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1、衛(wèi)生計(jì)生委臨床藥師衛(wèi)生計(jì)生委臨床藥師/師資培訓(xùn)基地師資培訓(xùn)基地中國(guó)人民解放軍全軍臨床藥學(xué)中心中國(guó)人民解放軍全軍臨床藥學(xué)中心第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部nCOPD及其合并癥nCOPD與糖尿病的相互關(guān)系nCOPD合并糖尿病的處理和藥學(xué)監(jiān)護(hù)nCOPD及其合并癥nCOPD與糖尿病的相互關(guān)系nCOPD合并糖尿病的處理和藥學(xué)監(jiān)護(hù)nCOPD 是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。n急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴(yán)重程度。n吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導(dǎo)致的肺臟炎癥是COPD
2、發(fā)生的重要原因。這種慢性炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞（導(dǎo)致肺氣腫），同時(shí)破壞正常的修復(fù)和防御機(jī)制（導(dǎo)致小氣道纖維化）。GOLD2014 年1 月的更新報(bào)告（www.goldcopd.org）n評(píng)估目標(biāo)在于確定疾病的嚴(yán)重程度，包括氣流受限程度、對(duì)患者健康狀況的影響、未來(lái)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（如急性加重、住院或死亡），從而指導(dǎo)治療。中華結(jié)核和呼吸雜志.2013,36(6):476-478中華結(jié)核和呼吸雜志.2013,36(6):476-478n(1)除了劇烈活動(dòng)外，你會(huì)感到氣短嗎?n(2)是否檢測(cè)過(guò)肺功能，結(jié)果如何?n(3)去年是否因?yàn)榧毙约又刈∵^(guò)院?通過(guò)上述3個(gè)問(wèn)題對(duì)病情進(jìn)行綜合評(píng)估，將患者分為輕、中、
3、重度3個(gè)分級(jí)，還應(yīng)注意患者有無(wú)合并癥。中華結(jié)核和呼吸雜志.2013,36(6):476-478中華結(jié)核和呼吸雜志.2013,36(6):476-478nCOPD 患者常存在并發(fā)癥，包括心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、抑郁、肺癌等。n這些并發(fā)癥在輕、中、重度氣流受限患者中均可出現(xiàn)，并且對(duì)患者住院率和死亡率有著獨(dú)立的影響n因此，對(duì)于COPD 患者，除進(jìn)行診斷外，應(yīng)積極尋找并發(fā)癥，并有針對(duì)性地給予相應(yīng)的治療。合并癥（comorbidities）：心血管、骨骼肌功能異常、骨質(zhì)疏松、焦慮與抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征與糖尿病并發(fā)癥（complications）：自發(fā)性氣胸、肺動(dòng)脈高壓與
4、慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞Wise Wise et alet al PATS 2006 PATS 2006COPD的實(shí)際死亡原因（由臨床終點(diǎn)委員會(huì)判定的死亡總體原因）n合并癥可發(fā)生于輕、中、重度氣流受限患者中n對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量有影響n對(duì)死亡率和住院率有獨(dú)立的影響GOLD 20115 5年死亡率年死亡率該研究來(lái)自于對(duì)社區(qū)人群動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究該研究來(lái)自于對(duì)社區(qū)人群動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究 (ARIC)(ARIC)和和 心血管健康研究心血管健康研究 (CHS)(CHS)中基線時(shí)年齡中基線時(shí)年齡4545歲的歲的20,29620,296例個(gè)體的分析例個(gè)體的分析Eur Respir
