交互作用PPT課件

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1、余 紅 梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University因果關(guān)聯(lián)研究方法交互作用（Interaction） Outlineo 概 述n 交 互 作 用 概 念 、 識 別 、 評 價 意 義o 交 互 作 用 分 析n 交 互 作 用 度 量 尺 度 、 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型 、 評 價 指 標(biāo) 、 假 設(shè)檢 驗 、 分 析 程 序 和 注 意 問 題o 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用n 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用 意 義 、 模 式 、 研 究 設(shè) 計 與 分 析o 其

2、它 有 關(guān) 信 息 第 一 節(jié) 概 述 一 、 交 互 作 用 的 概 念 交 互 作 用 概 念Factor A:9-3=21-15Factor B:15-3=21-9 交 互 作 用 概 念 FactorB- FactorB+ FactorA- FactorA+ 0510152025 1 2 FactorB-FactorB+0510152025 1 2 FactorA-FactorA+ 交 互 作 用 概 念 交 互 作 用 概 念Smoking:50-5 10-1Radon:50-10 5-1 交 互 作 用 概 念 0102030405060 1 2 Smoking-Smoking+

3、0102030405060 1 2 Radon-Radon+ Radon- Radon+ Smoking- Smoking+ 交 互 作 用 概 念o 某 一 因 素 的 真 實 效 應(yīng) （ 單 獨 效 應(yīng) ） 隨 著 另 一因 素 水 平 的 改 變 而 改 變 。o 當(dāng) 兩 種 或 兩 種 以 上 暴 露 因 素 同 時 存 在 時 所 致的 效 應(yīng) 不 等 于 它 們 單 個 作 用 相 聯(lián) 合 的 效 應(yīng) 時， 則 稱 因 素 之 間 存 在 交 互 作 用 。 交 互 作 用 概 念o One predictor relates to the outcome depends on t

4、he level of the other predictor.o The effect of one variable differs depending on the level of another variable.o The effect of X on Y depends on the level of a third variable.o Interaction in epidemiology is a term referring to a change in the magnitude or direction of the association between expos

5、ure and disease of interest according to the level of a third factor in epidemiological studies. 二 、 交 互 作 用 的 識 別 交 互 作 用 識 別o 統(tǒng) 計 表 所 有 可 能 交 叉 組 合 情 況 下 的 結(jié) 局 指 標(biāo) we observe an interaction between two factors whenever the simple effects of one change as the levels of the other factor are changed.

6、o 統(tǒng) 計 圖 觀 察 另 一 因 素 各 水 平 下 某 因 素 與 結(jié) 局 指 標(biāo)關(guān) 系 圖 是 否 平 行 （ additive interaction） Another, probably easier way to recognize an interaction is to notice that the lines connecting the points are not parallel. 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識 別 交 互 作 用 識

7、別 三 、 交 互 作 用 評 價 的 意 義 交 互 作 用 評 價 的 意 義 /目 的o Subgroups： 識 別 對 某 干 預(yù) 受 益 最 大 的 人 群（ 亞 組 ） （ 資 源 有 限 情 況 下 ） To identify the subgroups of individuals in which the intervention or treatment is likely to have the largest effect (resources to implement interventions may be limited).o Covariates： 識 別 最

8、 可 能 施 加 干 預(yù) 的 協(xié) 變 量以 降 低 主 要 暴 露 因 素 的 效 應(yīng) （ 另 一 主 要 暴 露因 素 不 容 易 施 加 干 預(yù) 的 情 況 下 ） To find other covariates to be intervened upon to eliminate much or most of the effect of the primary exposure of interest (it may not be possible to intervene directly on the primary exposure of interest). 交 互 作 用

9、評 價 的 意 義 /目 的o Mechanism： 揭 示 暴 露 影 響 疾 病 發(fā) 生 的 機(jī) 制 To provide insight into the mechanisms for the outcome.o Power： 提 高 評 價 某 暴 露 對 結(jié) 局 影 響 總 效 應(yīng)的 把 握 度 To help increase power in testing for the overall effect of an exposure on an outcome.o Model： 僅 從 純 統(tǒng) 計 學(xué) 角 度 ， 包 含 交 互 作 用項 的 模 型 擬 合 數(shù) 據(jù) 更 好 To

10、 fit the data better when the model includes the additional flexibility allowed by an interaction term. 交 互 作 用 評 價 的 意 義o 基 因 -基 因 交 互 作 用o 環(huán) 境 -環(huán) 境 交 互 作 用o 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用 第 二 節(jié) 交 互 作 用 分 析 一 、 交 互 作 用 度 量 尺 度 Additive interactiono 考 慮 吸 煙 與 石 棉 對 肺 癌 的 影 響o Additive scale interaction相 加 交 互 作 用

11、o =0: no additive interaction o 0: positive interaction or super-additive or synergism 正 交 互 作 用 /超 相 加 交 互 作 用 /協(xié) 同 作 用o 1: positive multiplicative interactiono 1: negative multiplicative interaction 基 于 率 比 risk ratio Multiplicative interactiono 考 慮 吸 煙 與 石 棉 對 肺 癌 的 影 響1: positive multiplicative

