姑息性手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療肝癌

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1、姑 息 性 手 術(shù) 聯(lián) 合 索 拉 非 尼 治 療 肝 癌 外 科 手 術(shù) 是 早 期 肝 癌 治 療 的 首 選Couinaud分 段 法 示 意 圖 20世 紀(jì) 中 葉 ， 肝 臟 解 剖 研 究初 步 解 決 了 肝 切 除 平 面 等 問 題 ，使 肝 癌 治 療 第 一 次 獲 得 實 質(zhì) 性 進(jìn)展 ， 由 此 確 立 了 外 科 手 術(shù) 在 肝 癌治 療 中 的 主 導(dǎo) 地 位 。 Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6.J Shandong Med Univ 2000;3:20-3. 消 融 術(shù) 0期PST 0, ChildPugh A級極 早 期 （

2、0） 1 HCC 2cm原 位 癌 早 期 (A)1個 HCC或 3個 結(jié) 節(jié)2, ChildPugh C級HCC中 期 (B)多 結(jié) 節(jié) ， PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級手 術(shù) 切 除 在 肝 癌 治 療 中 的 實 際 應(yīng) 用 多 吉 美 姑 息 性 肝 切 除 在晚 期 肝 癌 治 療 仍 具 價 值 對 既 不 能 作 姑 息 性 切 除 ,又 不適 宜 作 肝 動 脈 栓 塞 化 療 或 肝 動脈 栓 塞 化 療 效 果 不 良 的 晚 期 肝癌 ,如 果 切 除 主 病 灶 不 會 導(dǎo) 致病 人 死 亡 或 發(fā) 生 嚴(yán) 重 的 并 發(fā) 癥 ,不 應(yīng) 放

3、 棄 手 術(shù) ,作 主 病 灶 切 除后 加 上 積 極 的 綜 合 治 療 ,作 為姑 息 性 的 減 體 積 手 術(shù) 對 部 分 病人 仍 有 裨 益 姑 息 性 手 術(shù) 療 效 存 在 爭 議 ， 需要 開 展 隨 機(jī) 對 照 研 究Arch Surg. 2003;138:100-104. 姑 息 性 手 術(shù) 后 患 者 存 在 隱 憂 病 理 證 實 肝 外 轉(zhuǎn) 移 ； 合 并 脈 管 癌 栓 主 干 和 /或 一 級 分 支 病 理 證 實 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ； 術(shù) 后 DSA造 影 有 殘 存 陽 性 病 灶 ； 病 理 切 緣 陽 性 病 灶 ；這 部 分 患 者 術(shù) 后 仍

4、殘 存 癌 灶 ， 需 要 進(jìn) 一 步 給 予 有 效 的 抗 癌 治 療 肝 癌 手 術(shù) 切 緣 缺 乏 公 認(rèn) 標(biāo) 準(zhǔn)作 者 文 獻(xiàn) 出 處 觀 點Masutuni Arch Surg1994 直 徑 小 于 2cm的 小 肝 癌 ， 肝 切 緣 應(yīng) 大于 1cmLechnert World J Surg 1995 肝 切 緣 應(yīng) 距 腫 瘤 1cmLau WY Cancer 1996 肝 切 緣 應(yīng) 距 腫 瘤 大 于 1cm Y aijun Chin J Pra Surg 2001 小 肝 癌 肝 切 緣 應(yīng) 大 于 1cm， 大 肝 癌 肝切 緣 應(yīng) 大 于 2cmL xu Chin

5、 J Onco 2006 門 靜 脈 血 流 遠(yuǎn) 端 2cm， 近 端 1cm 手 術(shù) 切 除 邊 緣 嚴(yán) 重 影 響 患 者 預(yù) 后 中 華 肝 膽 外 科 雜 志 2005,11（ 8):515-517. 病 理 切 緣 陽 性 患 者 生 存時 間 短 、 復(fù) 發(fā) 率 高 Ann Surg 2000 April; 231(4): 544551. P=0.0041年3年5年 切 緣 陽 性 切 緣 陰 性生 存 率中 位 生 存時 間 （ 月 ） 73% 83%33% 61%29% 50%17 54P=0.004 肝 癌 術(shù) 后 DSA陽 性 者 常 見 Acta Academiae Me

6、dicinae Sinicae 2008,30(4):1141-7.94例 肝 癌 手 術(shù) 后 DSA陽 性 患 者 復(fù) 發(fā) 率 87.2% 肝 癌 術(shù) 后 DSA陽 性 者 常 見 Acta Academiae Medicinae Sinicae 2008,30(4):1141-7.94例 肝 癌 肝 切 除 術(shù) 后 患 者 行 DSA檢 察 ， 并 觀 察 復(fù) 發(fā) 狀 況 肝 癌 術(shù) 后 DSA陽 性 比 例41.5% DSA陽 性 者 復(fù) 發(fā) 比 例87.2% 71例 肝 癌 術(shù) 后 經(jīng) DSA檢 查 陽 性 患 者 中 63例 （ 88.7%） 復(fù) 發(fā) HCC術(shù) 后 復(fù) 發(fā) 的 DBA