5、 J.2008 Oct;32(4):962-9.無(wú)合并癥無(wú)合并癥1 1項(xiàng)合并癥項(xiàng)合并癥2 2項(xiàng)合并癥項(xiàng)合并癥3 3項(xiàng)合并癥項(xiàng)合并癥合并癥：糖尿病、心血管疾病、高血壓GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球策略限制性通氣功能障礙正常危險(xiǎn)比nCOPD是一種可預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。n氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。n急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度。GOLD 2011n癥狀評(píng)估：采用COPD評(píng)估測(cè)試（CAT）或改良英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)；n氣流受限程度：采用肺功能嚴(yán)重度分級(jí)，即占預(yù)計(jì)值80%、50%、30%為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；n評(píng)估急性加
6、重的風(fēng)險(xiǎn)：采用急性加重病史和肺功能評(píng)估，上一年發(fā)生 2 次或以上的急性加重、或 FEV1 50%預(yù)計(jì)值提示風(fēng)險(xiǎn)增加n合并癥評(píng)估：需要正確評(píng)估合并癥并給予恰當(dāng)?shù)闹委烥OLD 2011肺癌肺癌外周肺炎癥外周肺炎癥缺血性心臟缺血性心臟病病心力衰竭心力衰竭骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松糖尿病糖尿病代謝綜合征代謝綜合征正色素性貧正色素性貧血血抑郁抑郁全身炎癥全身炎癥IL-6,IL-IL-6,IL-1 1,TNF-,TNF-骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮惡液質(zhì)惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白:C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D“溢出溢出”Barnes PJ et al,Eur R
7、espir J.2009;33:11651185骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮惡液質(zhì)惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白:C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D全身炎癥全身炎癥IL-6,IL-1IL-6,IL-1,TNF-TNF-缺血缺血性心性心臟病臟病心力心力衰竭衰竭抑郁抑郁骨質(zhì)骨質(zhì)疏松疏松糖尿病糖尿病代謝綜代謝綜合征合征正色正色素性素性貧血貧血IL-6：白介素6IL-1：白介素1 TNF-：腫瘤抑制因子共同的致病因素共同的致病因素炎癥反應(yīng)和全身的影響炎癥反應(yīng)和全身的影響氣道的損傷和清除能力下降氣道的損傷和清除能力下降疾病間的相互影響？疾病間的相互影響？共同的
8、易感基因？共同的易感基因？GOLD 2011 如果存在上述合并癥需適當(dāng)治療并密切隨訪主要合并癥，最常見，最重要主要合并癥診斷不足健康狀態(tài)和預(yù)后差COPD患者常見輕度COPD最常見死亡原因COPD 合并癥常見，不容忽視n合并癥存在嚴(yán)重影響COPD疾病進(jìn)展，需要積極治療n各種合并癥均應(yīng)按照各自常規(guī)指南進(jìn)行治療，目前無(wú)依據(jù)表明合并COPD時(shí)需要改變各種合并癥的治療方案 GOLD 2011COPD治療藥物對(duì)合并癥影響治療藥物對(duì)合并癥影響COPD合并癥的發(fā)生與全身炎癥密切相關(guān)合并癥的發(fā)生與全身炎癥密切相關(guān)因此推測(cè)：因此推測(cè)：能夠抑制能夠抑制COPD全身炎癥的藥物可能同時(shí)減少全身炎癥的藥物可能同時(shí)減少合并
9、癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)合并癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)nCOPD及其合并癥nCOPD與糖尿病的相互關(guān)系nCOPD合并糖尿病的處理和藥學(xué)監(jiān)護(hù)nCOPD對(duì)糖尿病的影響nCOPD可能是糖尿病的危險(xiǎn)因素nCOPD的治療藥物對(duì)血糖的影響n糖尿病對(duì)COPD的影響n糖尿病對(duì)COPD患者肺功能的影響n糖尿病對(duì)COPD感染的影響nCOPD對(duì)糖尿病的影響nCOPD可能是糖尿病的危險(xiǎn)因素nCOPD的治療藥物對(duì)血糖的影響n糖尿病對(duì)COPD的影響n糖尿病對(duì)COPD患者肺功能的影響n糖尿病對(duì)COPD感染的影響n19881996年間，共有103 614名女護(hù)士每?jī)赡晖瓿梢淮螁?wèn)卷調(diào)查以更新最近確診的肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘和糖尿病信息。n共有295
