分子對(duì)接方法

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1、分 子 對(duì) 接 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)v基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法v基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法v基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法v通過(guò)受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法。v“有的放矢”v主要方法v 分子對(duì)接法v從頭設(shè)計(jì) 分子對(duì)接v1.概念v2.原理v3.一般過(guò)程v4.分類(lèi)v5.代表性軟件v6.DOCK軟件v7.AUTODOCK軟件 1 分子對(duì)接的概念v受體和藥物分子之間通過(guò)空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過(guò)程。v整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，較好地避免局部作用較好、整體結(jié)合欠佳的情況。 2 分子對(duì)接的原理v理論基礎(chǔ)：v

2、“鎖和鑰匙模型”v “誘導(dǎo)契合模型”v重要原則：v互補(bǔ)性：決定識(shí)別過(guò)程的選擇性v預(yù)組織性：決定識(shí)別過(guò)程的結(jié)合能力 分子對(duì)接的最初思想起源于Fisher E提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配 配體 受體 復(fù)合物 受體配體的鎖和鑰匙模型 Oh boy! What a perfect match 這類(lèi)方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬(wàn)個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接”（docking），通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)

3、合能。在庫(kù)中所有分子均完成了對(duì)接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名） 3分子對(duì)接的基本原理藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化G結(jié)合 = H結(jié)合 - TS結(jié)合 = -RT ln Ki大部分的分子對(duì)接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond 3 分子對(duì)接的一般過(guò)程v找出空穴，定出表面v調(diào)整受體位點(diǎn)或藥物的構(gòu)象v計(jì)算對(duì)接時(shí)受體藥物相互作用能量v進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬v復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象 4 分子對(duì)接的分類(lèi)v剛性對(duì)接：研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化

4、。v半柔性對(duì)接：研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定范圍內(nèi)變化。v柔性對(duì)接：研究體系的構(gòu)象是可以自由變化的。 3分子對(duì)接的基本方法（一） 剛性的分子對(duì)接方法 這種方法是最初的分子對(duì)接的方法，在對(duì)接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。 （1）基于最大團(tuán)搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches） 對(duì)接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問(wèn)題，這種匹配可以是一種形狀上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配 受體的活性位點(diǎn) 配體 有效匹配的距離圖集 受體配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)

5、性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique) Dock對(duì)接程序中剛性對(duì)接的算法就是基于這種思想 Dock利用球集來(lái)表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀 一系列的球集填充在受體活性位點(diǎn)的表面，這些球集代表能被配體占據(jù)的體積。配體可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四個(gè)有效匹配的對(duì)應(yīng)點(diǎn)被考慮，先考慮配體中第一個(gè)球集與活性位點(diǎn)的球集的匹配，第二個(gè)點(diǎn)則滿(mǎn)足d ，其中d為第二個(gè)匹配點(diǎn)中配體和受體的球心與第一個(gè)點(diǎn)球心的距離，第三個(gè)點(diǎn)又必需滿(mǎn)足與前兩個(gè)球心的距離限制，以上過(guò)程一直進(jìn)行到找不到更多匹配點(diǎn)為止。 （2）基于幾何哈希技術(shù)“geometric hashing”的方法 第一部分中

6、，幾何哈希表從被對(duì)接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建 。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。 第二部分即識(shí)別階段，蛋白質(zhì)的特征用來(lái)識(shí)別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位 (3）基于pose clustering的方法 這種方法與幾何哈希的方法相類(lèi)似，也是一種基于模式識(shí)別的方法。 在LUDI模型中，如圖所示，對(duì)每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對(duì)應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。 三個(gè)氫鍵受體的作用表面 Pose clustering 算法中的作

7、用點(diǎn) （二）柔性對(duì)接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法 Flexibase用來(lái)儲(chǔ)存小分子庫(kù)中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對(duì)接的方法進(jìn)行對(duì)接。 （2）片段的方法 片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來(lái)處理:第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段，這種方法稱(chēng)為連續(xù)構(gòu)建 “incremental construction”.第二種方法把所有或一部分片段獨(dú)立地放入受體的作用位點(diǎn)，再重新連接至到