12、interactiono 1: positive multiplicative interactiono 1: negative multiplicative interaction Multiplicative interactiono 考 慮 吸 煙 與 石 棉 對 肺 癌 的 影 響o RR： risk ratioo OR： odds ratioo 1: negative multiplicative interaction P00 P11P01P100.780.80 Additive or multiplicativeo 正 /負(fù) 交 互 作 用 依 賴 于 尺 度 scale dep

13、endento No additive interaction but negative multiplicative interactiono Additive interaction=0 o Multiplicative interaction=0.570 o Multiplicative interaction=1 Additive or multiplicativeo Greenland等 （ 2008） 研 究 表 明 ： 若 兩 個 暴露 因 素 均 有 結(jié) 局 效 應(yīng) ， 則 不 存 在 相 加 交 互 作用 即 存 在 相 乘 交 互 作 用 ； 反 之 ， 不 存 在 相 乘

14、交 互 作 用 即 存 在 相 加 交 互 作 用 。o 即 若 兩 個 暴 露 因 素 均 對 結(jié) 局 有 效 應(yīng) ， 則 一 定存 在 某 種 尺 度 的 交 互 作 用 。 Multiplicative interaction Additive interactionPositive PositiveNo PositiveNegative Positive/Negative/No Additive or multiplicativeo 評 價 相 加 交 互 作 用 有 特 殊 的 公 共 衛(wèi) 生 意 義o 假 定 表 中 概 率 為 治 愈 率 ， E為 某 藥 物 ， G為 某 基

15、因 型 。 藥物 E在 率 差 尺 度 上 的 效 應(yīng) 分 別 為 0.03（ G=0） 和 0.06（G=1） 。 則 其 他 條 件 相 同 情 況 下 ， 給 100人 (G=1)該 藥 物治 療 將 平 均 多 治 愈 3人 。o 相 加 交 互 作 用 (結(jié) 果 為 0.03)支 持 該 結(jié) 論 ， 但 相 乘 交 互 作用 (結(jié) 果 為 1)不 支 持 。 二 、 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 多 重 線 性 回 歸 模 型o 可 以 證 明o 回 歸 系 數(shù) 即 基 于 率 差 計 算 的 相 加 交 互作 用o 稱 為 相 加 尺 度

16、 的 統(tǒng) 計 交 互 作 用 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 相 加 模 型o 一 般 線 性 回 歸 模 型 的 回 歸 系 數(shù) 直 接 反 映 因 變 量的 變 化 ， 是 相 加 模 型 。o 乘 積 項 反 映 因 素 間 是 否 有 相 加 交 互 作 用 。o 乘 積 項 回 歸 系 數(shù) 為 0， 無 相 加 交 互 作 用 。o 乘 積 項 回 歸 系 數(shù) 不 為 0， 有 相 加 交 互 作 用 。 不 飲 酒 飲 酒不 吸 煙 0 0+ 2吸 煙 0+ 1 0+ 1+ 2+( 3) 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 對 數(shù) 線 性 回 歸 模 型o 即基 于 風(fēng) 險

17、 比 RR的 相 乘 交 互 作 用 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o Logistic回 歸 模 型o 即 基 于優(yōu) 勢 比 OR的 相 乘 交 互 作 用 ， 適 用 于 隊 列 研 究和 病 例 對 照 研 究 。o 可 評 價 暴 露 因 素 的 主 效 應(yīng) 和 暴 露 因 素 之 間 的基 于 OR的 相 乘 交 互 作 用 。 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 相 乘 模 型o Logistic回 歸 和 Cox回 歸 的 回 歸 系 數(shù) 反 映 OR或 RR的 變 化 ， 屬 相 乘 模 型 。 乘 積 項 反 映 因 素間 是 否 有 相 乘 交 互 作 用 。 不 飲

18、 酒 飲 酒不 吸 煙 1 OR0 1吸 煙 OR1 0 OR1 1 =OR0 1 OR1 0 (exp3 ) 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 三 種 模 型 中 logistic回 歸 模 型 最 常 用o 可 在 回 歸 模 型 中 引 入 調(diào) 整 變 量o 暴 露 因 素 為 保 護(hù) 因 素 時 ， 建 議 變 量 賦 值 時 以高 風(fēng) 險 的 一 類 作 為 暴 露 ， 以 避 免 解 釋 上 的 混亂 。 如 體 育 鍛 煉 ： 不 參 加 =1； 參 加 =0. 交 互 作 用 統(tǒng) 計 學(xué) 模 型o 其 他 模 型n 廣 義 相 對 危 險 度 模 型 （ generaliz

19、ed relative risk model）n 線 性 比 數(shù) 比 模 型 （ linear odds ratio model）o 所 有 模 型 均 可 加 入 需 調(diào) 整 （ 或 校 正 ） 的 其 他因 素 。o 很 多 傳 統(tǒng) 的 檢 驗 方 法 都 可 以 用 交 互 作 用 分 析替 代 。 如 協(xié) 方 差 分 析 中 的 平 行 性 檢 驗 、 Mantel Haenszel 分 層 分 析 中 的 層 間 齊 性Breslow-Day 檢 驗 等 。 三 、 交 互 作 用 評 價 指 標(biāo) 超 額 相 對 危 險 度o 超 額 相 對 危 險 度 RERI： relative

