TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時機

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1、TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 的 方 式 與 時 機 目 前 已 完 成 的 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼、 期 研 究SOCRATES II 期 研 究 2011.6 KUDO III 期 研 究2011.9 JOHNS HOPKINS 期 研 究 2011.10 SPACE II 期 研 究 2012.2 CUTSUN II 期 研 究 2012.6 START II 期 研 究 2012.9上 述 研 究 因 聯(lián) 合 方 式 選 擇 的 不 同 ， 產(chǎn) 生 了 不 同 的 結(jié) 果 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 方 式 ： 三 種 模 式序 貫 治 療 *：最 后 一 次 TACE完

2、 成 后 再 給 予索 拉 非 尼 治 療間 斷 治 療 ：第 一 次 TACE前 后 及 后 續(xù) 每 次 TACE治療 間 隔 期 間 給 予 索 拉 非 尼 ， 在 TACE完成 后 繼 續(xù) 給 予 索 拉 非 尼 治 療連 續(xù) 治 療 ： 索 拉 非 尼 TACE連 續(xù) 治 療 ， 沒 有間 歇 期 Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.索 拉 非 尼TACETACE TACETACE TACE TACETACE TACE TACE索 拉 非 尼 TACE*

3、 如 在 使 用 索 拉 非 尼 后 ， 再 行 TACE， 仍 歸 為 序 貫 療 法 間 歇 期 聯(lián) 合 方 式 ： 序 貫 治 療 索 拉 非 尼TACETACE TACE日 韓 一 項 多 中 心 、 雙 盲 、 安 慰 劑 對 照期 晚 期 肝 癌 化 療 栓 塞 后 索 拉 非 尼 臨 床 研 究 研究終點 索 拉 非 尼安 慰 劑(4 周 ） (3cm 最 大 腫 瘤 不 超 過10cm 既 往 未 接 受 TACE治 療 終 點 指 標 安 全 性 #和 耐受 性 （ 主 要 ）TTP PFS OSTACE次 數(shù)有 效 率 和 疾 病 穩(wěn) 定 率 血 清 AFP變 化第 1次

4、TACE后第 4-7天 1周 期 ： 6周 -8周 TACE*阿 霉 素 30-60 mg索 拉 非 尼 ：索 拉 非 尼400 mg BIDN = 300 TACE阿 霉 素 30-60 mg*選 擇 性 對 營 養(yǎng) 腫 瘤 的 血 管 給 予 碘 油 乳 劑 （ 5-20mL） 及 阿 霉 素 (30-60 mg) 化 療 ， 并 利 用 可 吸 收 微 粒 （ 明 膠 海 綿 ） 進 行 栓 塞 ；#安 全 性 根 據(jù) NCI CTCAE version 3.0進 行 評 估 。TTP=至 疾 病 進 展 時 間 ， PFS=無 疾 病 進 展 時 間 ， OS=總 生 存 期TACE

5、TACE4-7天 4-7天 4-7天 2012年 8月 4日 越 南 胡 志 明 市 亞 太 拜 耳 靶 向 治 療 專 家 研 討 會 （ APBESTT） 最 終 分 析 結(jié) 果 ： TTP、 PFS中 位 TTP 達 13.8個 月 中 位 PFS達 12.8個 月 生 存 百 分 比 時 間 (天 ) 75 150.0 50 (中 位 ) 384.0 25 705.0生 存 百 分 比 時 間 (天 ) 75 170.0 50 (中 位 ) 415.0 25 715.0 生 存 患 者 95% CI下 限95% CI上 限 95% CI上 限 生 存 患 者 95% CI下 限結(jié) 論

6、： TACE 聯(lián) 合 索 拉 非 尼 安 全 、 耐 受 2012年 8月 4日 越 南 胡 志 明 市 亞 太 拜 耳 靶 向 治 療 專 家 研 討 會 （ APBESTT） 國 內(nèi) 研 究 -中 山 醫(yī) 院納 入 標 準 BCLC B-C期 HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B試 驗 設(shè) 計 TACE+索拉非尼(N=45)TACE(N=45) 終 點 指 標 OSN=90索 拉 非 尼400mg/bid 所 有 患 者 每 6-8周 隨 訪 一 次 ， 每 次 隨 訪 內(nèi) 容 都 包 括 詳 細 的 病 史 和 體 格 檢 查 、 ECOG體 能 狀 態(tài) 評分 、

