混雜偏倚(confoundingbias)與交互作用

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1、北 京 大 學(xué) 公 共 衛(wèi) 生 學(xué) 院流 行 病 學(xué) 與 衛(wèi) 生 統(tǒng) 計 學(xué) 系 胡 永 華 1 偏 倚 ：選 擇 偏 倚 (selection bias)信 息 偏 倚 (information bias)混 雜 偏 倚 (confounding bias) 2 （ 一 ） 混 雜 偏 倚 的 概 念 ： 3 混 雜 因 子 (confounding factor， confounder)？ 研 究 的 暴 露 因 素 和 研 究 疾 病 之 外 因 素 （ 第 三 因 子 ， 外 部 因 素 ） 此 外 部 因 素 與 研 究 疾 病 有 關(guān) （ 獨 立 相 關(guān) ） 并 且 與 研 究 的

2、 暴 露 因 素 有 關(guān) （ 統(tǒng) 計 關(guān) 聯(lián) ） 混 雜 （ confounding）混 雜 因 素 在 比 較 的 人 群 組 中 分 布 不 勻 ,可 以 歪 曲 (掩 蓋 或 夸 大 )因素 與 疾 病 之 間 真 正 聯(lián) 系 。 舉 例 研 究 吸 煙 與 肺 癌 的 關(guān) 系 性 別 是 個 外 部 變 量 ， 性 別 與 肺 癌 有 關(guān) ， 性 別 與 吸 煙 暴 露 有 關(guān) 。 故 性別 是 該 研 究 中 的 混 雜 因 子 。 無 論 是 隊 列 研 究 還 是 病 例 對 照 研 究 ， 若 性 別 在 比 較 組 中 分 布 不 均 衡 ，研 究 將 出 現(xiàn) 混 雜 。 4

3、 為 明 確 定 義 混 雜 因 子 ： 流 行 病 學(xué) 分 析 中 排 除 一 類 外 部 因 子 ： 該 因 子 是 暴 露 導(dǎo) 致 疾 病 的 中 間 環(huán) 節(jié) 或 中 間 變 量 。 如 ： 吸 煙 高 血 壓 心 臟 病 吸 煙 COPD 肺 癌高 血 壓 與 COPD都 不 是 混 雜 因 子 。因 為 它 們 為 病 因 鏈 中 的 因 子 ， 也 稱 內(nèi) 部 介 導(dǎo) 因 子（ Intermediate Factor)。 5 混 雜 因 子 (confounding factor， confounder)？ 研 究 的 暴 露 因 素 和 研 究 疾 病 之 外 因 素 （ 第 三

4、 因 子 ， 外 部 因 素 ）1. 此 因 素 與 研 究 疾 病 有 關(guān) （ 獨 立 相 關(guān) ， 危 險 因 子 或 保 護 因 子 ）2. 并 且 與 研 究 的 暴 露 因 素 有 關(guān) （ 統(tǒng) 計 關(guān) 聯(lián) ）3. 該 因 素 不 是 暴 露 導(dǎo) 致 疾 病 的 中 間 環(huán) 節(jié) 或 中 間 變 量 6 （ 二 ）混 雜 （ confounding ） 的 本 質(zhì) 是 一 種 效 應(yīng) 的 混 淆 。 外 部 因 素 對 疾 病 的 效 應(yīng) 與 暴 露 因 素 對 疾 病 的 效 應(yīng) 交 織 在 一 起 ， 故 無 法 正 確 評 價 暴 露 因 素 對 疾 病 的 真 實 關(guān) 系 。代 理

