從研究到臨床探索瑞戈非尼生存獲益的優(yōu)勢(shì)人群課件

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1、從研究到臨床：探索瑞戈非尼生存獲益的優(yōu)勢(shì)人群L.CN.MKT.09.2017.39062目錄從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼創(chuàng)新中國(guó)結(jié)直腸癌治療選擇33在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌亞洲患者中進(jìn)行的瑞戈非尼+最佳支持治療對(duì)比安慰劑+最佳支持治療(CONCUR)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究（2012.4 2013.11）在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的瑞戈非尼單藥治療(CORRECT)：一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究（2010.4 2011.7）1.Grothey A,et al Lancet 2013381:3

2、03312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:6196294CORRECT研究：為一項(xiàng)全球性研究，涉及國(guó)家包括澳大利亞、比利時(shí)、加拿大、中國(guó)、捷克共和國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國(guó)1CORRECT&CONCUR：研究設(shè)計(jì)CONCUR研究：為一項(xiàng)亞洲的臨床試驗(yàn)，涉及國(guó)家及地區(qū)包括中國(guó)、香港、韓國(guó)、臺(tái)灣及越南21.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629隨機(jī)瑞戈非尼：口服，160 mg/天(服用3周，停

3、用1周)+最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周)+最佳支持治療納入760例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)2:1隨機(jī)主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性 第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量(QOL),PK,生物標(biāo)志物主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，QOL，PK，生物標(biāo)志物瑞戈非尼：口服，160 mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周)+最佳支持治療2:1納入

4、200例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)5CORRECT&CONCUR：基線特征Grothey A,et al Lancet 2013;381:303312;Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629CORRECTCONCUR瑞戈非尼(n=505)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰劑(n=68)中位年齡，歲（IQR）61(5467)61(5468)58(5066)56(4962)男性比例，%62606349種族，%亞洲人比例 15 14 100 100中位BMI，

5、kg/m225262323ECOG PS 0/1,%52/4857/4326/7422/78KRAS 野生型/突變型/未知，%41/54/537/62/237/34/2943/26/313線的轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者比例，%4947 3840之前靶向生物治療，%無(wú)任一（抗VEGF，抗EGFR或兩者均是）抗VEGF，但不抗EGFR抗EGFR，但不抗VEGF抗VEGF和抗EGFR01004805201005204841592418183862192518ECOG PS，東部腫瘤協(xié)作組的績(jī)效狀況；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體;IQR，四分位數(shù)間距；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。6CORRECT&CONCUR

6、：OS（主要終點(diǎn)）CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 8.8 vs 6.3個(gè)月HR 0.55(95%CI 0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 6.4 vs 5.0個(gè)月HR 0.77(95%CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 Li J,et al Lanc

7、et Oncol 2015;16:6196297瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 3.2 vs 1.7個(gè)月HR 0.31(95%CI 0.22-0.44)P0.0001瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 1.9 vs 1.7個(gè)月 HR 0.49(95%CI 0.42-0.58)P0.0001隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無(wú)進(jìn)展生存期(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無(wú)進(jìn)展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要終點(diǎn)）Grothey A,

8、et al Lancet 2013381:303312 Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:6196298既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療)中位OS(月)瑞戈非尼(組(n=56):9.7 安慰劑組(n=26):4.9HR(95%CI):0.31(0.190.53)既往接受過(guò)靶向治療(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療或者兩種治療都接受過(guò))中位OS(月)瑞戈非尼(組(n=80):7.4 安慰劑組(n=42):6.7HR(95%CI):0.78(0.511.19)意向治療人群ECOG,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組.Li J,et al.Lancet O

9、ncol.2015;16:61929化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療可使mCRC患者中位OS達(dá)到9.7個(gè)月9*非-CR/無(wú)疾病進(jìn)展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定的分類標(biāo)準(zhǔn)相同CORRECT研究:CR或PR或SD(患者隨機(jī)分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)定不納入分析)；CONCUR研究：CR 或PR或SD(隨機(jī)分組后6周)。均根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行定義n(%)CORRECT研究CONCUR研究瑞戈非尼(n=505)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰劑(n=68)完全緩解(CR)0000部分緩解(PR)5(1)1(1)6(4)0疾病穩(wěn)定(SD)216(43)37(15)62(46)5(7)非-CR/

10、無(wú)疾病進(jìn)展*4(1)1(1)2(1)0疾病控制率 207(41)38(15)70(51)5(7)單邊檢驗(yàn)P值P0.0001P 4個(gè)月的患者OS獲益更明顯26CORRECT：長(zhǎng)PFS vs 短PFS的患者特征ECOG,東部腫瘤協(xié)作組織;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PS,體力狀況;SD,標(biāo)準(zhǔn)差.長(zhǎng)PFS(n=98)短 PFS(n=407)中位年齡,歲(范圍)61(3482)61(2282)年齡65 歲,%3540男性,%6461中位BMI,kg/m22625原發(fā)病灶位置,%結(jié)腸5267直腸3728結(jié)腸和直腸105ECOG PS,%0635013750KRAS 狀態(tài),%野生型4440突變型4756長(zhǎng)PFS