20、 excess risk due to interaction， 反 映 歸 因 交 互 作 用 引 起 的相 對 危 險 度 。o ICR: interaction contrast ratioo 0: positive interaction or super-additiveo 1相 當(dāng) 于 RERI0， 即 positive interaction S1相 當(dāng) 于 RERI0， 即 negative interactiono 若 S的 分 母 為 負(fù) 值 ， 即 暴 露 為 保 護(hù) 因 素 時 ，需 反 向 賦 值 。 歸 因 比o 歸 因 比 Attributable proport

21、ion due to interaction ， APo 反 映 在 兩 因 素 同 時 存 在 時 ， 它 們 的 總 效 應(yīng) 中， 歸 因 于 交 互 效 應(yīng) 的 部 分 所 占 的 比 例 。 交 互 作 用 評 價 指 標(biāo)o 實 例 ： Figueiredo等 （ 2004） 病 例 對 照 研 究Positive additive interaction 交 互 作 用 評 價 指 標(biāo)o 注 ： 三 個 度 量 中 的 RR（ risk ratio） 可 換 成OR(對 10%以 下 的 罕 見 結(jié) 局 ， 若 對 照 來 自 整 個潛 在 總 體 而 不 僅 僅 是 非 病 例 則

22、 不 需 此 假 定 )。o 交 互 作 用 指 標(biāo) 需 報 告 點 估 計 和 區(qū) 間 估 計o 采 用 Andersson 等 編 制 的 Excel 表 計 算 超 額相 對 危 險 度 （ RERI） 、 歸 因 比 （ AP） 和 協(xié) 同作 用 指 數(shù) （ S） 等 相 加 交 互 作 用 指 標(biāo) ， 并 估 計置 信 區(qū) 間 。o http:/www.epinet.se/Epidemiologicaltools.htmo Excel程 序 驗 證 上 表 ： 三 個 回 歸 系 數(shù) 分 別 為 ：Ln1.12=0.11333;Ln1.21=0.19062;Ln2.09=0.737

23、16 Attributing effecto 分 解 暴 露 因 素 的 單 獨 效 應(yīng) 和 交 互 作 用o 基 于 risk differenceo 歸 因 百 分 比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interaction Attributing effecto 基 于 risk ratioo 歸 因 百 分 比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interaction Attributing effecto L

24、ogistic模 型 四 、 交 互 作 用 檢 驗 交 互 作 用 檢 驗o Wald 檢 驗 （ Wald test） 對 交 互 作 用 項 （ 回 歸 模 型 中 的 乘 積 項 ） 回歸 系 數(shù) 的 檢 驗 。 乘 積 項 回 歸 系 數(shù) 為 0即 無 交互 作 用 ， 否 則 有 交 互 作 用 。o 似 然 比 檢 驗 （ Likelihood ratio test） 比 較 兩 個 回 歸 模 型 ， 一 個 有 交 互 作 用 項 ，另 一 個 沒 有 交 互 作 用 項 ， 如 無 差 異 即 無 交 互作 用 ， 否 則 有 交 互 作 用 。 似 然 比 檢 驗o 暴

25、露 因 素 G和 E均 為 分 類 變 量o 列 出 暴 露 因 素 G和 E的 各 水 平 組 合 （ 聯(lián) 合 亞 組 ） ，如 因 素 G分 2組 ， 因 素 E分 2組 ， 聯(lián) 合 亞 組 有 4組 。o 運 行 兩 種 回 歸 模 型 ： A 和 Bo模 型 A不 考 慮 因 素 G和 E的 聯(lián) 合 ， 分 別 產(chǎn) 生 指 示 變 量 放 入 模 型 中 。如 因 素 G分 2組 ， 把 一 組 作 為 參 照 ， 放 入 1個 指 示 變 量 于 模 型 中 ；因 素 E分 2組 ， 一 組 為 參 照 ， 放 入 一 個 指 示 變 量 于 模 型 中 ， 共 2個指 示 變 量

26、。o模 型 B 按 聯(lián) 合 亞 組 生 成 指 示 變 量 ， 放 入 模 型 中 （ 如 有 4個 聯(lián) 合 亞組 ， 把 一 組 作 為 參 照 組 ， 放 入 3個 指 示 變 量 于 模 型 中 ） ；o 采 用 似 然 比 檢 驗 比 較 模 型 A與 模 型 B， 報 告 P值 ，即 交 互 作 用 的 P值 。o SAS程 序 實 例為 了 探 討 冠 心 病 發(fā) 生 的 有 關(guān) 危 險 因 素 ， 對 26例 冠 心 病患 者 和 28例 對 照 進(jìn) 行 病 例 對 照 研 究 ， 各 因 素 的 賦 值 分別 為 ：X1 年 齡 （ 歲 ） ： 45=1; 45-=2;55-=