5、 混 雜 因 子 （ Surrogate Confounders） 與 混 雜 因 子 密 切 相 關(guān) ， 能 夠 引 起 混 雜 外 部 變 量 稱 為 代 理混 雜 因 子 。 如 年 齡 、 文 化 程 度 、 經(jīng) 濟 狀 況 等 。 7 E E E D D D F F F 1 2 3 E E E E D D D D F F F F 4 5 6 7 F（ 代 理 混 雜 ） 8 （ 三 ） 混 雜 的 測 量 9 （ 三 ） 混 雜 的 測 量 10 （ 四 ） 混 雜 的 大 小 及 其 方 向 cRR aRR cOR - aOR混 雜 偏 倚 =- or - aRR aORcRR=

6、aRR: 無 混 雜cRR aRR: 正 混 雜 (positive confounding)， 亦 稱 陽 性 混 雜cRR aRR: 負 混 雜 稱 陰 性 混 雜 , cRR低 估 了 因 素 與 研 究 疾 病 之 間 的 聯(lián) 系 。 11 (五 ） 混 雜 的 控 制（ 1） 設(shè) 計 階 段 限 制 、 隨 機 化 、 配 比 利 與 弊（ 2） 分 析 階 段 分 層 （ M-H 法 ） 標 準 化 (直 接 ， 間 接 法 ) 多 因 素 分 析 （ 多 元 回 歸 分 析 ） 12 。 使 研 究 對 象 以 等 同 的 機 率 被 分 配 在 各 處 理 組 中 ，從 而 使

7、 潛 在 的 混 雜 因 素 在 各 組 間 分 布 均 衡 。 隨 機 化 方 法 常 用 于 實 驗 性 研 究 ， 以 在 臨 床 試 驗 中最 常 用 。 隨 機 分 配 方 法 分 為 簡 單 隨 機 分 配 與 分 層 隨 機 分 配 。 13 使 研 究 對 象 以 等 同 的 機 率 被 分 配 在 各 處 理 組 中 ，從 而 使 潛 在 的 混 雜 因 素 在 各 組 間 分 布 均 衡 。 隨 機 化 方 法 常 用 于 實 驗 性 研 究 ， 以 在 臨 床 試 驗 中 最常 用 。 隨 機 分 配 方 法 分 為 簡 單 隨 機 分 配 與 分 層 隨 機 分 配 。

8、 14 配 比 指 的 是 對 比 較 組 的 選 擇 ， 使 其 針 對 一 個 或 多 個 潛 在 的 混雜 因 素 與 指 示 研 究 對 象 相 同 或 接 近 。 配 比 可 在 研 究 對 象 間 逐 個 配 比 ， 此 為 個 體 配 比 ， 也 可 是 組 間的 配 比 ， 此 為 頻 數(shù) 配 比 。 個 體 配 比 與 頻 數(shù) 配 比 無 本 質(zhì) 的 不 同 。 在 隊 列 研 究 中 ， 如 果 設(shè) 計 時 進 行 了 配 比 ， 就 無 需 在 分 析 時 控制 配 比 因 素 。 在 病 例 對 照 研 究 中 ,若 配 比 因 素 確 實 是 一 個 混 雜 因 素

9、， 將 引入 了 一 個 極 似 混 雜 的 選 擇 偏 倚 。 引 入 的 偏 倚 可 通 過 分 層 分 析 進 行 控 制 。 即 ： 配 比 本 身 未 直 接起 到 控 制 混 雜 的 作 用 ， 控 制 混 雜 是 靠 分 層 分 析 實 現(xiàn) 的 。 15 在 隊 列 研 究 中 ， 如 果 設(shè) 計 時 進 行 了 配 比 ， 就 無 需 在分 析 時 控 制 配 比 因 素 。 在 病 例 對 照 研 究 中 ,若 配 比 因 素 確 實 是 一 個 混 雜 因素 ， 將 引 入 了 一 個 極 似 混 雜 的 選 擇 偏 倚 。 引 入 的 偏 倚 可 通 過 分 層 分 析