10、9例新的2型糖尿病患者在8年的隨訪期間被確診；n與無(wú)COPD者相比，COPD患者發(fā)生2型糖尿病的可能性明顯較高，多變量相對(duì)危險(xiǎn)性為1.8。n相比之下，哮喘病人患2型糖尿病的危險(xiǎn)性并未顯著增高，多變量相對(duì)危險(xiǎn)性為1.0。護(hù)士健康研究（NHS）Eur Respir J 2008;32:962969肺癌肺癌外周肺炎癥外周肺炎癥缺血性心臟缺血性心臟病病心力衰竭心力衰竭骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松糖尿病糖尿病代謝綜合征代謝綜合征正色素性貧正色素性貧血血抑郁抑郁全身炎癥全身炎癥IL-6,IL-IL-6,IL-1 1,TNF-,TNF-骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮惡液質(zhì)惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白:C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白血清
11、淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D“溢出溢出”Barnes PJ et al,Eur Respir J.2009;33:11651185骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮惡液質(zhì)惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白:C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D全身炎癥全身炎癥IL-6,IL-1IL-6,IL-1,TNF-TNF-缺血缺血性心性心臟病臟病心力心力衰竭衰竭抑郁抑郁骨質(zhì)骨質(zhì)疏松疏松糖尿病糖尿病代謝綜代謝綜合征合征正色正色素性素性貧血貧血IL-6：白介素6IL-1：白介素1 TNF-：腫瘤抑制因子共同的致病因素共同的致病因素炎癥反應(yīng)和全身的
12、影響炎癥反應(yīng)和全身的影響氣道的損傷和清除能力下降氣道的損傷和清除能力下降疾病間的相互影響？疾病間的相互影響？共同的易感基因？共同的易感基因？nCOPD患者的糖尿病患病率增加(即使在輕度COPD患者也不例外)，其具體機(jī)制尚不清楚，不能用應(yīng)用大劑量激素解釋。n可能機(jī)制為TNF-和IL-6等促炎因子通過(guò)阻滯胰島素受體的信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致胰島素抵抗，從而增加COPD患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。n對(duì)于COPD 患者，不推薦長(zhǎng)期單一應(yīng)用口服或吸入糖皮質(zhì)激素。n在急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦長(zhǎng)期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑。nCOPD 急性加重全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗生素可以縮短康復(fù)時(shí)間，改善肺功能和低氧血癥，
13、降低早期復(fù)發(fā)及治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，縮短住院時(shí)間。n2013 更新版指南中提到，急性加重時(shí)推薦使用潑尼松30 40 mg/d，療程為10 14 天（D 級(jí)證據(jù)）n2014 更新版指南中修改為潑尼松40 mg/d，療程為5 天（B 級(jí)證據(jù)）n顯著減少患者的糖皮質(zhì)激素暴露，進(jìn)而或可減少患者的短期不良反應(yīng)如高血糖、體重增加、血壓升高和失眠等。n短程方案還可預(yù)防或延遲長(zhǎng)期激素毒性的發(fā)生，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、骨折、腎上腺抑制和眼科并發(fā)癥等。nCOPD對(duì)糖尿病的影響nCOPD可能是糖尿病的危險(xiǎn)因素nCOPD的治療藥物對(duì)血糖的影響n糖尿病對(duì)COPD的影響n糖尿病對(duì)COPD患者肺功能的影響n糖尿病對(duì)COPD感染的影