27、3; 65=4X2 高 血 壓 史 ： 無 =0； 有 =1X3 高 血 壓 家 族 史 ： 無 =0； 有 =1X4 吸 煙 ： 無 =0； 有 =1X5 高 血 脂 史 ： 無 =0； 有 =1X6 動 物 脂 肪 攝 入 ： 低 =0； 高 =1X7 體 重 指 數(shù) （ BMI） ： 24=1;24-=2; 26=3X8 A型 性 格 :無 =0； 有 =1Y 冠 心 病 ： 無 （ 對 照 ） =0； 有 （ 病 例 ） =1 實 例數(shù) 據(jù)序 號 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 Y 1 3 1 0 1 0 0 1 1 0 2 2 0 1 1 0 0 1 0 0 53 2

28、 1 0 1 0 0 1 1 1 54 3 1 1 0 1 0 3 1 1 實 例o 變 量 篩 選 ： 逐 步 法 ， 引 入 =0.10， 剔 除 =0.15.o 篩 選 結(jié) 果變 量 b SE(b) Wald 2 P OR OR95%CI常 數(shù) -4.705 1.543 9.30 0.0023X1 0.924 0.477 3.76 0.0525 2.52 (0.99.6.41)X5 1.496 0.744 4.04 0.0443 4.46 (1.04,19.18)X6 3.136 1.249 6.30 0.0121 23.00(1.99,265.95)X8 1.947 0.847 5.2

29、9 0.0215 7.01(1.33,36.83) 實 例o 考 察 X5（ 高 血 脂 史 ） 和 X8（ A型 性 格 ） 是 否存 在 交 互 作 用 ？ Wald 檢 驗 似 然 比 檢 驗o 包 含 X5和 X8的 模 型o 包 含 X5和 X8四 種 組 合 啞 變 量 的 模 型 似 然 比 檢 驗 似 然 比 檢 驗o 暴 露 因 素 G為 連 續(xù) 性 變 量 ， E為 分 類 變 量o 運 行 兩 種 回 歸 模 型 ： A 和 B。o模 型 A只 有 一 個 變 量 G。o模 型 B 按 因 素 E的 每 個 水 平 產(chǎn) 生 因 素 G指 示 變 量 。 如 因 素 E為S

30、MK分 2組 （ 吸 煙 與 不 吸 煙 ） ， 因 素 G為 BMI（ 體 重 指 數(shù) ） ， 產(chǎn)生 2個 BMI（ BMI1與 BMI2） ： 當(dāng) SMK=0（ 不 吸 煙 ） 時 ， BMI1=BMI， BMI2=0； 當(dāng) SMK=1(吸 煙 )時 ， BMI2=BMI， BMI1=0。 把 BMI1與 BMI2同 時 放 入 模 型 中 。o 采 用 似 然 比 檢 驗 比 較 模 型 A與 模 型 B， 報 告 P值 ， 即 交 互 作 用 的 P值 。o SAS程 序 分 析 哪 些 因 素 間 交 互 作 用o Ad hoc： 根 據(jù) 研 究 經(jīng) 驗 、 已 有 知 識 等 事

31、先 計劃 好 要 分 析o Post hoc： 多 個 因 素 間 可 能 有 潛 在 交 互 作 用， 這 時 需 注 意 多 重 檢 驗 （ multiple testing） 的 問 題 ， 可 采 用 Bonferroni校 正 或 高 維 交互 作 用 分 析 方 法 。 o 注 意 ： 發(fā) 現(xiàn) 交 互 作 用 的 統(tǒng) 計 學(xué) 檢 驗 功 效 比 主效 應(yīng) 低 5倍 。 The statistical power to test the significant interaction is 5-times lower that to test main effect. o 檢 驗 水

32、 準(zhǔn) 可 設(shè) 定 為 0.10或 更 高 ， 以 免 漏 掉任 何 重 要 的 交 互 作 用 。 分 析 程 序o SAS programo SPSSo STATAo Power 3.0 實 例o Interaction between Tobacco and Alcohol Use and the Risk of Head and Neck Cancer: Pooled Analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20

33、09,18:541-550. 五 、 注 意 問 題 1. 生 物 學(xué) /公 共 衛(wèi) 生 交 互 作 用o Biological or functional interactiono 兩 個 暴 露 因 素 生 物 學(xué) 上 或 功 能 上 相 互 作 用 產(chǎn)生 結(jié) 局o Statistical interaction is different from biological or functional interaction.o 生 物 學(xué) 或 公 共 衛(wèi) 生 交 互 作 用 更 強 調(diào) 因 素 對 疾病 發(fā) 生 的 作 用 機(jī) 制 、 用 于 指 導(dǎo) 疾 病 預(yù) 防 控 制和 干 預(yù) 措 施

34、 的 制 定 。 生 物 學(xué) /公 共 衛(wèi) 生 交 互 作 用o 陳 躍 在 研 究 被 動 吸 煙 對 兒 童 呼 吸 系 統(tǒng) 疾 病 住院 率 的 影 響 時 發(fā) 現(xiàn) ， 被 動 吸 煙 的 作 用 在 低 體重 兒 中 明 顯 增 大 了 。o 生 物 學(xué) 意 義 ： 低 體 重 兒 對 疾 病 的 抵 抗 力 較 低， 更 容 易 患 呼 吸 系 統(tǒng) 疾 病 或 更 易 患 嚴(yán) 重 的 疾病 導(dǎo) 致 住 院 。o 公 共 衛(wèi) 生 意 義 ： 對 被 動 吸 煙 的 公 共 衛(wèi) 生 干 預(yù)措 施 重 點 應(yīng) 該 針 對 低 體 重 兒 童 。o 個 體 決 策 （ individual