10、進 行 控 制 。 即 ： 配 比 本身 未 直 接 起 到 控 制 混 雜 的 作 用 ， 控 制 混 雜 是 靠 分 層分 析 實 現(xiàn) 的 。 16 至 少 有 三 種 類 型 的 配 比 過 頭 。 損 害 統(tǒng) 計 效 率 的 配 比 ： 如 對 僅 與 暴 露 有 關(guān) 而 與 疾病 無 關(guān) 的 變 量 的 配 比 。 損 害 真 實 性 的 配 比 ： 如 將 暴 露 與 疾 病 之 間 一 個 中間 變 量 配 比 。 (例 ： 吸 煙 、 COPD、 肺 癌 ) 損 害 費 用 效 益 的 配 比 ： 過 多 的 選 擇 配 對 條 件 ， 使得 實 施 復(fù) 雜 。 17 將 研

11、究 資 料 按 照 混 雜 因 素 分 層 若 各 層 間 研 究 因 素 與 疾 病 之 間 的 , 可 用Mantel-Haenszel分 層 分 析 方 法 進 行 分 析 得 到 將 該混 雜 因 素 調(diào) 整 后 的 效 應(yīng) 估 計 值 若 各 層 間 研 究 因 素 與 疾 病 之 間 的 差 異 較 大 ,可 采 用標 化 的 方 法 調(diào) 整 。 （ 前 提 ： 排 除 交 互 作 用 ） 18 1959年 Mantel和 Haenszel首 次 提 出 了 著 名 的 分 層 分 析 法（ stratified analysis） ， 以 解 決 腫 瘤 回 顧 性 研 究 中

12、的混 雜 問 題 。 M-H法 計 算 簡 單 ， 而 且 即 使 在 每 層 內(nèi) 的 頻 數(shù) 較 少 或 資 料 偶然 含 有 零 的 情 況 下 ， 也 能 比 較 好 的 估 計 效 應(yīng) 值 。 在 一 般 情 況 下 ， 優(yōu) 先 選 用 M-H法 ， 尤 其 是 在 處 理 四 格 表 資料 時 。 19 Statistical AnalysisMantel-Haenszel (M-H) estimatorMantel-Haenszel test statistic ai bici diE E nimiti Ni = ni + mii = 1, K aidi/Nii=1Kbici/Ni

13、i=1K( (a i niti / Ni)2Ki=1 ti(Ni ti)nimi / (Ni2(Ni 1)Ki=1Mantel N, Haenszel WH Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J. Natl. Cancer Inst. 1959;22:719-748. 20 i i iii i iiTNbTNa 10MHRR疾 病 暴 露 組 未 暴 露 組 合 計有 ai bi M1i無 ci di M0i合 計 Ni N0i Ti隊 列 研 究 21 暴 露

14、未 暴 露 合 計病 例 ai bi M1i對 照 ci di M0i合 計 N1i N0i TiORMH = i i iii i iiTcbTda 22 殺 精 子 劑 的使 用 母 親 的 年 齡 （ 歲 ）35 35有 無 合 計 有 無 合 計病 例 3 9 12 1 3 4對 照 104 1059 1163 5 86 91合 計 107 1068 1175 6 89 95比 值 比 3.39 5.73ORMH = 78.3158.0797.0 905.0704.2953511759104 95861117510593 暴 露 有 無病 例對 照 4109 121145粗 的 OR=3

15、.50 23 粗 的 OR=3.50 ORMH = 3.78 cOR aOR 3.50-3.78混 雜 偏 倚 =- = -=-0.07 aOR 3.78負 混 雜 ， 混 雜 因 子 造 成 低 估 暴 露 因 素 的 致 病 作 用 ?？?制 混 雜 后 暴 露 與 疾 病 的 關(guān) 聯(lián) 強 度 OR值 為 3.78。 24 如 果 欲 控 制 的 混 雜 因 素 較 多 ， 往 往 受 樣 本 量 的 影響 ， 分 層 分 析 常 不 適 用 。 在 這 種 情 況 下 ,可 應(yīng) 用多 因 素 分 析 方 法 予 以 控 制 , 如 多 元 協(xié) 方 差 分 析 ，多 元 Logistic