14、響nCOPD合并糖尿病患者既存在彌散功能障礙，也存在肺通氣功能下降n對(duì)COPD合并糖尿病患者進(jìn)行血糖控制可能有助于肺功能的改善n糖尿病患者出現(xiàn)肺功能損害的原因尚未完全闡明，可能與糖尿病的慢性微血管病變有關(guān)。其機(jī)制可能與高血糖所致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，造成肺微血管通透性增加。n試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，肺部是糖尿病的靶向器官。n迄今為止，已發(fā)現(xiàn)糖尿病對(duì)肺部造成的最大損傷是肺容量減少和肺彈性下降。n糖尿病患者的支氣管基底膜顯著增厚。n糖尿病患者肺部的毛細(xì)管系統(tǒng)呈彌漫性增厚。Peter Dalquen.Respiration 1999;66:12n糖尿病常見感染性并發(fā)癥n糖尿病足n呼吸系統(tǒng)感染n泌尿系統(tǒng)感染n
15、膽囊炎膽石癥n皮膚及軟組織感染n牙周病n惡性外耳炎n糖尿病患者并發(fā)呼吸系統(tǒng)感染防治每年對(duì)糖尿病患者進(jìn)行 12 次胸部 X線檢查，有助于早期防治呼吸系統(tǒng)感染老年糖尿病人合并肺炎易發(fā)生中毒性休克。預(yù)防為主，出現(xiàn)疑似癥狀者應(yīng)立即拍胸片、做痰涂片和培養(yǎng)，進(jìn)行抗菌治療?；颊咦≡禾鞌?shù)（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）COPD8.53 1.9COPD糖尿病10.76 2.7COPD胰島素依賴性糖尿病15.63 3.62COPD非胰島素依賴性糖尿病7.69 2.6*P0.001合并糖尿病的合并糖尿病的COPD患者住院期更長(zhǎng)患者住院期更長(zhǎng)細(xì)菌COPD糖尿病COPD糖尿病COPD胰島素依賴性糖尿病COPD非胰島素依賴性糖尿病革蘭氏陽(yáng)
16、性菌147(29.4%)21(23.6%)4(10.3%)17(31.4%)革蘭氏陰性菌139*(27.3%)27(30.68%)18*(51.6%)9(16.6%)無(wú)細(xì)菌感染223(43.3%)40(45.4%)12(38.1%)28(51.8%)*P0.001合并糖尿病的合并糖尿病的COPD患者革蘭氏陰性桿菌感染的發(fā)生率更高患者革蘭氏陰性桿菌感染的發(fā)生率更高n研究組肺部真菌感染發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P 0.05)，并且通過(guò)2 組比較，研究組出現(xiàn)呼吸衰竭等并發(fā)癥多，醫(yī)療費(fèi)用高，住院天數(shù)更長(zhǎng)，死亡率更高。糖尿病患病時(shí)間久的、并發(fā)癥多的、血糖控制不佳的更加易于并發(fā)細(xì)菌及真菌感染；1.細(xì)菌和病毒感
17、染是COPD急性加重（AECOPD)的重要原因2.COPD穩(wěn)定期時(shí)，病原體在下呼吸道的定植和慢性感染可放大慢性炎癥並使其持續(xù)誘因細(xì)菌影響COPD氣道炎癥氣道炎癥加重支氣管收縮，水腫，粘液 全身 炎癥病毒污染物 呼氣氣流 受限動(dòng)態(tài)過(guò)度充氣急性加重癥狀心血管 合并癥80%感染20%非感染細(xì)菌病原體 40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌 5-10%環(huán)境因素服藥的依從性差心律失常心衰細(xì)菌細(xì)菌nRANTES:T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活化因子病毒病毒嗜酸細(xì)胞募集嗜酸細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞TNF-IL-8LTB4細(xì)菌細(xì)菌 病毒病毒 污染污染上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞中性白細(xì)胞中性白細(xì)胞氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)