7、 Child-Pugh評 估 和 腹 部 CT /MRI掃 描 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 3天 至 少 3天TACE索 拉 非 尼 ： 聯(lián) 合 治 療 顯 著 延 長 中 位 OS聯(lián) 合 組 中 位 OS 27個 月 , 單 用 組 中 位 OS 17個 月 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 正 在 進 行 II 期 研 究 ： TACTICS 入 組 標 準無 法 切 除 HCC 適 用 TACE 之 前 做 過 0-1次 TACE ECOG PS 0-1 Chil

8、d-Pugh A TACE+索 拉 非 尼 *當 腫 瘤 數(shù) 目 增 加 時 ，TACE治 療 將 重 復(fù) 進 行N = 228 單 獨 TACE當 腫 瘤 數(shù) 目 增 加 時 ，TACE治 療 將 重 復(fù) 進 行 由 日 本 肝 癌 臨 床 研 究 機 構(gòu) KUDO M 教 授 發(fā) 起 的 一 項 隨 機 對 照期 研 究 評 估 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 vs.TACE 安 全 性 和 療 效 試 驗 時 間 ： 2010年 10月 -2016年 http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC*白 細 胞 計 數(shù)

9、 3,000/L; 絕 對 中 性 粒 細 胞 數(shù) 1,500/ L; 血 小 板 50,000 /L; 肌 酐 2.0 mg/dL; 左 室 射 血 分 數(shù) 45%； AST 和 ALT 18歲 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7足 夠 的 終 末 器 官 功 能 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 試 驗 設(shè) 計 3天 3天 TACE TACE TACE 聯(lián) 合 治 療 療 效 好 依 據(jù) RECIST/EASL 標 準 的 腫 瘤 緩 解 情 況 (56 個 病 變 )*RECIST標 準 EASL

10、標 準例 數(shù) % 例 數(shù) %完 全 緩 解 - - 2 (56) 4部 分 緩 解 5 (56) 9 30 (56) 54疾 病 穩(wěn) 定 48 (56) 86 24 (56) 43疾 病 進 展 3 ( 56) 5 - - 客 觀 有 效 率 (ORR) 9 58疾 病 控 制 率 (DCR) 92 100疾 病 控 制 率 高 達 92%（ RECIST） /100%（ EASL）Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 不良反應(yīng)（% ）不良反應(yīng)（% ） 疲 勞 厭 食 總 膽 紅 素 白 蛋 白 ALTAST皮 疹 發(fā) 熱 便

11、秘右 上 腹 疼 痛淋 巴 細 胞 減 少激 活 蛋 白 脫 發(fā) 其 他 疼 痛盜 汗聲 音 嘶 啞 腹 瀉失 眠磷 惡 心國 際 標 準 化 比 率 貧 血 1-2級3-4級 聯(lián) 合 治 療 耐 受 性 和 安 全 性 好不良反應(yīng)（% ） 疲 勞 激 活 蛋 白 非 特 異 性 腹 部 疼 痛 HFSR白 蛋 白 淋 巴 細 胞 減 少 AST總 膽 紅 素 厭 食 ALT國 際 標 準 化 比 率 脫 發(fā) 便 秘1-2級3-4級 第 1周 期 (索 拉 非 尼 聯(lián) 合 DEB-TACE;發(fā) 生 率25%的 不 良 反 應(yīng) ) 累 積 不 良 反 應(yīng) (與 2-6周 期 相 關(guān) 的 、 發(fā)

12、生 率25%的 不 良 反 應(yīng) ) 同 步 治 療 最 常 見 不 良 反 應(yīng) ： 疲 勞 、 皮 膚 不 良 反 應(yīng) 。最 常 見 為 1/2級 不 良 反 應(yīng) (83 %) vs 3/4級 (17%)。 2周 期 后 3/4級 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 與 1周 期 后 相 似 (16% vs 17%)。通 過 索 拉 非 尼 劑 量 調(diào) 整 可 控 制 不 良 反 應(yīng) 。 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. SPACE 研 究 索 拉 非 尼 400mg bid安 慰 劑入 組 標 準 不 可 切 除 、 多 處 結(jié)