35、decision-making） 生 物 學(xué) 交 互 作 用 的 例 子o 苯 丙 酮 尿 癥 （ PKU） ： 一 種 常 見 的 氨 基 酸 代謝 病 ， 是 由 于 苯 丙 氨 酸 （ PA） 代 謝 途 徑 中 的酶 缺 陷 ， 使 得 苯 丙 氨 酸 不 能 轉(zhuǎn) 變 成 為 酪 氨 酸， 導(dǎo) 致 苯 丙 氨 酸 及 其 酮 酸 蓄 積 ， 并 從 尿 中 大量 排 出 。 (苯 丙 氨 酸 羥 化 酶 基 因 突 變 +飲 食 )o HPV感 染 和 宮 頸 癌 ： HPV感 染 +其 它 因 素o 肺 氣 腫 ： 1抗 胰 蛋 白 酶 基 因 缺 乏 +吸 煙 2. 效 應(yīng) 修 飾

36、 與 調(diào) 節(jié) 作 用o 效 應(yīng) 修 飾 effect modificationo 調(diào) 節(jié) 作 用 moderationo 概 念 ： 外 部 因 子 改 變 了 研 究 因 素 與 疾 病 的 關(guān)聯(lián) 強 度o The measure of association (e.g., the odds ratio, prevalence ratio) between an exposure and an outcome is different depending on the value of a third variable. o 效 應(yīng) 修 飾 因 子 ： effect modifiero 調(diào)

37、節(jié) 因 子 ： moderator 效 應(yīng) 修 飾 與 調(diào) 節(jié) 作 用o 效 應(yīng) 修 飾 、 調(diào) 節(jié) 作 用 與 交 互 作 用 在 某 種 意 義上 （ 從 數(shù) 據(jù) 分 析 的 角 度 ） 是 同 義 詞 。o 交 互 作 用 關(guān) 注 的 是 兩 個 暴 露 因 素 對 疾 病 的 聯(lián)合 作 用 。o 效 應(yīng) 修 飾 和 調(diào) 節(jié) 作 用 強 調(diào) 的 是 研 究 某 暴 露 因素 對 疾 病 的 作 用 時 ， 受 到 效 應(yīng) 修 飾 因 子 或 調(diào)節(jié) 因 子 的 影 響 。o Heterogeneity of effect 效 應(yīng) 修 飾o Additive effect modificat

38、iono Multiplicative effect modification 效 應(yīng) 修 飾o Additive effect modification： Yeso Multiplicative effect modification： No 效 應(yīng) 修 飾o Additive effect modification： Noo Multiplicative effect modification：Yes 3. 效 應(yīng) 修 飾 與 混 雜o The association between X (exposure) and Y (outcome) is distorted by the pres

39、ence of another variable C (confounder).o Study A found an association between cigar smoking and baldness. The study was confounded by age. 效 應(yīng) 修 飾 與 混 雜o 相 同 點 ：o 都 關(guān) 心 第 三 個 因 素 如 何 影 響 暴 露 因 素 和 疾 病間 的 聯(lián) 系o 都 可 導(dǎo) 致 暴 露 因 素 和 疾 病 間 聯(lián) 系 的 大 小 或 方向 發(fā) 生 改 變 THANK YOU SUCCESS 2 0 2 1 -5 -2 4 91可 編 輯 效

40、 應(yīng) 修 飾 與 混 雜 效 應(yīng) 修 飾 混 雜與研究設(shè)計無關(guān)，是研究中的一種客觀現(xiàn)象。有關(guān)，取決于研究設(shè)計。產(chǎn)生機(jī)理因子間相互作用所致混雜因子在比較組間分布不均衡所致與研究的真實性無關(guān)，應(yīng)加以準(zhǔn)確而詳盡的描述，是研究者希望報告的。歪曲真實性，應(yīng)極力避免，否則將導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。 研究意義發(fā)現(xiàn)效應(yīng)修飾對構(gòu)建病因假說具有實際價值?？刂苹祀s偏倚可提高研究結(jié)果的內(nèi)部真實性。 o 注 意 ：o A factor can be a confounder or effect modifier, both, or neither.o If a factor is both a confounder and

41、 an effect modifier, the need for exploring the nature of the effect modification would supersede the need for controlling confounding factors. Zheng T, Boffetta P, Boyle P. Epidemiology and biostatistics. IPRI,2011. 4. 樣 本 含 量 與 功 效o Excel程 序 （ VanderWeele,2012)o QUANTO （ developed by Gauderman, Un

42、iversity of Southern California）http:/biostats.usc.edu/software This program computes sample size or power for association studies of genes, gene-environment interaction, or gene-gene interaction. Available study designs include the matched case-control, case-sibling, case-parent, and case-only desi

