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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,2020/3/5,,,抗凝藥物在復發(fā)性流產中應用,,1,,2020/3/5,復發(fā)性流產,關于復發(fā)性流產（,recurrent spontaneous abortion,RSA,）的定義，美國生殖醫(yī)學學會的標準是,2,次或,2,次以上妊娠失敗,英國皇家婦產科醫(yī)師協(xié)會（,Royal College of Obstetricians a Gynaecologists,RCOG,）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生,3,次或,3,次以上并于妊娠,24,周前的胎兒丟失；,,我國通常將,3,次或,3,次以上在妊娠,28,周之前的
2、胎兒丟失稱為復發(fā)性流產，但大多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生,2,次流產即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產的風險與,3,次者相近。,,－,－－復發(fā)性流產診治的專家共識,中華婦產科雜志,2016,年,1,月第,51,卷第,1,期第,3-9,頁,2,,,RSA,的病因,主要包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)（,pre-thrombotic state,，,PTS,）、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。,,3,,,血栓前狀態(tài),,PTS,定義為多種因素導致的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調或者障礙的病理過程，這些血液學的改變容易引起血栓形成,。因,持續(xù)高血凝狀態(tài)而導致的血栓形成風險增
3、加稱為血栓前狀態(tài)又稱為易栓癥。,,4,,,,這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導致胎盤發(fā)生微血栓，形成胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導致胚胎發(fā)育不良或流產。妊娠期發(fā)生血栓前狀態(tài)的患者復發(fā)性流產（,RSA,）發(fā)生率很高。,5,,,PTS,分類,PTS,包括遺傳性和獲得性兩種類型。,,遺傳性主要指抗磷脂綜合征（,APS,）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。,,6,,,獲得性,PTS,主要包括蛋白,S,（,PS,）缺陷癥、蛋白,C,（,PC,）缺陷癥、抗凝血酶Ⅲ（,AT-,Ⅲ）缺陷、,FV Leiden,突變、凝
4、血酶原,G20210A,變異、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氧葉酸還原酶基因突變等。,7,,,抗磷脂綜合征,(APS),APS是一種炎癥性自身免疫病，血清中存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）。APS包括原發(fā)性抗磷脂綜合征（PAPS）和繼發(fā)性抗磷脂綜合征（SAPS）兩種。目前PAPS的具體原因尚不明確，SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病。,8,,,APS的診斷,必須至少有1項臨床標準包括：血管栓塞：任何器官或組織發(fā)生1次及以上動脈、靜脈或小血管血栓；病理妊娠：3次或以上妊娠10周之前的流產；1次或以上妊娠10周之后的流產；1次或以上妊
5、娠34周前的胎盤功能不全所致的不良妊娠結局，并應排除母親激素及解剖結構異常和夫妻雙方染色體異常；以及至少1項實驗室指標包括：至少連續(xù)2次及至少間隔12周檢測發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA）陽性，或者抗心磷脂抗體（ACA）或抗β2糖蛋白1抗體（抗β2GP1抗體）滴度>第99 百分位數(shù)。另外，目前有專家提出非典型產科APS的概念：（1）實驗室指標APL陽性，但臨床表現(xiàn)不典型（如2次妊娠10周之前的原因不明自然流產；3次或以上非連續(xù)原因不明的自然流產）。（2）有典型APS臨床表現(xiàn)，但 APL間歇性陽性者。（3）實驗室指標APL不能達到中高滴度陽性（>第 99 百分位數(shù)），僅有低滴度陽性（第 95～99 百分位