8、構(gòu)成一個(gè)完整的配體分子，這種策略稱(chēng)為“放置&加” “place & join” 第一個(gè)連續(xù)構(gòu)建的算法是Kuntz發(fā)展的Dock程序，首先，一個(gè)單獨(dú)的錨碎片通過(guò)手工選擇對(duì)接進(jìn)受體的活性結(jié)合位點(diǎn)，并且考慮了氫鍵的作用。其次這個(gè)錨的優(yōu)勢(shì)位置主要包含有有大量匹配氫鍵對(duì)，高打分值，和低相似性。接著，一種回溯的算法（backtracking algorithm）用來(lái)搜索整個(gè)配體在結(jié)合位點(diǎn)的非重疊放置空間，在當(dāng)前位置加上一個(gè)碎片后，優(yōu)化的方法用來(lái)減少立體的張力和改善氫鍵的幾何構(gòu)型。最后的位置通過(guò)過(guò)濾，優(yōu)化和基于力場(chǎng)的方法來(lái)打分評(píng)價(jià)。FlexX也是一個(gè)基于連續(xù)構(gòu)建算法的對(duì)接程序 （3） 遺傳算法和進(jìn)化規(guī)劃 遺

9、傳算法開(kāi)始應(yīng)用到分子對(duì)接技術(shù)，其特點(diǎn)為 ：第一步，一個(gè)稱(chēng)為染色體的線(xiàn)性表示符能夠描述構(gòu)型的所有自由度，找到這個(gè)染色體描述符是算法中最困難的一步。第二步，確定一個(gè)一個(gè)類(lèi)似如打分函數(shù)的目標(biāo)函數(shù)。 著名的GOLD軟件包括了這種算法 （4）基于分子模擬的方法 模擬退火的方法，Autodock程序就采用了這種方法 分子動(dòng)力學(xué)的方法 Monte Carlo模擬，一種統(tǒng)計(jì)力學(xué)的方法，這種算法中最重要的兩部分是自由度的描述和能量的評(píng)價(jià)，合適的自由度描述可以避免較高能量的構(gòu)象，用鍵角、扭曲角等內(nèi)座標(biāo)來(lái)描述配體的柔性比用笛卡兒空間的三維座標(biāo)描述要強(qiáng)，同樣，能量的評(píng)價(jià)也是最耗時(shí)，這一步時(shí)間必須足夠的長(zhǎng)。 分子對(duì)接的

10、主要問(wèn)題v如何找到最佳的結(jié)合位置v 遺傳算法v模擬退火v如何評(píng)價(jià)對(duì)接分子之間的結(jié)合強(qiáng)度v非鍵作用能v基于分子表面的溶劑化計(jì)算v半經(jīng)驗(yàn)的自由能計(jì)算 5 代表性對(duì)接軟件名稱(chēng) 構(gòu)象搜索方法 結(jié)合評(píng)價(jià)方法 速度Flex X (Sybyl)片段生長(zhǎng)法半經(jīng)驗(yàn)自由能快LigandFit(Cerius2)蒙地卡羅模擬 半經(jīng)驗(yàn)自由能快Glide (薛定諤軟件)系統(tǒng)搜索 半經(jīng)驗(yàn)自由能一般Gold 遺傳算法半經(jīng)驗(yàn)自由能快Affinity（InsightII)蒙地卡羅/MM/MD分子力場(chǎng)慢AutoDock 遺傳算法半經(jīng)驗(yàn)自由能一般Dock 片段生長(zhǎng)法分子力場(chǎng) 快ICM-Dock 隨機(jī)全局優(yōu)化半經(jīng)驗(yàn)自由能快Fred (

