抗菌藥物PKPD理論臨床應(yīng)用專家共識ppt參考課件

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,2020/3/5,抗菌藥物,PK/PD,理論臨床應(yīng)用專家共識,前,言,抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué),/,藥效學(xué),(PK/PD),理論對于指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理應(yīng)用的重要性不斷得到關(guān)注。,2016,年美國感染性疾病學(xué)會(huì),/,美國胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,(HAP/VAP),指南中，在學(xué)術(shù)界首次,強(qiáng)調(diào)醫(yī)生不應(yīng)按藥品說明書用藥,，而應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的,PK/PD,用藥。,目前細(xì)菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后的情況下，,PK/PD,理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一，務(wù)必給予足夠的重視。近年來關(guān)于抗菌藥

2、物,PK/PD,的研究進(jìn)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)重癥感染患者與健康人的,PK/PD,數(shù)據(jù)明顯不同，為此國外相關(guān)指南做出了相應(yīng)修改。,中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì),(IDSC),聚集了國內(nèi)眾多知名專家、多學(xué)科聯(lián)合共同從事感染疾病研究與診治的學(xué)術(shù)組織，領(lǐng)銜制定并推廣了本共識。,1,抗菌藥物,PK/PD,理論相關(guān)概念,吸 收,藥代動(dòng),力學(xué),藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素包括,藥物解離度和脂溶性、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)功能、血流量及首過效應(yīng),等。濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強(qiáng)。與吸收相關(guān)的,PK,參數(shù)有,生物利用度、達(dá)峰時(shí)間,(Tmax),和血藥

3、峰濃度,(Cmax),等。,口服喹諾酮類和四環(huán)素類等與含,Al,3,、,Fe,2,和,Ca,2,等陽離子藥物合用易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。,進(jìn)食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。,4,分 布,藥代動(dòng),力學(xué),藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。,抗菌藥物在感染部位的濃度決定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時(shí)間。藥物對組織的穿透力與,藥物的脂溶性,、,相對分子質(zhì)量,、,分子結(jié)構(gòu),和,血清蛋白結(jié)合率,等有關(guān)。與分布有關(guān)的,PK,參數(shù)有表觀分布容積,(apparent volume of distribution,，,Vd),和蛋白結(jié)合率,(

4、protein binding,，,PB),。,Vd,反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。,5,6,藥代動(dòng),力學(xué),分 布,只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮作用。若藥物與血漿,PB,高，起效時(shí)間將受到顯著影響。,高,PB,抗菌藥物在低蛋白血癥時(shí)可能會(huì)發(fā)生顯著變化，如頭孢曲松、厄他培南、達(dá)托霉素及替考拉寧等在低蛋白血癥患者中的,Vd,可能增加，游離型藥物增加，藥物清除也會(huì)增加。,高：,PB70%,頭孢曲松（,90,）、苯唑西林（,88-94,）、替加環(huán)素（,73-79,）,中：,30%PB70%,萬古霉素（,30-55,）、莫西沙星（,39-52,）,低：

5、,PB30%,氨基糖苷類、,內(nèi)酰胺類、利奈唑胺（,3-32,）,7,藥代動(dòng),力學(xué),代 謝,藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個(gè)過程稱為代謝。,肝微粒體細(xì)胞色素,P450,酶,(CYP450),系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶。,因遺傳多態(tài)性和其他影響因素,(,如年齡、疾病、營養(yǎng),),酶水平或活性的個(gè)體差異較大。該酶系統(tǒng)易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。,經(jīng),CYP450,代謝的抗菌藥物有紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。,對,CYP450,有誘導(dǎo)作用的抗菌藥物有利福平等；,對,CYP450,有抑制作用的抗菌藥物有氯霉素、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、伊曲康唑、伏

6、立康唑、咪康唑及酮康唑等。,8,藥代動(dòng),力學(xué),排 泄,藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外。大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。腎臟疾病時(shí)因腎小球?yàn)V過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。同樣，肝臟疾病也可減弱對藥物的代謝或排泄。與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期,(T1/2),和清除率。,抗菌藥物體內(nèi),PK,過程的影響因素復(fù)雜，對其是否能迅速發(fā)揮作用或維持療效應(yīng)綜合判斷。掌握各種抗菌藥物,PK,參數(shù)對于合理用藥至關(guān)重要。,9,2,抗菌藥物主要,藥效學(xué)指標(biāo),1,最低抑菌濃度,(minimum inhibitory concentrati