6、數(shù)）。,9,,,抗凝藥物在,RSA,治療中的應用,根據(jù)不同,RSA,的病因有針對性的治療方法，目前較為公認血栓前狀態(tài)和自身免疫異常所致的,RSA,使用抗凝治療能明顯改善妊娠結局。,,10,,,,目前研究認為，,PTS,相關,RSA,實施抗凝治療確鑿有效，較為公認的抗凝治療方案是單獨使用,LMWH,或者,LMWH,聯(lián)合阿司匹林用藥。部分學者卻認為單獨使用,LMWH,可以改善獲得性,PTS,所致的,RSA,，不建議,LMWH,與阿司匹林聯(lián)合應用，認為阿司匹林并不能降低胎兒丟失的風險。,11,,,,而遺傳性,PTS,抗凝治療也有效，但循證依據(jù)并不太充分。最近兩項,Meta,分析認為，針對遺傳性,PT
7、S,患者單獨使用阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合,LMWH,的妊娠結局無差異，不支持增加使用,LMWH,，,LMWH,并不能改善遺傳性,PTS,患者的妊娠結局。因此，需要根據(jù),PTS,的具體原因合理選擇抗凝藥物,。,12,,,抗血小板藥物,阿司匹林,0.05-0.1g/d,；或波立維,75mg/d,；或磺吡酮,0.2,、,tid,；或雙嘧達莫,25-50mg,，,tid,；或噻氯匹定,0.25,，每日,1-2,次。以上藥物單獨使用或與阿司匹林聯(lián)合使用。,13,,,孕期阿司匹林的安全性,Jhon,等綜合了有關報道，列出孕期長期使用阿司匹林可能出現(xiàn)的不良反應。包括（一）母體方面：使妊娠時間延長，增加產前、產
8、后出血。（二）胎兒方面：,1,胎兒畸形。動脈導管關閉。,3.,羊水過少。（三）新生兒方面：包括心室內出血、持續(xù)性肺動脈高壓，新生兒出血性疾病包括新生兒紫斑、結膜下出血等。但這些報道多為回顧性調查或個例報道，有的長期量,300mg/,天。,14,,,,目前，孕期使用阿司匹林對胎兒是否安全性尚不明確，可考慮孕前使用小劑量阿司匹林，推薦劑量為,50,～,75 mg/d,。每日最大劑量小于,150mg/d,。,另外，針對獲得性高同型半胱氨酸血癥患者，補充葉酸、維生素,B12,獲得一定效果，但確切療效仍需探討。,,15,,,低分子肝素,目前國際認為,LMWH,使用劑量應根據(jù)具體情況不同選擇預防量或者治療
9、量。一般認為,RSA,治療時，如果患者無近期血管栓塞表現(xiàn)或相關病史，宜選擇預防量；但患者近期有血管栓塞表現(xiàn)或相關病史，推薦選擇治療量。,16,,,,預防性用藥,：排卵后即開始低分子肝素治療，幫助定植、胎盤形成，每天注射低分子肝素,1,支，如依諾肝素,4000U,或速碧林,4100U,或達肝素,5000U,。根據(jù)文獻報道有多種方法。,,17,,,,抗凝治療,：在靜脈血栓栓塞初發(fā)作后通常需要,6,個月的抗凝治療，每天注射,LMWH2,支。既往有血栓史，在妊娠前就開始用,LMWH,抗凝治療，產后繼續(xù)抗凝治療,6-12,周。,,LMWH,可在陰道分娩后,4,～,6,小時或剖宮產后,6,～,12,小時重
10、新開始；不影響哺乳。,,。,,18,,,療程,產褥期是否繼續(xù)使用,LMWH,存在爭議,.,D.WaerBranch,提到：,在英國，推薦用法是產后,3-5,天繼續(xù)使用肝素（尤其是剖宮產產分娩著）,而在美國，推薦用法是產后,6,周。,,19,,,,根據(jù),D-,二聚體水平選擇藥物劑量：,早孕時,DD0.75-1.5mg,，每天注射低分子肝素,1,支；,DD1.5-3.0mg,每天注射低分子肝素,2,支；,3-6mg,每天注射低分子肝素,3,支；,,20,,,,接受,LMWH,治療的孕婦，一般在終止妊娠前,24,～,72,小時停藥，至少在接受手術分娩前,12,小時停藥才能實施局部麻醉，分娩后在硬膜外
11、導管去除,4,小時后才能應用,LMWH,。,,21,,,,D-,二聚體全孕期參考值,未孕,0-0.55mg,孕,<13,周,0-0.7mg,孕,14-20,周,0-1.7mg,孕,21-27,周,0-2.8mg,孕,28-34,周,0-3.25mg,孕,>35,周,0-3.5mg,,22,,,原發(fā)性APS患者使用抗凝治療,具體方法：對于既往無自然流產史或1次小于妊娠10周自然流產者，暫不予特殊治療，也可以考慮使用小劑量阿司匹林（75 mg/d）；對于有RSA病史或有至少1次的大于妊娠10周自然流產者，在確診妊娠后應給予肝素抗凝治療，建議使用治療量，直至分娩前停藥；針對RSA患者合并有血栓病史，