11、openeye)系統(tǒng)搜索半經(jīng)驗(yàn)自由能快 Flex X對(duì)接軟件v商業(yè)軟件模塊（Sybyl)v對(duì)接過(guò)程v 確定核心結(jié)構(gòu)片段v采用形態(tài)聚類(lèi)算法，放置核心結(jié)構(gòu)v采用樹(shù)形搜索算法，其他部分片段依次生長(zhǎng)連接在核心結(jié)構(gòu)上 LigandFit對(duì)接軟件v商業(yè)軟件模塊（Cerius2)v對(duì)接過(guò)程v 發(fā)現(xiàn)活性位點(diǎn)v進(jìn)行配體分子的構(gòu)象搜索v進(jìn)行分子對(duì)接v計(jì)算評(píng)分 Dock對(duì)接軟件v學(xué)術(shù)用戶(hù)免費(fèi)軟件http:/docking.org/v 對(duì)接過(guò)程準(zhǔn)備蛋白質(zhì)和配體分子計(jì)算MS表面積進(jìn)行活性位點(diǎn)特征描述建立評(píng)分格點(diǎn)對(duì)接計(jì)算 v評(píng)分函數(shù)基于AMBER力場(chǎng)的分子間能量評(píng)分（范德華靜電）、接觸評(píng)分 AutoDock對(duì)接軟件v免費(fèi)

12、軟件http:/autodock.scripps.edu/v只能進(jìn)行一個(gè)分子與蛋白質(zhì)的對(duì)接計(jì)算，不能進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接，沒(méi)有平行化功能。v不需要預(yù)先知道活性位點(diǎn)。 DOCK軟件v自動(dòng)地模擬配體分子在受體活性位點(diǎn)地作用情況，并把理論預(yù)測(cè)最佳地相互作用方式記錄下來(lái)。v自動(dòng)搜索配體的v三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。 Dock軟件v步驟1.分子的準(zhǔn)備工作2.活性位點(diǎn)的確定3.格點(diǎn)對(duì)接4.柔性對(duì)接 分子的準(zhǔn)備工作v在Chimera軟件中進(jìn)行v 加氫原子v加電荷v得到的文件：v 1）rec_charged.mol2v 2）rec_noH.pdb v 3）lig_charged.mol2 活性位點(diǎn)的確定v填充受體分子表面口袋

13、或凹槽的球集v每個(gè)負(fù)像代表一個(gè)可能的活性位點(diǎn)v聚類(lèi)分析 負(fù)像個(gè)數(shù)的簡(jiǎn)化原則v只考慮半徑最小的負(fù)像v僅保留夾角小于90度的負(fù)像（位于口袋淺表）v與負(fù)像相切的表面點(diǎn)必須間隔4個(gè)殘基v去掉半徑大于5埃的負(fù)像 程序命令v生產(chǎn)分子表面點(diǎn)v dms input_file -n -w 1.4 o output_filev例如：dms rec_noH.pdb-n -w 1.4 o rec.msv得到文件：rec.ms不含氫原子的受體文件形成負(fù)像文件名 程序命令產(chǎn)生負(fù)像文件 sphgen 默認(rèn)的參數(shù)文件：INSPH默認(rèn)輸入文件為rec.mc默認(rèn)得到負(fù)像文件為rec.sph 默認(rèn)得到一個(gè)計(jì)算過(guò)程描述文件：OUTS