7、典 型 特 征 （ 多 病 灶 ） HCC術(shù) 后 復(fù) 發(fā) 的 DBA典 型 特 征 （ 單 一 病 灶 ） J Surg Onco,2009,100:488-493. 肝 癌 術(shù) 后 DSA陽 性 患 者 復(fù) 發(fā) 率 高 肝 癌 合 并 脈 管 癌 栓 的 治 療 中 國 原 發(fā) 性 肝 癌 規(guī) 范 化 診 治 專 家 共 識 推 薦 對肝 癌 合 并 脈 管 癌 栓 患 者 行 姑 息 性 肝 切 除 吳 孟 超 等 將 癌 栓 分 型 并 制 定 治 療 策 略 ：分 型 癌 栓 累 及 范 圍 手 術(shù) 切除 中 位 生 存 時 間I型 二 級 以 上 門 靜 脈 分 支 適 應(yīng) 證 10

8、.1月II型 一 級 門 靜 脈 分 支 適 應(yīng) 證 7.2月 III型 門 靜 脈 主 干 相 對 適應(yīng) 證 5.7月IV型 累 及 腸 系 膜 上 靜 脈 或 下 腔靜 脈 禁 忌 證 3.0月Chin Clin Oncol 2009;14(3):259-69. 合 并 脈 管 癌 栓 的 肝 癌 患 者術(shù) 后 易 出 現(xiàn) 復(fù) 發(fā) 或 癌 栓 殘 留 78.57%12.5%肝 癌 合 并 脈 管 癌 栓 患 者 術(shù) 后 復(fù) 發(fā) 率Surgery 2009, 137( 4):403-410. 肝 癌 切 除 聯(lián) 合 癌 栓 取 出 術(shù)仍 易 出 現(xiàn) 腫 瘤 復(fù) 發(fā) 肝 癌 切 除 聯(lián) 合 癌

9、 栓 取 出 術(shù) 后 患 者 復(fù) 發(fā) 率 30%World J Surg 1992,16(6):1172-76. 肝 癌 合 并 脈 管 癌 栓 顯 著 降 低患 者 術(shù) 后 生 存 率分 組 癌 栓 位 置 例 數(shù) 5y生 存率Vp0 未 累 及 門 靜 脈 522 50%Vp1 門 靜 脈 二 級 以 上 分支 192 31%Vp2 門 靜 脈 二 級 分 支 40 26%Vp3 門 靜 脈 一 級 分 支 46 12%Vp4 門 靜 脈 主 干 45 7% Surg Oncol Clin N Am 2003;12:657. 術(shù) 后 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 陽 性 患 者 與腫 瘤 復(fù) 發(fā) 和

10、 死 亡 相 關(guān) Cancer 2000;88:538-43. 肝 癌 術(shù) 中 淋 巴 結(jié) 清 掃 價 值 有 限 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 很 少 局 限 于 局 部淋 巴 結(jié) ， 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) 也 并不 能 增 加 患 者 的 生 存 時 間 。因 此 單 獨 應(yīng) 用 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù)不 能 控 制 肝 癌 的 轉(zhuǎn) 移 ， 也 不能 改 善 患 者 的 預(yù) 后 。 Br J Surg 2001,88:1463-1466. BCLC分 期 中 ， 存 在 淋 巴 結(jié)轉(zhuǎn) 移 患 者 屬 于 C期 (晚 期 ),多 吉 美 是 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 姑 息 性 手 術(shù) 后 須 聯(lián) 合其 它

11、治 療 方 法 提 高 療 效聯(lián) 合 方 法 參 考 文 獻(xiàn) 療 效TACE Anticancer Res;2007,27:4077-81 治 療 后 8例 患 者 中 有 3例 為 PR,反應(yīng) 率 為 37.5%(3/8)DDS置 泵 化 學(xué) 藥 物 Clin J Gen Surg; 2003,18(12):709 術(shù) 后 DDS可 顯 著 提 高 生 存 率（ P=0.021)化 療 （ IFN+5FU) Cancer； 2007,110(11):2493-501 治 療 后 CR6例 ， PR4例 ， 患 者 反應(yīng) 率 33.3%(10/30) 晚 期 HCC的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 多 吉

12、美多 個 國 際 性 權(quán) 威 指 南 推 薦 作 為 晚 期 肝 癌 的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 索 拉 非 尼 可 作 為 晚 期 HCC患 者 的 標(biāo) 準(zhǔn) 用 藥 推 薦 索 拉 非 尼 為 不 能 手 術(shù) 和 晚 期 HCC患 者 的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 首 選 推 薦 索 拉 非 尼 為 BCLC C分 期 患 者 的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療索 拉 非 尼 成 為 第 一 個 被 證 實 對 晚 期 肝 細(xì) 胞 癌 能 改 善 生 存 的 藥 物亞 太 地 區(qū) 肝 臟 學(xué) 會 原 發(fā) 性 肝 癌 規(guī) 范 化診 治 專 家 共 識 多 吉 美 多 通 路 抑 制 腫 瘤 細(xì) 胞增 殖 及 血 管 生 成 R