43、gns. 樣 本 含 量 與 功 效oExcel程 序 :以 病 例 -對 照 研 究 為 例o 假 定 兩 個 暴 露 因 素 G和 E在 對 照 組 的 比 例 均 為50%且 兩 暴 露 獨 立 分 布 ， 病 例 :對 照 =1:1， 雙側(cè) 檢 驗 水 準(zhǔn) 0.05， power 0.80， 兩 因 素 的 OR為 1.1和 1.2， 相 乘 交 互 作 用 參 數(shù) 為 1.5， 需要 病 例 和 對 照 各 2117例 。 樣 本 含 量 與 功 效o 檢 測 交 互 作 用 比 只 檢 測 主 效 應(yīng) 需 要 更 多 的 樣本 含 量o 當(dāng) 滿 足 因 素 獨 立 性 假 定 時

44、， 病 例 -病 例 研 究的 相 乘 交 互 作 用 估 計 功 效 更 高 （ Yang et al 1997） 。o 若 兩 個 暴 露 因 素 均 為 危 險 因 素 ， 而 且 二 者 存在 正 交 互 作 用 ， 則 檢 測 相 加 交 互 作 用 比 相 乘交 互 作 用 功 效 更 高 （ VanderWeele 2012） 。 5. 高 階 交 互 作 用o 一 階 交 互 作 用 two-way interaction 指 兩 個 變 量 間 的 交 互 作 用 (A B)o 二 階 交 互 作 用 three-way interaction 指 三 個 變 量 間 的 交

45、 互 作 用 (A B C) ， 即 兩個 變 量 的 交 互 作 用 依 賴 于 第 三 個 變 量 的 水 平。 There is a three-way interaction whenever a two-way interaction differs depending on the level of a third variable. 高 階 交 互 作 用No three-way interaction - the two-way interactions are the same 高 階 交 互 作 用Three-way interaction - two different

46、two-way interactions 高 階 交 互 作 用Three-way interaction - a two-way interaction on the left, and no two-way interaction on the right 高 階 交 互 作 用 高 階 交 互 作 用o 三 階 交 互 作 用 (four-way interactions)指三 個 變 量 間 交 互 作 用 依 賴 于 第 四 個 變 量 的 水平 。o 三 階 或 更 高 階 交 互 作 用 通 常 由 于 非 常 難 解 釋而 較 少 使 用 。o Halford et al (2

47、005) 建 議 三 階 交 互 作 用對 即 使 是 有 經(jīng) 驗 的 研 究 人 員 是 上 限 ， 很 難 對四 階 （ 即 五 個 變 量 間 ） 交 互 作 用 做 出 正 確 解釋 。 6. 高 維 交 互 作 用o “ 階 ”o低 階 ： Two-way interactiono高 階 ： Three-way, four-way interaction, o 高 維 考 慮 的 交 互 作 用 項 個 數(shù) 較 多 A B, A C, A D, B C, B D, C D, . 7. Crossover interaction non-crossover interactiono 左

48、 圖 顯 示 有 交 互 作 用o 右 圖 顯 示 幾 乎 沒 有 交 互 作 用 （ 因 變 量 是 左 圖的 平 方 ） non-crossover/crossover interactiono 如 果 存 在 非 cross-over交 互 作 用 ， 則 通 過 一定 的 變 量 變 換 可 能 使 交 互 作 用 消 失 。 換 句 話說 ， 當(dāng) 解 釋 一 個 非 cross-over交 互 作 用 時 必須 非 常 小 心 ， 因 為 很 可 能 是 由 于 因 變 量 的 某種 測 量 尺 度 導(dǎo) 致 的 偶 然 交 互 作 用 。o 但 是 如 果 是 cross-over交

49、 互 作 用 ， 該 現(xiàn) 象 不會 發(fā) 生 。 換 句 話 說 ， cross-over交 互 作 用 表明 兩 個 因 素 確 實 存 在 交 互 作 用 ， 不 管 因 變 量的 尺 度 如 何 。 第 三 節(jié) 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用 一 、 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用 意 義 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用o The precise, statistical definition of gene environment interaction is “ a different effect of an environmental exposure on disease

50、risk in persons with different genotypes” or “ a different effect of a genotype on disease risk in persons with different environmental exposures.” (Ottman R. Gene environment interaction. Definitions and study designs. Prev Med 1996;25:764) 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用o 有 證 據(jù) 表 明 , 很 多 復(fù) 雜 疾 病 (如 : 糖 尿 病 、 心血

51、管 疾 病 、 肥 胖 、 高 血 壓 、 腫 瘤 等 )實 際 是 多基 因 與 環(huán) 境 交 互 作 用 的 共 同 結(jié) 果 , 因 此 如 何正 確 分 析 和 評 價 基 因 和 環(huán) 境 的 交 互 作 用 在 復(fù)雜 疾 病 病 因 學(xué) 中 的 作 用 就 顯 得 至 關(guān) 重 要 。o 基 因 與 環(huán) 境 交 互 作 用 /互 作 ( gene-environment interaction)在 疾 病 的 病 因 學(xué)研 究 中 顯 示 出 越 來 越 矚 目 的 公 共 衛(wèi) 生 學(xué) 價 值 (如 篩 查 或 干 預(yù) )。 例 子o 日 曬 對 淺 色 皮 膚 人 種 比 深 色 皮 膚

