性激素紊亂的臨床生物化學(xué)

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,性激素紊亂的臨床生物化學(xué),第五節(jié) 性激素紊亂的臨床生物化學(xué),性激素除少量由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生外，男性主要在睪丸生成，女性在非妊娠期則主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠期則主要由胎盤合成分泌。性激素除在性器官的發(fā)育、正常形態(tài)和功能的維持上發(fā)揮重要作用外，尚廣泛參與體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)。性激素紊亂為常見(jiàn)的內(nèi)分泌病，生物化學(xué)檢測(cè)在其診斷和鑒別診斷上有重要的價(jià)值。,

2、一、性激素的生理與生物化學(xué),性激素的化學(xué)、生物合成、運(yùn)輸及代謝,性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié),(一)性激素的化學(xué)、生物合成、運(yùn)輸及代謝,性激素,(sex hormone),都是類固醇激素，包括雄性激素,(androgen),、雌激素,(estrogen),和孕激素即孕酮,(progesterone)3,類，后二類合稱雌性激素。雄激素主要為睪酮,(testosterone),及少量的脫氫異雄酮,(DHEA),和雄烯二酮,(androstenedione),。雌激素則主要為雌二醇,(estradiol,，,E2),及少量雌三醇,(estriol,，,E3),和雌酮,(estrone),。,由于某

3、些酶活性的組織間差異，男性睪酮主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞生成，女性血中少量睪酮?jiǎng)t為DHEA的代謝產(chǎn)物；DHEA及雄烯二酮可在腎上腺皮質(zhì)、睪丸及卵巢中生成，并為女性的主要雄性激素。雌激素中，E2主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時(shí)胎盤產(chǎn)生，極少量由睪丸合成或?yàn)椴G酮的代謝物，并為男性的雌激素主要來(lái)源；雌酮多為雄烯二酮代謝物；E3除孕期胎盤可直接分泌外，均為E2代謝產(chǎn)物。孕酮雖是類固醇激素合成的中間產(chǎn)物，但血中孕酮幾乎都由黃體或胎盤直接分泌。,血漿中的性激素,90,以上都和血漿蛋白可逆結(jié)合。雄性激素和雌激素主要與肝臟合成的性激素結(jié)合球蛋白,(SHBG),結(jié)合，孕酮及少量,E2,可與,CBG,結(jié)合，亦有部分性激素可和

4、清蛋白等結(jié)合。性激素主要在肝臟代謝，除少量直接和葡糖醛酸或硫酸根結(jié)合成相應(yīng)酯排泄外，大多需經(jīng)過(guò)類固醇環(huán)上的化學(xué)轉(zhuǎn)化，再與上述兩種酸根結(jié)合成酯，從尿或膽汁,(,少量,),排泄。睪酮主要代謝成雄酮及初膽烷醇酮，為尿,17-KS,的主要來(lái)源。,E2,及雌酮的主要代謝產(chǎn)物為,E3,及,2,甲基,E2,。孕酮主要代謝為孕烷二醇，故測(cè)定尿孕烷二醇排泄量可作為了解黃體功能的指標(biāo)。,但睪酮可在睪丸及其他靶組織中存在的,5a-,還原酶催化下，生成,5a-,二氫睪酮,(DHT),，其與受體的親和力比睪酮還高，被認(rèn)為是睪酮的活性形式。特別在誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性生殖器官分化形成和發(fā)育上，起主要作用。,DHT,的進(jìn)一

5、步代謝產(chǎn)物為雄烷二醇。先天性,5a-,還原酶缺陷男性，將發(fā)生假兩性同體。,(,二,),性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié),1,雄激素的生理功能與調(diào)節(jié),雄激素生理功能主要為：誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性內(nèi)、外生殖器官的分化形成和發(fā)育，參與男性性功能及第二性征的出現(xiàn)和維持,。,促進(jìn)清蛋白等蛋白質(zhì)合成的同化作用，使機(jī)體呈正氮平衡，對(duì)男性青春期身材迅速長(zhǎng)高起重要作用。促進(jìn)腎臟合成促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓造血。,血液睪酮水平變化對(duì)下丘腦,GnRH,及腺垂體,FSH,、,LH,釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，是睪丸內(nèi)分,功能日常調(diào)節(jié)的主要機(jī)制。但進(jìn)入青春期的男孩，可能因松果體釋放的降黑素減少，出現(xiàn)約每,2h,一次，夜間尤著的,G