13、AS內(nèi) 皮 細(xì) 胞 或 周 細(xì) 胞血 管 生 成 :PDGF-b VEGFVEGFR-2PDGFR-b 旁 分 泌 刺 激線 粒 體細(xì) 胞 凋 亡腫 瘤 細(xì) 胞 PDGFVEGFEGF/HGF增 殖存 活 線 粒 體EGF/HGF HIF-2 自 分 泌細(xì) 胞 凋 亡ERK RASMEKRAF 細(xì) 胞 核ERKMEKRAF 分 化增 殖遷 移微 血 管 形 成多 吉 美 多 吉 美細(xì) 胞 核Cancer Res 2004;64:7099-7109. 多 吉 美 抑 制 肝 癌 術(shù) 后 殘 余 腫 瘤復(fù) 發(fā) 的 理 論 基 礎(chǔ) HCC中 Raf激 酶 過 表 達(dá) ， 活 性 增 強(qiáng) 1； 多 吉

14、 美 被 證 實 是 晚 期 腫 瘤治 療 中 唯 一 的 Raf激 酶 抑 制 劑 2 RAF/MEK/ERK信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 在 肝 臟 腫 瘤 的 發(fā) 生 中 發(fā) 揮 作 用1,3,4； 多 吉 美 是 多 激 酶 抑 制 劑 ， 可 抑 制 RAF、 VEGFR以 及 其 它激 酶 的 活 性 多 吉 美 作 為 血 管 生 成 抑 制 劑 ， 抑 制 術(shù) 后 殘 余 腫 瘤 復(fù) 發(fā) 和 轉(zhuǎn) 移 5； 在 HCC的 移 植 瘤 模 型 中 引 起 細(xì) 胞 凋 亡 2 1 Hepatol Res 2004,29:113-21. 2 Cancer Res 2006,66:11851-

15、58. 3 Gastroenterology 2006,130:1117-28. 4 Semin Liver Dis 2007,27:55-76. 5 Int J Cancer 1994,57:920-5. 多 吉 美 具 有 顯 著 獲 益（ Asia-Pacific 和 SHARP研 究 ）Asia-Pacific研 究 1 SHARP研 究 2OS 的 風(fēng) 險 比P 值OS延 長 百 分 比 0.68(0.50, 0.93) 0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP 的 風(fēng) 險 比 P 值TTP延 長 百 分 比 0.57(0.42, 0.79) 0.58 (

16、0.45, 0.74) 0.00174 0.001731 Lancet oncol 2009,10:25-34 2 N Engl J Med 2008;359:378-90. 獲 益 人 群 包 括 合 并 脈 管 癌 栓及 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 者 （ Asia-Pacific 和 SHARP研 究 ）Asia-Pacific (n=226)1 SHARP (n=602)2平 均 年 齡 （ 范 圍 ） ， 歲 51（ 23-86） 67（ 21-89）性 別 （ 男 ） ， % 85 87ECOG體 能 狀 態(tài) 評 分 （ 0/1/2） ，% 25 /69/5 54/38/8大 血 管 侵

17、犯 ， % 36 38BCLC分 期 （ B/C） ， % 4/96 18/82肝 炎 病 毒 （ HBV/HCV） ， % 73/8 18/28 肝 外 轉(zhuǎn) 移 ， %淋 巴 結(jié) 31 30肺 52 22腫 瘤 數(shù) 目1 11 442 35 313 20 124 35 131 Lancet oncol 2009,10:25-34 2 N Engl J Med 2008;359:378-90. Asia-Pacific :亞 組 生 存 分 析 Oriental:亞 組 生 存 分 析晚 期 肝 癌 合 并 脈 管 癌 栓 患 者應(yīng) 用 多 吉 美 獲 益 顯 著 小 結(jié) 姑 息 性 手 術(shù) 應(yīng) 用 晚 期 肝 癌 患 者 具 一 定 臨 床 意 義 姑 息 性 手 術(shù) 后 可 能 會 出 現(xiàn) 殘 存 陽 性 病 灶 、 合 并 脈管 癌 栓 清 除 不 徹 底 以 及 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 等 現(xiàn) 象 ， 這 將嚴(yán) 重 影 響 患 者 預(yù) 后 。 多 吉 美 能 夠 顯 著 抑 制 術(shù) 后 殘 留 腫 瘤 病 灶 生 長 ； 延長 合 并 脈 管 癌 栓 清 除 不 徹 底 以 及 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 患 者的 生 存 時 間 ， 是 治 療 肝 癌 姑 息 性 手 術(shù) 后 聯(lián) 合 治 療首 選 方 案 。 謝 謝 ！