7、on,，,MIC),：,是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長所需的最低抗菌藥物濃度。常用的測定方法有瓊脂稀釋法、微量,/,常量肉湯稀釋法及,E,test,試驗(yàn)等。,2,最低殺菌濃度,(minimum bactericidal concentration,，,MBC),：,是指可殺死,99.9%(,log10CFU3),的病原菌所需的最低藥物濃度。,MBC,與,MIC,值比較接近時(shí)說明該藥可能為殺菌劑。,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),11,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),3,抗真菌藥物最低有效濃度,(minimum effective concentration,，,ME

8、C),：,在棘白菌素抗真菌藥物的抗絲狀真菌藥敏試驗(yàn)中，與自然生長的菌絲形態(tài)對照，能使菌絲形成小的、圓形的、致密的形態(tài)所需的最低抗真菌藥物濃度。用以定量描述棘白菌素類對絲狀真菌的抗真菌活性。,4,防耐藥突變濃度,(mutant prevention concentration,，,MPC),：,是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。當(dāng)抗菌藥物濃度,MPC,時(shí)，可同時(shí)抑制敏感菌株和單次耐藥突變菌株的生長，此時(shí)病原菌必須同時(shí)發(fā)生,2,次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)生長。,MPC,值可判斷抗菌藥物防細(xì)菌耐藥突變能力。,12,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),5,耐藥突變選擇窗,(mutant

9、selection window,，,MSW),：,是指細(xì)菌,MPC,與,MIC,之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。常以選擇指數(shù),(SI),表示，,SI,MPC/MIC,，,SI,越大表示,MSW,越寬，越易選擇出耐藥突變株。當(dāng)治療藥物濃度高于,MPC,時(shí)，在保證療效的同時(shí)也能防止耐藥突變；藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使抑制了敏感菌生長，臨床治療可能成功，但也可能導(dǎo)致耐藥突變。,13,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),6,抗生素后效應(yīng),(post,antibiotic effect,，,PAE),PAE,是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)的一個(gè),重要指標(biāo),，是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌

10、受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。,PAE,的發(fā)生機(jī)制可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用，或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能緩慢恢復(fù)有關(guān)。,PAE,在不同抗菌藥物和不同細(xì)菌中差異較大，且受抗菌藥物濃度和作用時(shí)間等的影響。對于革蘭陽性菌，幾乎所有抗菌藥物都有一定的,PAE,；對于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長的,PAE,，這些藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等，多數(shù),內(nèi)酰胺類對革蘭陰性菌表現(xiàn)為短,PAE,或無,PAE,，但碳青霉烯類對革蘭陰性菌仍有較長的,PAE,。,14,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),7,抗菌藥物后

11、白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng),(post,antibiotic leukocyte enhancement,，,PALE),：,是指在體內(nèi)抗菌藥物作用后，細(xì)菌形態(tài)發(fā)生變化，有利于增加白細(xì)胞識別趨化或吞噬活性，表現(xiàn)為體內(nèi),PAE,延長，如氨基糖苷類和喹諾酮類在白細(xì)胞存在時(shí)，通常其,PAE,可延長一倍；但白細(xì)胞對,PAE,時(shí)間短的抗菌藥物，如,-,內(nèi)酰胺類未見有明顯的增強(qiáng)效果。,8,亞抑菌濃度,(Sub,MIC),效應(yīng)：,指細(xì)菌直接暴露于低于,MIC,的抗菌藥物濃度時(shí)，細(xì)菌生長仍可受到一定程度抑制的效應(yīng)。,15,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),9,殺菌曲線,(time,kill curve),：,是抗菌藥物的時(shí)效曲