6、nRH,強(qiáng)脈沖式分泌，促使,FSH,和,LH,大量釋放，血睪酮水平急劇升高，從而產(chǎn)生青春期特有的性及體格發(fā)育和第二性征形成。,LH,作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)睪酮的合成釋放。,FSH,則在適量睪酮參與下，作用于生精細(xì)胞促進(jìn)精子形成。,2,雌性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié),雌激素的主要生理功能為：促進(jìn)女性生殖器官的形成及發(fā)育，第二性征的出現(xiàn)及維持，并與孕激素協(xié)同形成月經(jīng)周期。廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用。包括促進(jìn)肝臟合成多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如,CBG,、,TBG,、,SHBG,等；降低血漿膽固醇，但促進(jìn),HDL,生成，減少動(dòng)脈壁彈性硬蛋白，故生育期女性不易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病；促進(jìn)鈣鹽骨沉積，促進(jìn)腎小管重

7、吸收鈉和水等。孕激素的作用主要是與雌激素協(xié)同作用于子宮內(nèi)膜，形成月經(jīng)周期，并在排卵后使基礎(chǔ)體溫升高；松弛子宮及內(nèi)臟平滑?。淮龠M(jìn)乳腺腺泡發(fā)育；促進(jìn)水、鈉排泄等。,二、性腺功能的生物化學(xué)檢測(cè),血清（漿）性激素測(cè)定,性腺內(nèi)分泌功能的動(dòng)態(tài)試驗(yàn),1.GnRH 興奮試驗(yàn),2.絨毛膜促性腺素興奮試驗(yàn),3.氯米芬間接興奮試驗(yàn),4.雌激素-孕激素試驗(yàn),性激素分泌雖無(wú)明顯的晝夜節(jié)律，但每日中仍有一定波動(dòng)。通常清晨高于下午，青春期這種波動(dòng)更明顯。為便于比較，一般均在晨,8,點(diǎn)取血。,目前性激素大多采用免疫化學(xué)法測(cè)定包括游離和結(jié)合兩部分的總濃度。血中性激素水平特別是雌性激素水平，在不同的發(fā)育階段及女性月經(jīng)周期的不同時(shí)

8、期，存在較大的差異,(,表,15,7),。單次測(cè)定結(jié)果，并不一定能真實(shí)地反映性腺的內(nèi)分泌功能，大多需進(jìn)行必要的動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，才可對(duì)性腺內(nèi)分泌功能狀態(tài)做出診斷。,對(duì)血清性激素測(cè)定結(jié)果，除應(yīng)根據(jù)病人的發(fā)育階段、生育期女性取樣日處于月經(jīng)周期的什么階段進(jìn)行評(píng)價(jià)外，尚應(yīng)注意可能存在的干擾因素：甲亢、肝硬化者，肝臟合成,SHBG,增多，血清睪酮、雌二醇總濃度升高，但能發(fā)揮作用的游離部分可能并無(wú)變化；而甲減、極度營(yíng)養(yǎng)不良及各種嚴(yán)重疾患時(shí)，可減少,SHBG,合成，產(chǎn)生相反的影響。女性使用避孕藥除因其所含雌激素還可誘導(dǎo),SHBG,合成，產(chǎn)生影響外，可干擾下丘腦、垂體的反饋調(diào)節(jié)。,在判斷性腺內(nèi)分泌功能紊亂和確定病

9、變部位上，動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)有較大的意義,.,1,GnRH,興奮試驗(yàn),GnRH,為下丘腦釋放的一種十肽調(diào)節(jié)激素，可迅速地促進(jìn)腺垂體合成并釋放貯存的,LH,及,FSH,。本試驗(yàn)主要檢測(cè)腺垂體促性腺激素的貯備功能。在抽取基礎(chǔ)靜脈血后，靜脈注射,GnRH 100g,，注射后,20,和,60min,再分別取血，測(cè)定血清,LH,及,FSH,。,正常人,GnRH,刺激后，峰值應(yīng)在,20min,出現(xiàn)。,LH,峰值的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常男、女性青春期為基礎(chǔ)水平的,3,倍以上；正常成人男性約為基礎(chǔ)值的,8,-,10,倍，而卵泡中期女性成人約為基礎(chǔ)水平的,6,倍，黃體中期約為,8,倍，排卵前期增加更明顯。,FSH,的變化為