14、PH 格點(diǎn)計(jì)算v依據(jù)受體表面的這些結(jié)合點(diǎn)與配體分子的距離匹配原則，將配體分子投映到受體分子表面v保留僅是與受體有個(gè)的特征值v命令v showbox box.inv輸出文件：rec_box.pdb AutoDock對(duì)接軟件v準(zhǔn)備蛋白質(zhì)和配體v蛋白質(zhì)：加電荷和溶劑化，存為pdbqs格式v配體：加電荷，定義搜索的二面角和根片段v格點(diǎn)對(duì)接：保留探針原子和受體之間的相互作用能v對(duì)接計(jì)算：遺傳算法v評(píng)價(jià)函數(shù)：半經(jīng)驗(yàn)的自由能計(jì)算 v 范德華相互作用v氫鍵相互作用v靜電相互作用v溶劑化作用 8 分子對(duì)接計(jì)算的注意點(diǎn)v小分子問(wèn)題v 起始構(gòu)象對(duì)對(duì)接結(jié)果有一定影響v對(duì)接時(shí)應(yīng)以代謝物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行v對(duì)分子進(jìn)行加電荷和加氫

15、處理v蛋白質(zhì)問(wèn)題如何選擇合理的蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)v對(duì)接問(wèn)題v搜索結(jié)合模式的正確性、對(duì)接的效率、評(píng)分的正確性 v采用多個(gè)軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)，減少結(jié)合模式搜索誤差v定量指標(biāo)，需要結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)：打分函數(shù) 每一個(gè)對(duì)接的算術(shù)都會(huì)采用平衡了時(shí)效和精確度的簡(jiǎn)單自由能預(yù)測(cè)方法，現(xiàn)在的打分函數(shù)主要包括三種：基于經(jīng)驗(yàn)的回歸參數(shù)的方法；基于分子力場(chǎng)的方法和基于知識(shí)的方法、基于知識(shí)的打分函數(shù) 。 （1）基于力場(chǎng)的方法 只考慮熱焓對(duì)能量的貢獻(xiàn)，不考慮熵的影響，一般情況下，采用標(biāo)準(zhǔn)力場(chǎng)的非鍵作用能如真空靜電和范德華作用能用作打分函數(shù)，如DOCK程序中采用AMBER的能量函數(shù)： ligi recj ijjibiji

16、jaijij DrqqrBrAE 1 1 332 （2） 基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù) 基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)用多元回歸的方法擬合各種物理參數(shù)對(duì)結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)，如FlexX程序中采用下列函數(shù)，所采用的方程包括，配體旋轉(zhuǎn)鍵的個(gè)數(shù)、氫鍵、離子鍵，疏水和芳香環(huán)的堆積作用，以及親水作用。這種方法能快速直接地估算結(jié)合自由能， （3）基于知識(shí)的打分函數(shù) 最初應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，打分函數(shù)用統(tǒng)計(jì)力學(xué)的方法得自蛋白質(zhì)配體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，結(jié)合自由能用函數(shù)為分子間距離的平均能的加和來(lái)計(jì)算?；谥R(shí)的打分函數(shù)是一種比較有前途的方法 虛擬篩選的具體流程 包括4個(gè)步驟：受體模型的建立；小分子庫(kù)的產(chǎn)生；計(jì)算機(jī)篩選和命中化合物的后處理。

17、 第一步，受體模型的建立： 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫(kù)(http:/www.rcsb.org/pdb/index.html)中直接下載使用 也可以通過(guò)和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得 1）大分子結(jié)構(gòu)獲取 2）接著是結(jié)合位點(diǎn)的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對(duì)分子對(duì)接至關(guān)重要 一種是直接從配體受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中抽出；選擇口袋有兩種方式：如果沒(méi)有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，則需要根據(jù)生物功能如結(jié)合、突變等實(shí)驗(yàn)信息來(lái)手動(dòng)選擇結(jié)合部位 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫(kù) 二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。 建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電

18、荷后，便可以用于對(duì)接程序。 第三步，對(duì)接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。 對(duì)接操作就是把每個(gè)小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對(duì)所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫(kù)中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理 通過(guò)計(jì)算分子的類(lèi)藥性質(zhì)ADME/T (吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion 和毒性toxicity)性質(zhì)的估算，排除那些不具有類(lèi)藥性質(zhì)的分子。 可以利用一些經(jīng)驗(yàn)規(guī)則如“五規(guī)則” 等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)的分子。 通過(guò)以