13、節(jié)HCC Child-Pugh A， 無 腹 水或 肝 性 腦 病 ECOG PS = 0排 除 標 準 血 管 侵 犯 、 肝 外 轉(zhuǎn) 移（ VI/EHS） 計 劃 行 肝 移 植 靶 病 灶 曾 經(jīng) 接 受 過 局 部 治療 既 往 TACE或 全 身 治 療 隨機 主 要 終 點 至 疾 病 進 展 時 間 (中 心 影 像 學(xué) 評 估 ) 次 要 終 點 總 生 存 期 至 VI/EHS的 時 間 至 無 法 治 療 進 展 時 間 安 全 性1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE(DEB)(可 選 的 )影 像周 期 數(shù)(=4周 )n=307 n=154n=153

14、 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 隨 機 、 雙 盲 、 安 慰 劑 對 照 的 II期 研 究根 據(jù) 方 案 ， 組 間 比 較 采 用 單 側(cè) log-rank 檢 驗 ， 設(shè) 定 為 0.15（ 85%的 把 握 度 ） 在 開 始 使 用 索 拉 非 尼 或 安 慰 劑 后 的 3 7天 進 行 第 一 次 DEBDOX TACE治 療 然 后 分 別 在 周 期 3、 7和 13的 第 1天 （ 4天 ） 進 行 DEBDOX TACE治 療 ， 之 后 每 6個 周 期 進 行 一 次 如 果 研 究 者 認 為 有 必 要 ， 患

15、者 可 以 在 周 期 7和 周 期 13之 間 、 周 期 13和 周 期 19之 間 接 受 額 外 的 DEBDOX TACE治 療TACE TACE TACE 研 究 證 實 ： TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 療 效 顯 著 整 體 人 群 疾 病 進 展 風 險 *降 低 20.3% 亞 洲 人 群 疾 病 進 展 風 險 *降 低 28% 亞 洲 人 群 死 亡 風 險 *降 低 32.3% * 疾 病 進 展 風 險 =(1-HR) 100% 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium TACE TACE TACE間 斷 治 療 TACE T

16、ACE TACE連 續(xù) 治 療我 們 從 這 3種 不 同 聯(lián) 合 方 式 中 學(xué) 到 了 什 么 ？索 拉 非 尼TACETACE TACE序 貫 治 療 間 斷 治 療 與 連 續(xù) 治 療 ： 安 全 性 良 好研 究 名 稱 START研 究 CUTSUN 研 究 JOHNS HOPKINS 研 究治 療 模 式 間 斷 治 療 連 續(xù) 治 療皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 所 有 分 級 ： 84.4%3級 ： 18.8% 手 足 皮 膚 反 應(yīng) 所 有 分 級 ：74%3/4級 ： 42% 手 足 皮 膚 反 應(yīng) 所 有 分 級 ：32-48%3/4級 ： 9-21%疲 勞 所

17、有 分 級 ： 11.5%3級 ： 0.5% 所 有 分 級 ： 10%3/4級 ： 4% 所 有 分 級 ： 52-94%3/4級 ： 6-36% 腹 瀉 所 有 分 級 ： 31.3%3級 ： 2.1% 所 有 分 級 ： 48%3/4級 ： 6% 所 有 分 級 ： 9-21%3/4級 ： 10-21%高 血 壓 所 有 分 級 ： 18.8%3級 ： 1% 所 有 分 級 ： 1-12%3/4級 ： 1-4% TACE TACE TACE間 斷 治 療基 于 已 有 的 II期 研 究 結(jié) 果 ：現(xiàn) 在 正 在 進 行 的 III期 研 究 TACE TACE TACE連 續(xù) 治 療

