎或呼吸系統(tǒng)感染肺炎、支氣管炎或呼吸系統(tǒng)感染2 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系統(tǒng)類發(fā)生多種不良反應(yīng)例患者可以在同一系統(tǒng)類發(fā)生多種不良反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)安慰劑安慰劑美托洛爾美托洛爾l 治療治療1年的年的緩釋片緩釋片 凈差值凈差值 n=2001n=1990-27ZOK說(shuō)明書的治療建議說(shuō)明書的治療建議合并合并COPDCOPD或者支氣管哮喘的患者或者支氣管哮喘的患者28ZOK1ZOK1受體選擇性穩(wěn)定受體選擇性穩(wěn)定29小小 結(jié)結(jié)一
15、、COPD與2受體激動(dòng)或阻滯密不可分，1受體與其無(wú)聯(lián)系二、COPD與CVD包含密切聯(lián)系，控制CVD刻不容緩！三、研究顯示，合并COPD患者應(yīng)用BB，降低全因死亡率，并且獨(dú)立于心血管疾病和其他心臟用藥，不會(huì)降低患者肺功能四、專家建議中，CVD合并COPD，使用高度1受體阻滯劑的臨床益處明顯超過(guò)治療帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，藥物選擇須視合并癥而定，恰當(dāng)選擇用藥時(shí)機(jī)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)五、美托洛爾屬高度1受體選擇性BB，穩(wěn)定性強(qiáng)，200mgZOK應(yīng)用不影響2受體，臨床研究顯示，ZOK各劑量應(yīng)用對(duì)于FEV1，COPD發(fā)生無(wú)明顯影響，說(shuō)明書對(duì)于治療合并COPD或支氣管哮喘的患者建議，如有需要，可同時(shí)給予擴(kuò)張支氣管治療30Q&A
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