12、則應在妊娠前開始抗凝治療。另外，由于孕婦產后3個月內同樣有較高血栓發(fā)生風險，因此產后6～12周內建議抗凝治療，對于既往有血栓病史的患者產后可改用華法林。目前國內外的“抗磷脂綜合征診斷和治療指南”一致認為針對PAPS的RSA患者應給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療。,23,,,其他自身免疫疾病,包括：SLE、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、肌皮病、抗甲狀腺抗體等。此類RSA患者使用LMWH抗凝治療可以明顯改善母胎結局。此外，國外學者還推薦：（1）對于APL陽性但未達到APS診斷標準的SLE患者妊娠時可選擇嚴密觀察，或在分娩前預防應用UFH、LMWH或阿司匹林等抗凝藥物。（2
13、）對于APL陰性但合并狼瘡腎炎綜合征的患者，妊娠時應采用預防量的抗凝治療，主要是腎病綜合征疾病本身所致的血液高凝狀態(tài)會引起不良妊娠結局并且增加發(fā)生血栓栓塞的風險。,24,,,,1.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽性和（或）伴血小板聚集性增高，應用阿司匹林。,2.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽性并伴有高凝狀態(tài)，應用低分子肝素。,3.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽性并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應用阿司匹林和低分子肝素。,4.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性，不伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應用潑尼松。,5.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性，伴有血小板聚集性增高，應用潑尼松和阿司匹林。,6.,抗心磷脂抗體
14、呈頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性并伴有高凝狀態(tài)，應用潑尼松和低分子肝素。,7.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應用潑尼松、阿司匹林和低分子肝素。,,,25,,,,原因不明復發(fā)性流產（,unexplained recurrent spontaneous abortion,，,URSA,）使用低分子肝素（,low molecular weight heparin,，,LMWH,）進行抗凝治療也能獲得理想的效果。因此，,LMWH,和阿司匹林等抗凝藥物能有效改善,RSA,患者的母胎結局，在,RSA,治療中發(fā)揮重要作用。,26,,,,其中50%～60%的RSA屬于URSA
15、，在排除內分泌因素、感染因素、免疫因素、血栓前狀態(tài)、解剖因素等情況，可診斷為URSA。,該類患者存在血液高凝狀態(tài)，使用LMWH可以改善妊娠結局。另外，LMWH可以通過免疫調節(jié)作用，促進滋養(yǎng)細胞的增殖、侵襲及分化和胎盤形成，從而滋養(yǎng)胚胎生長發(fā)育，這也可能是使用LMWH治療URSA有效的另一個重要機制。目前，仍需要前瞻性多中心RCT研究尋求URSA治療更佳的方案，以期有更高質量循證醫(yī)學證據(jù)指導臨床。,27,,,抗凝藥物在,RSA,治療中的停藥指征,使用,LMWH,常從妊娠早期開始。在治療過程監(jiān)測血栓前狀態(tài)相關的異常指標恢復正常，且檢查確定胎兒發(fā)育良好，則考慮停藥；停藥后嚴密監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況并且