11、(n=98)短 PFS(n=407)肝轉(zhuǎn)移,%5882腦轉(zhuǎn)移,%-腫瘤部位數(shù)1301723835316304711597診斷轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)或之前的既往治療線數(shù)0-133219253222545547從首次診斷為轉(zhuǎn)移性疾病到隨機(jī)化的時(shí)間,%4 個(gè)月)。Grothey A et al.Poster presented at:ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium;October 7-11,2016;Abstract 516P27CONCUR：長(zhǎng)PFS vs 短PFS的患者特征長(zhǎng)PFS(n=46)短 PFS(n=90)中位年齡,歲(范圍)59(3179)57(3

12、476)年齡65 歲,%3724男性,%5766原發(fā)病灶位置,%結(jié)腸5261直腸4636結(jié)腸和直腸23ECOG PS,%0302317077KRAS 狀態(tài),%野生型3334突變型3040長(zhǎng)PFS(n=98)短 PFS(n=407)多發(fā)轉(zhuǎn)移,%7283診斷轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)或之前的既往治療線數(shù)0421-235363282143341從首次診斷為轉(zhuǎn)移性疾病到隨機(jī)化的時(shí)間,%4 個(gè)月)。Tae Won Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-29528瑞戈非尼治療組中PFS4個(gè)月的患者OS獲益更明顯Grothey A et al.Ann Oncol.2016;27(Suppl 6):

13、Abstr 516P.Tae Won Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-295NE,not estimated.距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CONCUR研究距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CORRECT研究4.治療期間出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)（HFSR）的患者預(yù)后可能更好301）日本PMS：發(fā)生HFSR患者的OS達(dá)到8.3個(gè)月Komatsu Y et al.J Clin Oncol.2016;34(Suppl 4):Abstr 680.312）CORRECT研究中HFSR與預(yù)后相關(guān) 235例瑞戈非尼治療患者中發(fā)生的HFSR事件，大部分在治療2個(gè)周期內(nèi)（表3）首次出現(xiàn)HFSR，n周期11

14、6223531341056627*4治療結(jié)束3表3：瑞戈非尼治療經(jīng)歷HFSR患者的HFSR時(shí)程(n=235)*歷時(shí)13周期Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.32在研究期間的任何時(shí)候，瑞戈非尼治療發(fā)生HFSR患者的OS更長(zhǎng)圖1：瑞戈非尼治療患者中，任何時(shí)間發(fā)生HFSR（所有級(jí)別）患者OS的Kaplan-Meier分析曲線Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.33在治療前2個(gè)周期，瑞戈非尼治療發(fā)生HFSR患者的OS獲益更多圖3：瑞戈非尼治療患者中，前2

15、周期發(fā)生HFSR（所有級(jí)別）患者OS的Kaplan-Meier分析曲線Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.34瑞戈非尼治療發(fā)生3級(jí)HFSR患者的中位OS為7.8個(gè)月、2級(jí)HFSR的為11.5個(gè)月圖4：瑞戈非尼治療患者中，在任何時(shí)候發(fā)生嚴(yán)重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲線 在研究期間的任何時(shí)候，3級(jí)HFSR患者的中位OS為7.8個(gè)月（95%CI 6.7,11.8）、2級(jí)HFSR患者的中位OS為11.5個(gè)月（95%CI 8.7，未估算）（圖4）Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract

16、 3551;poster board 174.35目錄從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼創(chuàng)新中國(guó)結(jié)直腸癌治療選擇336拜萬(wàn)戈（瑞戈非尼）的獲批為中國(guó)患者帶來(lái)新的選擇2017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等III期研究結(jié)果拜萬(wàn)戈被CFDA批準(zhǔn)適用于：治療既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過(guò)或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。37拜萬(wàn)戈中國(guó)適應(yīng)癥更廣2012年美國(guó)、2013年歐盟，適用于既往接受過(guò)以氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療，貝伐單抗，西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為

17、野生型）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。美國(guó)、歐盟CRC 獲批的適應(yīng)癥 2017 年，適用于治療既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過(guò)或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。中國(guó)CRC 獲批的適應(yīng)癥38拜萬(wàn)戈滿足化療失敗mCRC患者的治療需求拜萬(wàn)戈滿足化療失敗mCRC患者的治療需求療效安全性用藥方便性不良反應(yīng)可控，患者耐受性好口服患者生活更便利延長(zhǎng)化療失敗的mCRC患者OS至9.7個(gè)月用藥簡(jiǎn)便劑量易調(diào)整 392017 CSCO指南：姑息治療組標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)展后策略分層基本策略可選策略已接受過(guò)奧沙利鉑和伊立替康治療（RAS和BRAF均野生型）西妥昔單抗伊立替康(二線未行西妥昔單抗治療）或瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治療）肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療臨床研究最佳支持治療已接受過(guò)奧沙利鉑和伊立替康治療（RAS或BRAF突變型）瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治療）或臨床研究肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療最佳支持治療尚未接受過(guò)奧沙利鉑或伊立替康治療未接受的細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)方案靶向藥物（西妥昔單抗 或貝伐珠單抗）或瑞戈非尼肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療參加臨床試驗(yàn)最佳支持治療