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1、自身免疫病,,克隆選擇學說（Clonal selection theory),Frank Macfarlane Burnet (18991985) 于1957年提出,自身免疫和自身免疫病,自身免疫（Autoimmunity）：存在于所有個體 機體免疫系統對自身細胞或自身成分所發(fā)生的免疫應答。 表現：生理狀態(tài)下可檢出一些自身抗體存在。 自身抗體與年齡、性別的關系,自身免疫病 (Autoimmune disease ，AID)： 機體免疫系統對自身抗原產生免疫應答、造成組織或器官損傷、功能障礙、并最終導致各種臨床癥狀的疾病。,自身免疫和自身免疫病,自身免疫病的主要特點,患者體內可檢測到針對自
2、身抗原的自身抗體和（或）自身反應性T淋巴細胞。 自身抗體或自身反應性T淋巴細胞造成相應的組織細胞損傷或功能障礙。 病情的轉歸與自身免疫反應強度密切相關。 反復發(fā)作，慢性遷延,自身免疫病的分類,器官特異性AID（Organ specific AID) 患者的病變局限于某一特定的器官，由針對器官特異性抗原的免疫應答引起。 如：橋本氏甲狀腺炎、Graves病、胰島素依賴的糖尿病 全身性（器官非特異性）AID（systemic AID) 患者的病變分布廣泛，可見于多種器官和組織。 如：系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節(jié)炎（RE）,（一）自身抗體引起的自身免疫病 1、針對細胞膜或膜吸附成分
3、的自身抗體引起的自身細胞破壞性AID 自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性血小板減少性紫癜 自身免疫性中性粒細胞減少癥 藥物誘導的溶血性貧血 惡性貧血,AID的免疫損傷機制及典型疾病,藥物,藥物誘導的溶血性貧血發(fā)生機制,2、針對細胞表面受體的自身抗體引起的AID： 激動型抗受體自身抗體 毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease ) 阻斷型抗受體自身抗體 重癥肌無力（Myasthenia gravis）,,AID的免疫損傷機制及典型疾病,,,3、由針對細胞外成分的自身抗體引起的AID 肺出血腎炎綜合征（Goodpasture syndrome)： 抗基底膜4
4、型膠原自身抗體,肺出血腎炎綜合癥發(fā)病機制,AID的免疫損傷機制及典型疾病,4、自身抗體-免疫復合物引起的AID,系統性紅斑狼瘡（SLE） 類風濕性關節(jié)炎（RA）,AID的免疫損傷機制及典型疾病,Mechanism of SLE,抗核抗體(ANA)： 抗DNA和核蛋白抗體,是SLE診斷指標之一。 還有其他多種自身抗體(紅細胞抗體、血小板抗體等）,自身細胞核抗原,,IgG型自身抗體,,,,復合物沉積于皮膚、腎小球、關節(jié)、腦等器官的小血管壁,,組織細胞損傷,,釋放更多的核抗原,,,,Mechanism of RA,類風濕因子(RF): 針對變性IgG的抗體,RA患者的RF檢出率為80%，正常人
5、只有2%。,（二）自身反應性T淋巴細胞引起的AID 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM） CD8+CTL 對胰島的細胞發(fā)生免疫應答 實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎 （EAE） 髓鞘堿性蛋白（MBP） 多發(fā)性硬化 （MS） 神經髓磷脂堿性蛋白（Myelin）,CD8+CTL（Tc）細胞和Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊、引起炎性損害，導致自身免疫病,AID的免疫損傷機制及典型疾病,多發(fā)性硬化的發(fā)病機制,,AID 發(fā)生的相關因素,抗原方面的因素 免疫系統調節(jié)功能異常 遺傳、內分泌因素,抗原方面的因素,（1）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放 體內如腦、睪丸、眼及子宮等部位的抗原成分與
6、免疫系統相對隔離。 隱蔽抗原：腦、精子、眼晶狀體。 機體對這類抗原未形成自身耐受性，在手術、外傷、感染等情況下，這些抗原可引起AID,,（2）自身抗原發(fā)生改變 （修飾Ag） 物理因素：電離輻射、冷、熱刺激 化學因素：藥物等 生物因素：細菌、病毒等病原體感染 例：藥物性溶血性貧血 類風濕性關節(jié)炎,,（3）分子模擬（Molecular mimicry)/交叉抗原 某些微生物（如細菌、病毒）與機體內某些正常的宿主細胞或細胞外成分具有相同或相似的抗原決定簇。 A型鏈球菌腎臟、心臟、關節(jié)腎小球腎炎、風濕熱 EB病毒MBP多發(fā)性硬化病 柯薩奇病毒胰島b細胞糖尿病,A型溶血性鏈球菌感染引發(fā)
7、的風濕熱發(fā)病機制,免疫系統方面的因素,（1）MHC-II 類分子的異常表達 （2）免疫忽視的打破 （3）調節(jié)性T細胞的功能失常 （4）活化誘導的細胞凋亡發(fā)生障礙 （5）淋巴細胞的多克隆激活 （6）表位擴展,免疫系統方面的因素,表位擴展（Epitope spreadeing),抗原表位,,,優(yōu)勢表位(dominent epitope)： 隱蔽表位(cryptic epitope),初始接觸時,：后續(xù)免疫應答中,機體免疫系統在對某一抗原進行持續(xù)性免疫應答過程中，病原體刺激免疫應答的表位不斷增加，這種現象稱表位擴展,免疫系統對自身抗原或病原體的持續(xù)應答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應答的抗原表