16、回 歸 分 析 等 等 。 25 （ 一 ） 背 景 不 同 學(xué) 科 、 不 同 學(xué) 者 對 交 互 作 用 的 概 念 定 義 存 在 歧 異 。毒 理 學(xué) 、 藥 理 學(xué) 、 生 物 化 學(xué) 、 物 理 學(xué) 在 同 一 學(xué) 科 中 （ 如 流 行 病 學(xué) ） ， 交 互 的 概 念 也 常 被 混 混淆 。 交 互 作 用 的 概 念 在 流 行 病 學(xué) 文 獻 中 一 直 有 些 爭 議 。 術(shù) 語 “ 交 互作 用 ” 曾 經(jīng) 被 用 作 性 質(zhì) 截 然 不 同 的 統(tǒng) 計 學(xué) 、 生 物 學(xué) 和 公 共 衛(wèi) 生學(xué) 概 念 。 爭 議 的 原 因 主 要 是 人 們 對 這 些 概 念

17、 有 著 不 同 理 解 。 26 (二 ) 流 行 病 學(xué) 研 究 中 的 交 互 作 用 概 念 27 采 用 數(shù) 學(xué) 模 型 評 價 交 互 作 用 ， 雖 不 涉 及 生 物 學(xué) 機 理 ， 但 有 助 于 探 索 病因 。 采 用 生 物 作 用 機 制 模 型 或 抽 象 生 物 模 型 評 價 交 互 作 用 。 與 生 物 作 用 機制 有 關(guān) 。 應(yīng) 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型 ， 多 用 于 公 共 衛(wèi) 生 效 果 評 價 。 （ 或 稱 用 于 評 價 公 共 衛(wèi)生 干 預(yù) 效 果 的 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用 ） 28 （ 三 ） 統(tǒng) 計 學(xué) 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用

18、與 效 應(yīng) 修 正 (EFFECT MODIFICATION， EM) 的 概 念 是 一 致 的 。 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用 效 應(yīng) 修 正 （ 交 互 因 子 =效 應(yīng) 修 正 因 子 ） 在 流 行 病 學(xué) 中 一 般 所 談 的 交 互 作 用 是 指 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用 。 交 互 因 子 （ 效 應(yīng) 修 正 因 子 ） ： 。 29 率 差 效 應(yīng) ： 無 交 互率 比 效 應(yīng) : 有 交 互 率 差 效 應(yīng) ： 有 交 互率 比 效 應(yīng) : 無 交 互 30024681012 1 2 3 4 暴 露 組 發(fā) 病 率非 暴 露 組 發(fā) 病率年 齡 是 否 為 交 互 因

19、 子 ？ 31 X： 因 素 X， X=1： 暴 露 于 X因 素 ， X=0： 未 暴 露 X因 素Z： 因 素 Z， Z=1： 暴 露 于 Z因 素 ， Z=0： 未 暴 露 Z因 素R： 效 應(yīng) , R11： 同 時 暴 露 X與 Z時 的 效 應(yīng) ， R10： 暴 露 X與 未 暴 露 Z時 的 效 應(yīng) ， R01： 暴 露 Z與 未 暴 露 X時 的 效 應(yīng) ， R00： X與 Z均 未 暴 露 時 的 效 應(yīng) ， （ 1） 加 法 模 型如 果 測 量 的 效 應(yīng) 為 率 差 ， X與 Z無 交 互 作 用 的 條 件 為 ： R11 R01 R10 R00也 可 寫 成 R11