10、：青春期正常男、女性峰值均為基礎(chǔ)值的,3,倍；男性成人峰值約為基礎(chǔ)值的,2.5,倍；女性成人卵泡中期約為基礎(chǔ)值的,2,倍，黃體中期約為,2,.,5,倍，也以排卵前期增加最顯著。,若有垂體病變所致性激素功能紊亂者，,GnRH,興奮試驗(yàn)反應(yīng)缺乏或低下；下丘腦病變所致者，反應(yīng)正?；蚍逯笛舆t至,60min,出現(xiàn)；單純性青春期延遲者，雖然基礎(chǔ)值低，但刺激后有正常反應(yīng)。,2,.絨毛膜促性腺素興奮試驗(yàn),人絨毛膜促性腺激素,(humanchorionicgonadotropin,，,hCG),為胎盤分泌的一種糖蛋白激素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)均類似,LH,。本試驗(yàn)即利用其可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成釋放睪酮的作用，

11、了解睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成和貯存狀況。,每日肌肉注射,hCG 20001U,一次，連續(xù),4,日，分別于注射前及開(kāi)始注射的第,4,、,5,日晨,8,點(diǎn)取血，測(cè)定血清睪酮濃度。睪丸內(nèi)分泌功能正常者，第,4,日血清睪酮濃度為基礎(chǔ)值的,3,倍左右，且第,5,日比第,4,日還高。,原發(fā)性睪丸功能減退者，無(wú)或僅有弱反應(yīng)，而繼發(fā)性者則大多有正常反應(yīng)。但本試驗(yàn)禁用于前列腺癌或肥大者。,3,氯米芬間接興奮試驗(yàn),氯米芬又稱氯底酚胺，為雌激素受體的部分激動(dòng)劑，其內(nèi)在活性很低，但可和,E2,競(jìng)爭(zhēng)與下丘腦,GnRH,分泌細(xì)胞雌激素受體的結(jié)合，阻斷,E2,對(duì),CnRH,釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故可用于了解調(diào)節(jié)性腺功能的下丘腦腺垂

12、體軸的功能狀況。常與,GnRH,興奮試驗(yàn)配合，用作性腺功能減退癥的定位診斷。具體方法是育齡女性月經(jīng)周期的第,6,日抽取基礎(chǔ)血后，開(kāi)始口服氯米芬,50,100mg,d,，連服,5,日，分別在開(kāi)始服藥的第,3,、,5,、,7,日取血，測(cè)定服藥前、后各血樣血清,LH,和,FSH,濃度。男性則可隨時(shí)開(kāi)始。,下丘腦腺垂體功能正常者，男性第,7,日血清,LH,及,FSH,水平應(yīng)比基礎(chǔ)值分別升高,50,和,20,以上；女性服用氯米芬的第,3,日血清,LH,和,FSH,應(yīng)比基礎(chǔ)值分別升高,85,和,50,以上。,性腺功能低下者，若對(duì)本試驗(yàn)及,GnRH,興奮試驗(yàn)均無(wú)或僅有弱反應(yīng)，提示病變?cè)诖贵w；若本試驗(yàn)無(wú)或僅有

13、弱反應(yīng)，而,GnRH,興奮試驗(yàn)正?；虺恃舆t反應(yīng)，則表明病變?cè)谙虑鹉X。,4,雌激素,-,孕激素試驗(yàn),本試驗(yàn)通過(guò)使用雌激素和孕激素類藥物，人工造成近似于月經(jīng)周期中性激素水平的變化，觀察有無(wú)月經(jīng)出現(xiàn)，協(xié)助診斷育齡期女性閉經(jīng)原因。受試者每晚,1,次口服,1mg,己烯雌酚，連服,20,日，并于開(kāi)始服用己烯雌酚的第,16,日起，每日一次肌肉注射,1mg,黃體酮，連續(xù),5,日，隨后同時(shí)停藥。觀察,1,周內(nèi)有無(wú)月經(jīng)。有月經(jīng)提示閉經(jīng)是子宮以外的病變所致；無(wú)月經(jīng)則表明閉經(jīng)原因是子宮內(nèi)膜病變，如子宮內(nèi)膜萎縮等。,三、性激素紊亂性疾病的生物化學(xué)診斷,性發(fā)育異常,1.,性早熟,2.,青春期延遲及性幼稚癥,青春期后性功能

