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1、第17章 自身免疫和自身免疫病,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室 瞿少剛 E-mail: 學(xué)校首頁網(wǎng)絡(luò)服務(wù) 資源下載 個人空間 sgq9528,免疫耐受,細(xì)胞免疫 和/或 體液免疫,免疫系統(tǒng),抗原,,,,,,第一節(jié) 概述,免疫防御 免疫自穩(wěn) 免疫監(jiān)視,超敏反應(yīng) 移植排斥反應(yīng),3,自身耐受（self-tolerance）:1900年Ehrlich提出“自我”和“非我”的識別 自身免疫（autoimmunity）:一些因素（如感染等）打破自身耐受，免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，誘生自身抗體、自身致敏淋巴細(xì)胞。 機體可出現(xiàn)生理性自身免疫。參與清除衰老、死亡的細(xì)胞或受損組織等。,自身免疫病(autoimmune
2、disease，AID) ：自身免疫應(yīng)答過強，導(dǎo)致組織損傷或功能障礙并出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。 自身免疫病分類 ： 急性自身免疫病: 特發(fā)性血小板減少性紫癜 慢性自身免疫病: SLE 原發(fā)性自身免疫病: 干燥綜合癥 繼發(fā)性自身免疫病: 交感性眼炎 器官特異性自身免疫病 非器官特異性自身免疫病,,,,5,自身免疫性疾病及其相應(yīng)的自身抗原器官特異性自身免疫病,,6,自身免疫性疾病及其相應(yīng)的自身抗原非器官特異性自身免疫病,自身免疫病的特征,1.可測到高效價的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞,2.自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞作用于自身組織細(xì)胞造成損 傷或功能障礙,3.可復(fù)制出相
3、似的動物模型，用患病動物血清或致敏淋巴細(xì) 胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移等,4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強度密切相關(guān),5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,6.有遺傳傾向,7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性,8,第二節(jié) 自身免疫病的致病因素及機制,自身耐受的形成,第二節(jié) 自身免疫病的致病因素與機制,一、自身抗原的因素 二、免疫系統(tǒng)的因素 三、 遺傳因素 四、 機體方面的其他因素,10,一、自身抗原的因素 1.隱蔽抗原釋放：在手術(shù)、外傷或感染等情況下，體內(nèi)與免疫系統(tǒng)隔絕的隱蔽抗原成分釋放入血流或淋巴液。 2.自身抗原性質(zhì)改變：生物、物理、化學(xué)等因素均可改變自身抗原性質(zhì)，激發(fā)機體免疫應(yīng)答，引起AID 。,11,一、自身抗原
4、的因素 3.分子模擬作用：交叉抗原，許多病原微生物具有與宿主正常細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)相似的抗原決定基。 A型溶血型鏈球菌感染----心肌炎、腎小球腎炎 大腸桿菌O14感染------潰瘍性結(jié)腸炎,12,13,4、表位擴展： （1）一些隱蔽抗原表位低表達(dá)、不暴露 （2）識別隱蔽抗原的特異淋巴細(xì)胞逃避了陰性 選擇 （3）病理情況下，APC將隱蔽性抗原遞呈給自 身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。,在自身免疫病（如SLE，RA等）病程進(jìn)展中，表位擴展可使更多自身抗原遭受攻擊，導(dǎo)致病程遷延不愈并不斷加重。,14,二、免疫系統(tǒng)的因素,免疫細(xì)胞異常 （1）淋巴細(xì)胞突變：理化因素導(dǎo)致淋巴細(xì)胞識別抗 原能力異常 （2