19、上四步處理，大部分分子從化合物庫(kù)中剔除，形成一個(gè)合理大小的化合物庫(kù)，僅對(duì)這些適合成藥的化合物或購(gòu)買(mǎi)、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生物測(cè)試。 對(duì)接方法尚需解決的問(wèn)題：分子的柔性溶劑化效應(yīng)打分函數(shù) 分子對(duì)接的應(yīng)用靶 標(biāo)靶標(biāo)分類(lèi)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)小分子庫(kù)大小所用方法抑制劑活性M實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)AmpC -lactamse Hydrolase X-ray 200k NWU DOCK 26 X-ray復(fù)合物BCRABL Kinase X-ray 200k DOCK 25細(xì)胞的抑制活性實(shí)驗(yàn)Anthrax EF Adenylyl cyclase X-ray 200k NWU DOCK 20酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)IMPDH De

20、hydrogrnase X-ray 3500k FlexX 30酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)Casein kinase II Kinase Homology 400k DOCK 0.08抑制活性、構(gòu)效關(guān)系K 通道Ion channel Homology 50k DOCK 10細(xì)胞的抑制活性實(shí)驗(yàn)Thyroid homone receptor Nuclear receptor Homology 250k ICM 075抑制活性實(shí)驗(yàn)CDK2 Kinase X-ray 50k LIDAEUS 2 X-ray復(fù)合物TGFRK Kinase X-ray 200k Catalyst 0005 X-ray復(fù)合物cycloph

21、ilin Immunophilin X-ray Unity/FlexX 6細(xì)胞的抑制活性實(shí)驗(yàn)tRNA guanine transglycoslase X-ray 800k Unity/FlexX 0.25酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)PfDHFR Reductase Homology 230k Catalyst/DOCK 0.9酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)-Amylase Hydrolase X-ray 200k Unity/FlexX NMR,SPR,層析 （一） 配體對(duì)CDK2，CDK4激酶選擇性的研究細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）是一類(lèi)Ser/Thr 蛋白激酶，

22、直接參與調(diào)控細(xì)胞分裂周期，顧名思義，CDK只在周期蛋白Cyclin活化下才能工作. 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種CDK蛋白激酶和25種周期蛋白Cyclin，但它們具體的生物功能還不十分明了。其中CDK2、CDK5、CDK6已經(jīng)解析出晶體結(jié)構(gòu)，但CDKs的一級(jí)序列存在高的同源性，它們之間一級(jí)序列的高同源性暗示了三維結(jié)構(gòu)的相似性 CDK1、CDK2、CDK4、CDK6是基于CDKs結(jié)構(gòu)化學(xué)治療癌癥的主要靶標(biāo)。至今為止，文獻(xiàn)報(bào)告的CDKs抑制劑有多種 盡管化合物結(jié)構(gòu)各異，但所有CDKs的小分子抑制劑有一些共同的特點(diǎn)： （1）一般小的分子量 （ autoMS protein.pdb （四） 用sphgen產(chǎn)生

23、表征口袋形狀的球集，得到protein.sph文件，該文件即為球集文件。用showsphere程序由protein.sph生成sphere.pdb，用Sybyl或Weblab等程序觀看球集的分布。 （五）用showbox產(chǎn)生一表征網(wǎng)格范圍的文件box.pdb （六）計(jì)算打分用的網(wǎng)格文件，首先建立grid4的輸入文件grid.in，所需文件還有protein.mol2和box.pdb，然后用以下命名生成網(wǎng)格文件： grid4 i grid.in （七）建立dock的輸入文件dock.in，所需文件還有protein.sph、database.mol2和網(wǎng)格文件，然后進(jìn)行dock： dock4 i dock.in （八）Dock完畢后得到結(jié)果文件result.info和result.mol2，以及保留恢復(fù)文件result.rst。（九）中途非正常退出，可以用如下命令繼續(xù)：dock4 i dock.in -r