18、http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978研 究 發(fā) 起 者 ： 東 部 腫 瘤 協(xié) 作 組 (ECOG)合 作 者 ： 美 國 國 家 癌 癥 研 究 所 (NCI) 入 組 標 準 無 法 手 術(shù) 切 除 HCC 18歲 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血 小 板 50,000/L AST 和 ALT 5倍 ULN 隨 機 1： 1N=400 索 拉 非 尼 400mg bid + TACE安 慰 劑 +TACE 主 要 終 點 ： PFS次 要 終 點 ： OS 不 良 反 應(yīng) TACE1-2天 7-14天 ECOG 1208:

19、TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 III期 試 驗試 驗 設(shè) 計 TACE 2 : TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 III期 試 驗試 驗 設(shè) 計入 組 標 準 無 法 手 術(shù) 切 除 HCC CT或 MRI結(jié) 果 顯 示 至 少 1個 單 維 病 灶 Child-Pugh A ECOG PS 1 隨 機 1： 1N=412 DEB-TACE + 索 拉 非 尼400 mg b.i.dDEB-TACE +安 慰 劑 主 要 終 點 ：無 惡 化 生 存 期 研 究 發(fā) 起 者 ： University College, London主 要 研 究 者 ： Tim Meyer, MD, BSc,

20、MRCP, PhD Royal Free Hospital ClinicalTrials.gov identifier: NCT01324076TACE TACE TACE DEB-TACE與 cTACE比 較 近 來 國 外 研 究 證 實 DEB-TACE治 療 HCC， 安 全 有 效 JOHNS HOPKINS 研 究 顯 示 ： DEB-TACE聯(lián) 用 索 拉 非 尼 安 全 有 效 DEB-TACE相 比 于 cTACE： 藥 物 輸 送 性 能 更 好 降 低 全 身 藥 物 暴 露 減 少 不 良 反 應(yīng)國 內(nèi) 存 在 的 問 題 ： 1. 與 碘 化 油 相 比 ， 微 球

21、是 否 優(yōu) 效 、 等 效 、 劣 效 ， 國 內(nèi) 還 未 做 相 關(guān) 方 面 研 究 以 及 出 現(xiàn) 有 關(guān) 的 RCT研 究 報 道2. 我 國 肝 癌 發(fā) 病 基 礎(chǔ) 與 日 本 、 西 方 不 同 ， 在 治 療 后 的 抗 血 管 生 成 、 抗 病 毒 治 療 以 及 微 環(huán) 境 的 變 化 還 有 待 研 究 證 實 Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52. TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼序 貫 治 療間 斷 治 療連 續(xù) 治 療 Bruno M. Strebel, Jean-Franoi

22、s Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9. 索 拉 非 尼TACETACE TACE TACE TACE TACETACE TACE TACE 失 敗可 應(yīng) 用 可 應(yīng) 用 第 1次 TACE 第 3次 TACE第 2次 TACE 開 始 索 拉 非 尼 400mg bid治 療 STARTJOHNS HOPKINS SOCRATES ECOG 1208SPACE目 前 國 外 多 數(shù) 研 究 采 用 第 一 次 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼CUTSON 1.Erhardt A et al. Presented at: A

23、SCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978. 3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6.Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4.7.START Final Statistical Analysis Report. TACTICS T

24、ACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 治 療 肝 癌 病 例 匯 總 分 析中 國 4家 中 心 TACE后 1天 內(nèi)（ 含 TACE前 及 1天 ） TACE后 7天 內(nèi)（ 含 7天 ） TACE后 7天 后疾病控制率（%） 100 90.48 20 N=28 N=27 N=15首 次 服 用 索 拉 非 尼 時 間PR PRCRSD SDTACE聯(lián) 用 索 拉 非 尼 越 早 ， 獲 益 越 佳 總 結(jié) TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 安 全 耐 受 且 有 效 多 項 研 究 證 實 ， 間 斷 或 連 續(xù) 治 療 方 式 均 安 全 有 效 DEB-TACE與 索 拉 非 尼 連 續(xù) 或 間 斷 治 療 ， 尚 需 進 一 步 研 究 支 持 更 多 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 III期 研 究 正 在 進 行 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 國 內(nèi) 外 研 究 證 實 ： 越 早 聯(lián) 合 ， 獲 益 越 佳 ： 第 1 次 TACE聯(lián) 合 索 拉 非 尼 謝 謝 ！