52、 人 種 更 容 易致 皮 膚 癌o 苯 丙 酮 尿 癥 （ PKU） ： 苯 丙 氨 酸 羥 化 酶 基 因突 變 +飲 食o 肺 氣 腫 ： 1抗 胰 蛋 白 酶 基 因 缺 乏 +吸 煙 遺 傳 -環(huán) 境 交 互 作 用 研 究 的 意 義o Hunter DJ. Gene environment interactions in human diseases. Nat Rev Genet. 2005,6(4):287-98.o 通 過 解 釋 聯(lián) 合 效 應(yīng) ， 更 好 地 估 計 遺 傳 和 環(huán) 境 危 險 因 素 的人 群 歸 因 危 險 。 Obtain a better esti

53、mate of the population-attributable risk for genetic and environmental risk factors by accounting for their joint interactions.o 通 過 檢 測 環(huán) 境 因 素 的 遺 傳 易 感 性 ， 強 化 環(huán) 境 因 素 與 疾 病的 關(guān) 聯(lián) 。 Strengthen the associations between environmental factors and diseases by examining these factors in genetically sus

54、ceptible individuals. o 利 用 易 感 性 基 因 信 息 ， 關(guān) 注 與 疾 病 發(fā) 生 最 密 切 的 生 物 學(xué)通 路 和 與 生 物 學(xué) 通 路 最 密 切 的 環(huán) 境 因 素 ， 將 有 助 于 解 析人 類 疾 病 發(fā) 生 機(jī) 制 。 Help to dissect disease mechanisms in humans by using information on susceptibility (and resistance) genes to focus on the biological pathways that are most relevan

55、t to that disease, and the environmental factors that are most relevant to the pathways.o 決 定 人 類 暴 露 的 復(fù) 雜 成 分 混 合 物 （ 如 飲 食 和 空 氣 污 染 ）中 哪 些 特 定 的 成 分 可 致 病 。 Determine which specific compounds in the complex mixtures of compounds that humans are exposed to (such as diet or air pollution) cause di

56、sease. o 利 用 生 物 學(xué) 通 路 的 信 息 ， 設(shè) 計 新 的 預(yù) 防 和 治 療 策 略 。 Use the information on biological pathways to design new preventive and therapeutic strategies.o 基 于 個 體 攜 帶 易 感 性 或 抗 性 等 位 基 因 ， 提 出 個 體 化 的 預(yù)防 或 治 療 建 議 。 Offer tailored preventive advice that is based on the knowledge that an individual carr

57、ies susceptibility or resistance alleles. 遺 傳 -環(huán) 境 交 互 作 用 研 究 的 意 義 遺 傳 -環(huán) 境 交 互 作 用 研 究 的 意 義o 決 定 人 類 暴 露 的 復(fù) 雜 成 分 混 合 物 （ 如 飲 食 和 空氣 污 染 ） 中 哪 些 特 定 的 成 分 可 致 病 。o 動 物 實 驗 表 明 蛋 白 質(zhì) 高 溫 烹 調(diào) 引 起 的 多 環(huán) 胺類 是 致 癌 物 ， 燒 烤 和 煎 炸 肉 類 多 見 ， 增 加 結(jié)直 腸 癌 風(fēng) 險 。o 但 未 闡 明 紅 肉 中 的 哪 種 化 學(xué) 成 分 如 脂 肪 酸 、血 紅 素 鐵

58、 、 蛋 白 質(zhì) 會 致 癌 。o 有 研 究 表 明 ， 攜 帶 rapid NAT2(N-acetyltransferase 2) 等 位 基 因 與 結(jié) 直 腸癌 發(fā) 生 有 關(guān) 。 多 環(huán) 胺 類 由 NAT2代 謝 ， 即 多 環(huán)胺 類 是 紅 肉 中 的 致 癌 物 。 設(shè) 計 新 的 預(yù) 防 和 治 療 策 略 設(shè) 計 新 的 預(yù) 防 和 治 療 策 略 設(shè) 計 新 的 預(yù) 防 和 治 療 策 略o 傳 染 病 中 的 應(yīng) 用 例 子o HIV coreceptor chemokine (C C motif) receptor 5 (CCR5) 基 因 32堿 基 缺 失 可 阻

59、 斷該 基 因 純 合 子 人 群 HIV感 染 和 減 緩 該 基 因 雜合 子 人 群 疾 病 進(jìn) 展 。o 可 基 于 此 研 究 結(jié) 果 進(jìn) 行 基 因 治 療 數(shù) 據(jù) 來 源o 基 因 信 息n 家 族 史n 表 型 （ 如 膚 色 ）n DNA測 序o 環(huán) 境 信 息n 流 行 病 學(xué) 調(diào) 查 ： 問 卷 、 測 量n 生 物 標(biāo) 志 物 檢 測o 需 要 多 學(xué) 科 合 作 二 、 基 因 -環(huán) 境 交 互 作 用 模 式 三 、 研 究 設(shè) 計 與 分 析 面 臨 的 挑 戰(zhàn)o 統(tǒng) 計 學(xué) 挑 戰(zhàn) ：n 高 維n 多 重 檢 驗o 流 行 病 學(xué) 挑 戰(zhàn) ：n 結(jié) 果 的 重