20、R00 （ R10 R00） +（ R01 R00）如 果 測 量 的 效 應(yīng) 為 率 比 ， X與 Z無 交 互 作 用 的 條 件 為 ： R 11 R01 R10 R00 ， 等 號 兩 邊 均 除 R00， 則 ： R11/ R00 R01/ R00 R10/ R00 1也 可 寫 成 R11/ R00 1= (R10/ R00 1) (R01/ R00 1) 32 （ 2） 乘 法 模 型X與 Z無 交 互 作 用 的 條 件 為 ：R11/ R01 R10/ R00等 式 兩 邊 均 乘 R01/ R00 ， 則 R11/R00=(R10/R00)(R01/R00)（ 3） 判 斷

21、 交 互 作 用 必 須 說 明 測 量 效 應(yīng) 類 型 ， 必 須 說 明 所 選模 型 的 類 型 ！ ！ 流 行 病 學(xué) 病 因 研 究 中 ， 多 用 率 比 效 應(yīng) 。 多 用 乘 法 模 型 。 公 共 衛(wèi) 生 防 治 效 果 評 估 ， 多 用 率 差 效 應(yīng) 。 多 用 加 法 模 型 。 符 合 模 型 條 件 表 明 無 交 互 ， 反 之 ， 有 交 互 。 33 3、 識 別 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用 的 一 般 方 法 因 素 之 間 是 否 統(tǒng) 計 學(xué) 聯(lián) 系 ？ 這 種 聯(lián) 系 是 否 為 偏 倚 所 致 ？ 分 層 分 析 ， 比 較 各 層 間 的 RR、

22、RD。 如 果 層 間 RR、 RD差別 較 大 （ 經(jīng) 統(tǒng) 計 學(xué) 檢 驗 ） 則 可 能 存 在 交 互 作 用 。 一 般 多 元 回 歸 多 是 以 乘 法 模 型 為 基 礎(chǔ) ， 對 數(shù) 據(jù) 要 求 嚴 格 ，對 結(jié) 果 的 解 說 也 存 在 一 定 問 題 。 34 4.分 析 統(tǒng) 計 學(xué) 交 互 作 用 時 需 注 意 的 問 題 所 選 擇 的 測 量 效 應(yīng) 是 什 么 ？ 所 選 擇 的 模 型 是 什 么 ？ 符 合 哪 個 模 型 就 表 明 不 存 在 相 應(yīng) 的 交 互 作 用 ； 不 符 合 哪 個模 型 就 表 明 存 在 相 應(yīng) 的 交 互 作 用 。 需

23、要 進 行 顯 著 性 檢 驗 有 統(tǒng) 計 交 互 不 意 味 有 生 物 學(xué) 意 義 ， 下 結(jié) 論 要 慎 重 。 35 4.混 雜 因 子 與 效 應(yīng) 修 正 因 子 的 區(qū) 別 概 念 不 同 性 質(zhì) 不 同 處 理 的 方 法 不 同 36 概 念 CF： 與 所 研 究 的 暴 露 因 素 和 疾 病 都 有 聯(lián) 系 的 外 部因 子 ， 暴 露與 所 研 究 的 暴 露 因 素 和 疾 病 都 有 聯(lián) 系 的 外 部因 子 ， 它 的 存 在 使 得 暴 露 因 素 和 疾 病 之 間 的 效 應(yīng)發(fā) 生 真 實 的 改 變 。 性 質(zhì)CF： 造 成 偏 倚 ， 影 響 結(jié) 果 的 真 實 性 。 EM： 是 一 種 真 實 的 效 應(yīng) ， 與 真 實 性 無 關(guān) 。 處 理 的 方 法CF： 應(yīng) 盡 量 避 免 與 消 除 。EM： 應(yīng) 盡 量 去 發(fā) 現(xiàn) ， 評 價 。 要 求 掌 握 的 內(nèi) 容 ：1、 confounding factor ？ confounding bias?2、 控 制 混 雜 的 主 要 方 法 ? 各 種 方 法 的 優(yōu) 缺 點 ？3、 overmatching?4、 interaction ?5、 effect modifacation?6、 混 雜 因 子 與 效 應(yīng) 修 正 因 子 的 區(qū) 別 ？ 40 謝 謝 ！