14、減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng),酶缺陷性性功能紊亂,其他性激素紊亂性疾病,性腺功能異常性疾病種類多，包括先天性性分化及遺傳性性基因異常所致的各類畸形，后天性性發(fā)育異常及性腺功能紊亂性疾病。前一類疾病的診斷多依靠臨床表現(xiàn)及性染色體鑒定，將不在本書述及?，F(xiàn)只討論與臨床生物化學(xué)診斷關(guān)系密切的性激素紊亂疾病。,(,一,),性發(fā)育異常,指各種原因所致后天性性腺、性器官及第二性征發(fā)育異常的統(tǒng)稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。,1,性早熟,即青春期提前出現(xiàn)。正常男女性青春期約于,13,歲左右開(kāi)始。一般認(rèn)為，女性在,9,歲前出現(xiàn)包括第二性征在內(nèi)的性發(fā)育，,10,歲以前月經(jīng)來(lái)潮，男性在,10,歲以前出現(xiàn)性發(fā)育，即為性早

15、熟。女性較男性多見(jiàn)。若性早熟是由于各種原因?qū)е虑笆鱿虑鹉X腺垂體對(duì)性發(fā)育的促進(jìn)提前者，稱真性早熟。尤以下丘腦提前發(fā)生脈沖式大量釋放,GnRH,導(dǎo)致的特發(fā)性性早熟多見(jiàn)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等亦可引發(fā)下丘腦、垂體提前產(chǎn)生青春期樣,GnRH,及,LH,、,FSH,分泌。而某些原發(fā)性甲減及腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的少兒，亦可引起真性早熟。若性早熟不是依賴于下丘腦、腺垂體釋放的促性腺激素所致者，稱假性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤自主性大量分泌性激素，或其他分泌異源性促性腺激素、性激素的腫瘤所致。食用含性激素的保健品、飲料或藥源性而致者，亦不少見(jiàn)。,性早熟的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)一般不難做出。但真性早熟和假性早熟的

16、臨床處置及預(yù)后明顯不同，二者的鑒別則有賴于臨床生物化學(xué)檢測(cè)及,CT,檢查等。,性早熟者，檢測(cè)血中性激素毫無(wú)例外均顯著升高，達(dá)到青春期或成人水平，甚至更高。若同時(shí)測(cè)定促性激素,LH,及,FSH,水平仍在同齡同性別正常范圍或更低，則提示為假性早熟中由于性腺腫瘤或分泌異源性性激素腫瘤而致。當(dāng)性激素及促性腺激素水平均達(dá)到或超出青春期或成人水平，則應(yīng)進(jìn)一步作動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)。如果,GnRH,興奮試驗(yàn)或氯米芬間接興奮試驗(yàn)出現(xiàn)正常成人樣陽(yáng)性反應(yīng)或更強(qiáng)，提示為真性早熟；若上述興奮試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)或僅有弱反應(yīng)，則應(yīng)考慮為異源性促性腺激素或性激素所致的假性早熟，須進(jìn)一步確定并治療原發(fā)病灶。,2,青春期延遲及性幼稚癥,青春期延遲,(delayed puberty),指已進(jìn)入青春期年齡仍無(wú)性發(fā)育者。根據(jù)國(guó)人的體質(zhì)及文化、社會(huì)環(huán)境，一般規(guī)定為男性到,18,歲，女性到,17,歲以后才出現(xiàn)性發(fā)育者。性幼稚癥,(sexual infantilism),則指由于下丘腦垂體,-,性腺軸任何環(huán)節(jié)病變，男性,20,歲、女性,19,歲后，性器官及第二性征仍未發(fā)育或發(fā)育不全。青春期延遲僅是性發(fā)育推遲，但最終仍可出現(xiàn)，而性幼稚癥如不及時(shí)處置