60、現(xiàn) 性o 專 業(yè) 挑 戰(zhàn) ：n 找 到 基 因 和 環(huán) 境 的 同 一 個 生 物 學(xué) 通 路n 找 到 改 變 基 因 功 能 或 基 因 調(diào) 控 的 基 因 突 變n 課 題 組 研 究 興 趣 的 差 異 研 究 設(shè) 計o Family-based studiesn Case-parental control studyn Case-sibling control studyo Population-based studiesn Association studies in unrelated individualsn Association studies: retrospective

61、 designn Association studies: prospective designn Association studies: case-only designsn Partial case-control study 樣 本 含 量o A longstanding rule of thumb： 檢 測 兩 變 量 相 乘聯(lián) 合 效 應(yīng) 所 需 樣 本 含 量 是 檢 測 一 個 變 量 主 效 應(yīng) 的 4倍。o 需 要 的 參 數(shù) ： 檢 驗 水 準(zhǔn) ， 檢 驗 功 效 ， 環(huán) 境 因 素 、 基因 和 交 互 作 用 的 OR， 人 群 中 環(huán) 境 因 素 和 基 因 暴 露

62、 頻率 ， 病 例 和 對 照 的 比 例 。o 樣 本 含 量 需 要 相 對 大 ， 否 則 會 造 成 假 陰 性 錯 誤 （ II型 錯 誤 ） ， 即 檢 驗 功 效 降 低 ， 除 非 很 強 的 交 互 作 用。n 需 要 多 學(xué) 科 合 作n 需 要 大 型 隊 列 研 究n 需 要 合 并 數(shù) 據(jù) ， 特 別 是 單 體 型 Tag SNP數(shù) 據(jù) 樣本含量 分 析 方 法o 傳 統(tǒng) logistic回 歸o 懲 罰 logistic回 歸 Penalized logistic regression, PLRo 多 因 子 降 維 Multifactor dimensional

63、ity reduction， MDR Generalized multifactor dimensionality reduction， GMDR 在 分 析 各 因 素 、 各 水 平 間 交 互 作 用 時 并 不考 慮 主 效 應(yīng) ， 是 一 種 非 參 數(shù) 法 。 軟 件 下 載 ： http: / /projects/mdr/ MDR GMDR From 胡 曉 琴 胰 島 素 抵 抗 相 關(guān) 基 因 多 態(tài) 性 與 結(jié) 直 腸 癌 易 感 性 的 關(guān) 系 GMDR From 胡 曉 琴 胰 島 素 抵 抗 相 關(guān) 基 因 多 態(tài) 性 與 結(jié) 直 腸 癌 易 感 性 的 關(guān) 系 分

64、析 方 法o 分 類 與 回 歸 樹 法 Classification and Regression Tree, CARTo 隨 機(jī) 森 林 法 Random foresto 神 經(jīng) 網(wǎng) 絡(luò) 模 型 Neural networkso 機(jī) 器 學(xué) 習(xí) Machine learningo 貝 葉 斯 模 型 Bayesian model CART From 胡 曉 琴 胰 島 素 抵 抗 相 關(guān) 基 因 多 態(tài) 性 與 結(jié) 直 腸 癌 易 感 性 的 關(guān) 系 分 析 程 序o Power 3.0o GxEscan - Detect GxE interactions in a genome-wide

65、 association studyo GxGscan - Detect GxG interactions in a genome-wide association studyo PriorityPruner - a software program which can prune a list of SNPs that are in high linkage disequilibrium (LD) with other SNPs in the list, while preferentially keeping/selecting SNPs of higher priority (e.g.,

66、 the most significant SNPs in a genome-wide association study). 課 題 申 請 與 學(xué) 位 論 文 NSFC 2014-22項 NSFC 2014-22項 NSFC 2014-22項 NSFC 2013-25項 NSFC 2013-25項 NSFC 2013-25項 C060701:生 命 科 學(xué) 部 -遺 傳 學(xué) 與 生 物 信 息 學(xué) -生 物 信 息 學(xué) -生 物 數(shù) 據(jù) 分 析 NSFC重 大 項 目o “ 環(huán) 境 與 遺 傳 因 素 及 其 交 互 作 用 對 慢 性 非 傳染 性 疾 病 影 響 的 隊 列 研 究 ”o 醫(yī) 學(xué) 科 學(xué) 部 重 大 項 目 指 南 （ 2013）o 資 助 期 限 5年 （ 2014年 1月 至 2018年 12月 ）o 資 助 經(jīng) 費 1800萬 元 NSFC重 大 項 目o 慢 性 非 傳 染 性 疾 病 （ 以 下 簡 稱 慢 性 病 ） 已 經(jīng)成 為 我 國 最 主 要 的 公 共 衛(wèi) 生 問 題 ， 對 慢 性 病病 因 及 其 預(yù) 防 對 策 的 研 究 是 國 家