18、一步放大一步放大Hurst JR et al.N Engl J Med 2010;363:1128-1138慢性細(xì)菌定植慢性炎癥(細(xì)菌+宿主-介導(dǎo)的免疫因子)氣道上皮受損纖毛運(yùn)動(dòng)減退黏液分泌增多宿主防御機(jī)制受損:l呼吸道病毒l新的細(xì)菌菌株l環(huán)境刺激急性或慢性炎癥(細(xì)菌+宿主-介導(dǎo)的免疫因子)肺功能進(jìn)行性下降生活質(zhì)量進(jìn)行性惡化吸煙/刺激物慢性循環(huán)急性循環(huán)阿奇霉素，250 mg orally,or an identical-appearing placebo,once dailynAmong selected subjects with COPD,azithromycin taken daily
19、for 1 year,when added to usual treatment,decreased the frequency of exacerbations and improved quality of life but caused hearing decrements in a small percentage of subjects.nAlthough this intervention could change microbial resistance patterns,the effect of this change is not known.nCOPD及其合并癥nCOPD
20、與糖尿病的相互關(guān)系nCOPD合并糖尿病的處理和藥學(xué)監(jiān)護(hù)COPD患者合并代謝綜合征和糖尿病較為常見，可能對(duì)預(yù)后有影響一、COPD合并糖尿病的治療：應(yīng)該按常規(guī)指南進(jìn)行。然而，不主張強(qiáng)調(diào)控制體重指數(shù)低于21 kg/m2。二、糖尿病合并COPD的治療：COPD 的治療也無(wú)需改變GOLD2011COPD患者容易有重癥感染（尤其是呼吸道感染）一、COPD患者中感染的治療：按感染的常規(guī)治療，除了需要考慮大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可增加茶堿血濃度外。反復(fù)應(yīng)用抗生素治療可增加耐藥菌株的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步增加更嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)二、感染患者合并COPD的治療：COPD的治療不需要改變?nèi)绻磸?fù)發(fā)生肺炎患者擔(dān)心吸入糖皮質(zhì)激素相關(guān)時(shí)，則建議
21、暫停吸入糖皮質(zhì)激素，以便觀察是否有關(guān)。GOLD 2011nAECOPD合并糖尿病的血糖控制n肺功能及血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)n藥物治療n方法：n治療組停用口服降糖藥物，全部改用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液(優(yōu)泌林7030)皮下注射，一天兩次。n監(jiān)測(cè)空腹和三餐后2 h末梢血糖，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，血糖控制目標(biāo)值為空腹血糖7 mmolL，餐后2 h血糖9 mmolL。n對(duì)照組仍繼續(xù)服用入院前的降糖藥物，監(jiān)測(cè)空腹和三餐后2 h末梢血糖，血糖控制在全天空腹和餐后2 h血糖均 127mmHg，PO2 50 mmHg?？紤]肺性腦病，故轉(zhuǎn)來(lái)我院。n發(fā)現(xiàn)血壓升高10余年，最高達(dá)18080 mmHg，平素服用“苯磺酸
22、氨氯地平片5 mg qd”控制血壓，血壓控制尚可，有糖尿病病史5年，服用“阿卡波糖片0.5 qd”控制血糖，血糖控制水平不詳。n入院查體：神志昏迷，體溫37.9，呼吸30次/分。n輔查：生化示：肌酐值135mol/L，血常規(guī)示：白細(xì)胞1394109L，中性粒細(xì)胞百分比88.8%。n人院診斷：(1)慢性阻塞性肺疾病急性加重期；(2)型呼吸衰竭；(3)肺性腦病。n認(rèn)知評(píng)估n用藥重整n治療評(píng)價(jià)n用藥監(jiān)測(cè)n出院教育nCOPD合并糖尿病或高糖血癥常見，對(duì)死亡率和住院率有獨(dú)立的影響n應(yīng)按照各自常規(guī)指南進(jìn)行治療，目前無(wú)依據(jù)表明合并COPD 時(shí)需要改變各種合并癥的治療方案n藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)加強(qiáng)患者教育和對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)與控制的重視，有效控制血糖，可減少相關(guān)并發(fā)癥，有利于COPD的總體療效和患者生活質(zhì)量
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