12、線。以菌落計(jì)數(shù),(lgCFU/ml),對數(shù)為縱坐標(biāo)，藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制出的藥物作用時(shí)間細(xì)菌濃度曲線，稱為殺菌曲線。,10,異質(zhì)性耐藥,(hetero,resistance),：,是細(xì)菌耐藥的一種特殊類型，指在體外的常規(guī)藥敏試驗(yàn)中，菌群中大部分亞群敏感，但也會(huì)出現(xiàn)小部分耐藥亞群，極少數(shù)亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，即為異質(zhì)性耐藥。,16,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),11,抗菌藥物折點(diǎn)：,折點(diǎn)是藥敏試驗(yàn)中用來判斷菌株對抗菌藥物的敏感性或耐藥性的界值。根據(jù)試驗(yàn)方法的不同，折點(diǎn)可用濃度,(mg/L,或,g/ml),或抑菌圈直徑,(mm),表示。通常情況下，所有藥敏試驗(yàn)均需依據(jù)折點(diǎn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果解釋為敏感、中介

13、或耐藥。,12,劑量依賴性敏感,(susceptible,dose dependent,SDD),：,在藥敏試驗(yàn)中，當(dāng)菌株的藥敏試驗(yàn)結(jié)果位于,SDD,區(qū)間時(shí)，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物應(yīng)用的劑量。對體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果為,SDD,的菌株如要達(dá)到臨床療效，有必要使用一個(gè)相對高于折點(diǎn)規(guī)定的參考藥物的劑量,(,可通過使用增加劑量或高頻率給藥等方式實(shí)現(xiàn),),。當(dāng)藥物有多個(gè)批準(zhǔn)的使用劑量時(shí)，建議對,SDD,的菌株治療采用最大允許劑量，以保證達(dá)到最高的達(dá)標(biāo)概率，同時(shí)需要參照說明書和器官功能進(jìn)行劑量調(diào)整。,17,藥效學(xué)（,PD,）參數(shù),13,聯(lián)合抑菌指數(shù),(fractional inhibito

14、ry concentration index,FICI),：,臨床治療重度細(xì)菌感染時(shí)常需要聯(lián)合應(yīng)用兩種有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物。,FICI,MIC,A,藥聯(lián)用,/MIC,A,藥單用,MIC,B,藥聯(lián)用,/MIC,B,藥單用,。當(dāng),FICI0.5,時(shí)提示協(xié)同效應(yīng)，,FICI,為,0.5,1,MIC,（頭孢菌素類為,60%,70%,，青霉素類為,40%,50%,，碳青霉烯類為,40%,50%,）,同一藥物對不同病原菌的,%TMIC,靶值也有差異，如治療葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革蘭陰性桿菌感染。,多重耐藥菌或重癥感染時(shí)，這類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間提高,%TMIC,，達(dá)到優(yōu)化治療

15、的目的。,氨基糖苷類,臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗菌藥物,PK/PD,的特點(diǎn)屬于濃度依賴性。,預(yù)測療效的,PK/PD,指標(biāo)主要為,Cmax/MIC,（比值應(yīng),8,10,）,。考慮到這類藥物的,PK/PD,特點(diǎn)和耳腎對氨基糖苷類藥物的攝取具有,飽和性,，氨基糖苷類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高,Cmax,，同時(shí)又可減少毒性。,大環(huán)內(nèi)酯類,第一代是紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹紅霉素。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物的,PK/PD,特點(diǎn)屬于時(shí)間依賴性。,因藥物不同

16、，,PAE,不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短,PAE,，且,T1/2,短的時(shí)間依賴性，,%TMIC,為預(yù)測療效的,PK/PD,指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；,而克拉霉素及阿奇霉素具有長,PAE,和長,T1/2,，克拉霉素對葡萄球菌和鏈球菌的,PAE,為,4,6 h,，預(yù)測療效的,PK/PD,指數(shù)為,AUC,0,24,/MIC,。,喹諾酮類,這類藥物的抗菌譜較廣，喹諾酮類屬于有一定,PAE,的濃度依賴性抗菌藥物，,PK/PD,評價(jià)指標(biāo)為,AUC,0,24,/MIC,和,C,max,/MIC,，其比值大小與這類藥物治療感染的療效、細(xì)菌清除和防耐藥突變密切相關(guān)。一般對于革蘭陰性菌，,AUC,0,24,/MIC125,或,Cmax/MIC8,時(shí)，可獲得良好的臨床療效和殺菌效果，并可有效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。治療革蘭陽性菌感染所需的,AUC,0,24,/MIC,靶值為,30,40,。近年來，在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比,(TMSW),和,MPC,。與傳統(tǒng),PK/PD,指數(shù)相比，,TMSW,和,MPC,在兼顧感染控制的同時(shí)，可