5、）T、B淋巴細(xì)胞異?；罨赫r，自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞處于失活狀態(tài) 1） 作用于B細(xì)胞的超抗原：激活多克隆B細(xì)胞 2）Th細(xì)胞旁路激活途徑：外來的交叉性抗原表位通過T細(xì)胞旁路激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞。,15,正常,交叉反應(yīng) 旁路激活,16,3）獨特型旁路激活途徑： 針對外源性抗原所產(chǎn)生的抗體，具有與自身正常細(xì)胞膜抗原相似/相同表位。 該抗體刺激機體產(chǎn)生的抗獨特型抗體能與自身正常細(xì)胞膜抗原結(jié)合。,17,2.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂： （1）MHC II類分子異常表達(dá)：IFN-可誘導(dǎo)組織細(xì)胞表面MHC II異常表達(dá) （2）細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)：促炎性細(xì)胞因子如TNF-、IL-6、IL-1等激活M，介導(dǎo)慢性炎癥
6、和持續(xù)性自身免疫應(yīng)答。 （3）抑制性免疫調(diào)節(jié)減弱：Treg細(xì)胞可抑制自身免疫病。,18,三、遺傳因素,MHC 與自身免疫病關(guān)聯(lián)：,20,四、機體方面的其他因素,年齡因素：自身免疫病發(fā)病率隨年齡增長而升高 性別因素：女性的自身免疫病發(fā)病率高。,21,自身免疫病的病理損傷主要由自身抗體、自身致敏淋巴細(xì)胞所致，涉及II，III，IV型超敏反應(yīng)機制。 不同的自身免疫病，其機制不同，可能多種機制同時或先后作用。,第三節(jié) 自身免疫病的組織損傷機制,22,（一）自身抗體介導(dǎo)組織損傷（II型超敏反應(yīng)）,抗細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞外基質(zhì)抗原的自身抗體介導(dǎo)組織損傷: 補體依賴的細(xì)胞毒作用、調(diào)理作用、 ADCC效應(yīng)。 抗
7、細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙。如重癥肌無力。,自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血,,自身抗體介導(dǎo)的受體刺激作用,25,Graves disease picture,自身抗體介導(dǎo)的受體阻斷作用,28,（三）自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷（III型超敏反應(yīng)）,SLE：抗核抗體-DNA形成復(fù)合物 RA：抗變性IgG自身抗體-變性IgG形成免疫復(fù)合物,29,（四）自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎癥性損傷（IV型超敏反應(yīng)）,CD4+Th細(xì)胞：分泌多種細(xì)胞因子，形成以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的免疫損傷性炎癥。如小鼠自身反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）模型。 CD8+CTL細(xì)胞：直接識別靶細(xì)胞表面抗原
8、。,自身反應(yīng)性T細(xì)胞的致病作用,聯(lián)合注射MBP（髓鞘堿性蛋白）和CFA小鼠發(fā)生EAE分離EAE鼠淋巴細(xì)胞MBP刺激特異性CD4+Th1細(xì)胞擴增過繼輸入正常鼠患EAE,31,（一）自身免疫病的常規(guī)治療： 1、抗感染：消除交叉抗原等各種因素； 2、抗炎：炎癥反應(yīng)所致?lián)p傷是自身免疫病的重要環(huán)節(jié) 3、免疫替代療法：自身免疫性甲狀腺炎、I型糖尿病 4、免疫凈化療法：用血漿置換等去除自身抗體、免疫復(fù) 合物等 5、非特異性免疫抑制劑：如環(huán)孢素A等,第四節(jié) 自身免疫病的治療原則,32,（二）特異性免疫治療AID的試驗研究： 1、T細(xì)胞疫苗 2、阻斷TCR識別自身抗原肽-MHC復(fù)合物：如MHC 抗體、抗CD4單抗等 3、阻斷共刺激信號 4、過繼免疫抑制治療：過繼輸入Treg、TGF-等。 5、誘導(dǎo)自身耐受 6、同種異體造血干細(xì)胞移植。,小 結(jié), 自身免疫病是機體免疫系統(tǒng)對自身抗原成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。 其發(fā)生與分子模擬、表位擴展、自身抗原性質(zhì)改變、隱蔽抗原釋放、多克隆刺激劑、旁路活化以及遺傳等因素有關(guān)，組織損傷是因機體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而引起，其機制同II、III、IV型超敏反應(yīng)。,
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