8、位數目不斷增加。,是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風關、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病,表位擴展與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展,免疫忽視（immunological ignorance)的打破,免疫忽視：指機體免疫系統對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應答的現象。,低水平表達的自身抗原,,特異性T細胞克隆免疫忽視,,無應答,非特異性激活耐受狀態(tài)T細胞,,多克隆刺激劑細胞因子等,,損傷,,活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的B細胞,活化誘導的細胞死亡（AICD）發(fā)生障礙,Fas或Fas L基因突變個體易患自身免疫性疾病 Fas或FasL敲除小鼠產生與SLE相似的臨床表現,遺傳方面的因素,（1
9、）HLA等位基因的基因型和人類AID的易感性相關,（2）與自身免疫病發(fā)生相關的其他基因,遺傳方面的因素,（3）性別與某些AID的發(fā)生相關： AID好發(fā)于育齡女性病人 體內外研究證實雌激素及其他類固醇激素在AID發(fā)病中可能起重要作用。 SLE患者外周淋巴細胞膜上的雌二醇受體表達活動期較靜止期患者及正常人顯著升高。,遺傳方面的因素,AID的治療原則,1. 預防和控制病原體的感染 采用疫苗或抗生素控制病原體的感染可降低自身免疫性疾病的發(fā)病率 2. 使用免疫抑制劑 環(huán)孢菌素、FK506對多種AID有明顯的療效 3. 細胞因子及其受體阻斷劑 TNF 單克隆抗體、可溶性TNF受體-IgFc融合蛋白
10、、IL-1 受體拮抗蛋白RA治療,免疫缺陷?。↖mmunodeficiency disease）,免疫缺陷病的概念,免疫缺陷?。↖DD）是免疫系統先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導致免疫功能不全所出現的臨床綜合征。,免疫缺陷病的分類,原發(fā)性/先天性免疫缺陷?。≒IDD） 由于免疫系統遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病 獲得性免疫缺陷?。ˋIDD） 后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產生的免疫缺陷性疾病。,原發(fā)性免疫缺陷病,B細胞缺陷 50% T細胞缺陷 18% 聯合免疫缺陷 20% 吞噬細胞缺陷 10% 補體缺
11、陷 2%,根據缺陷免疫細胞和成分不同可分為：,,適應性免疫缺陷,,固有免疫缺陷,免疫缺陷病的主要臨床特點,易發(fā)生反復感染 惡性腫瘤 發(fā)病率比正常人群高100300倍 伴發(fā)自身免疫病 以SLE、RA及惡性貧血多見 遺傳傾向 原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/3為 常染色體遺傳，1/5為性染色體遺傳。,PIDD中免疫細胞發(fā)育異常及免疫缺陷病舉例,獲得性免疫缺陷病,營養(yǎng)不良 惡性腫瘤 醫(yī)源性免疫缺陷：使用免疫抑制藥物 感染： 人類免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、 風疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒、結核桿菌,誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素,獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）,AIDS是
12、因HIV侵入機體，引起細胞免疫嚴重缺陷，導致以機會感染、惡性腫瘤和神經系統病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。,病因 HIV感染,HIV受體及侵入免疫細胞機制,CD4分子：表達于T細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細 胞、NK細胞和神經膠質細胞 CXCR4、CCR5（共受體）：表達于多種細胞表面,,,HIV損傷免疫細胞的機制,直接或間接殺傷CD4+T細胞： gp41可誘導多克隆B細胞激活，產生多種自身抗體，引起B(yǎng)細胞功能紊亂，患者抗體應答能力下降。 感染單核/巨噬細胞、DC細胞及NK細胞，損傷其免疫功能。,HIV誘導的機體免疫應答,體液免疫應答：產生特異性抗體 細胞免疫應答：產生特異性CTL和TH1細胞,,,,,,,HIV逃逸免疫攻擊的機制,表位序列變異 巨噬細胞及樹突狀細胞成為HIV的庇護所 潛伏感染期間，HIV感染細胞不表達HIV蛋白，MHC分子表達下降，影響CTL識別和攻擊HIV感染細胞,,,急性期,潛伏期,癥狀及發(fā)病期,,,,,,,,,,,HIV感染機體后進行性破壞機體免疫系統，尤其是細胞免疫。,ADIS的診斷、預防和治療,自學,掌握內容,自身免疫及自身免疫病的概念 自身免疫病的特征及損傷機制。 自身免疫病發(fā)生的抗原方面及免疫系統方面的因素 了解自身免疫病發(fā)生的遺傳方面的因素及防治原則 免疫缺陷病的概念及主要臨床特點 了解免疫缺陷病的分類及主要典型疾病,
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