16、定期復查血栓前狀態(tài)的相關指標，如出現(xiàn)實驗室指標異常或病理性妊娠情況則需重新開始抗凝治療，例如：胎兒生長受限、羊水過少、臍動脈血流異常、子癇前期等情況，必要時一直至終止妊娠前,24 h,才停止用藥。,,28,,,,①持續(xù)用到產后,6,周；,②,D-,二聚體（,DD,）降至正常后繼續(xù)用藥,2,周停藥；,③妊娠,12,周停用；,④孕,23,周評估胎兒體重正?？赏Ｓ酶嗡?。,,29,,,在抗凝治療中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥應考慮停用抗凝藥物,（,1,）肝素可以誘導的血小板減少癥，實驗室檢測發(fā)現(xiàn)血小板減少，臨床表現(xiàn)為痛性紅斑或皮膚壞死等局部皮損，嚴重者將并發(fā)血栓栓塞等。在肝素治療過程中必須定期檢測血小板計數(shù)，當血小
17、板,<50×109/L,則立即停藥，并酌情使用直接凝血酶抑制劑水蛭素進行對抗,.,30,,,,（,2,）出血風險：嚴重出血，立即停藥，使用魚精蛋白對抗，危重病例應使用新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、血小板等凝血物質。,31,,,,(3,）骨折：使用肝素治療超過,3,個月以上，可引起骨質內鈣鹽消耗，引起骨質疏松癥、骨折等，因此肝素治療中應合理補充鈣劑。,32,,,抗凝藥物在,RSA,治療中的監(jiān)測指標,,臨床癥狀,,,抗凝藥物使用過程中要觀察患者的臨床癥狀和體征，如牙齦出血、鼻衄、皮膚黏膜出血、關節(jié)腫脹等。,,,實驗室監(jiān)測指標,,抗凝藥物使用過程中需要監(jiān)測疾病本身的一些實驗室指標。目前，常用于血
18、栓前狀態(tài)的檢測指標包括：凝血功能檢測：凝血酶原時間（,PT,）、凝血酶時間（,TT,）、,,活化部分凝血活酶時間（,APTT,）、纖維蛋白原及,,D-,二聚體；自身免疫抗體檢測：,ACA,、抗,β2GP1,抗體、,LA,及同型半胱氨酸。此外，有條件的醫(yī)療機構還可以進行蛋白,C,、蛋白,S,、,Ⅻ,因子、抗凝血酶,Ⅲ,等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。其次針對不同的抗凝藥物還需監(jiān)測藥物本身的一些特異性指標。,33,,,,,實驗室監(jiān)測指標,,抗凝藥物使用過程中需要監(jiān)測疾病本身的一些實驗室指標。目前，常用于血栓前狀態(tài)的檢測指標包括：凝血功能檢測：凝血酶原時間（,PT,）、凝血酶時間（,TT,）、 活化部分凝
19、血活酶時間（,APTT,）、纖維蛋白原及,D-,二聚體；自身免疫抗體檢測：,ACA,、抗,β2GP1,抗體、,LA,及同型半胱氨酸。,,34,,,,還可以進行蛋白,C,、蛋白,S,、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。其次針對不同的抗凝藥物還需監(jiān)測藥物本身的一些特異性指標。,35,,,,在肌酐清除率,<30 mL/min,時，慎用,LMWH,。雖然,LMWH,引起血小板減少的概率極低，但用藥期間定期復查血小板計數(shù)可以避免嚴重血小板減少癥的發(fā)生。通常建議開始用藥時每,1,～,2,周檢查,1,次血小板計數(shù)，,4,次檢查正常后可延長至每月,1,次或每,2,個月,1,次。,,36,,,,盡管國
20、內外文獻報道使用低分子肝素不影響肝腎功能，但筆者使用多年發(fā)現(xiàn)，過敏或鼻衄偶見，未發(fā)現(xiàn)血小板減少，但肝功異常相對常見。有,1,例患者注射低分子肝素前查肝功正常，每天注射低分子肝素,1,支，,7,天后,ALT,大于,500,。因此，使用低分子肝素前后必須查肝功，建議每,3-4,周復查,D-,二聚體、凝血功能、肝功能、血常規(guī)。,,37,,,抗凝治療在,RSA,治療中的療效評價,RSA,抗凝治療過程中用藥效果評價最主要是胎兒宮內情況，通過超聲檢查了解胎兒宮內發(fā)育情況，從而評定抗凝治療療效。另外，治療過程中是否出現(xiàn)血栓或栓塞事件也可以作為療效評價的一方面。,38,,,病例分享,林,xx,，,26,歲，2
21、0,13,年結婚 ，既往體健,,20,14,.,09,孕,2,個月 空囊妊娠行清宮術,,201,5,.,05,孕,1+,個月胚胎停育行清宮術,兩次流產均未行絨毛染色體檢查,,,本次妊娠前查夫妻雙方染色體正常，女方行性激素五項：,Fsh:6.41IU/L,LH:5.30 IU/L,PRL:25.26 ug/L, Prog:0.61 ng/ml, T:0.25 ng/ml, E2:34.73 pg/ml,，空腹血糖及,INS,正常范圍,、,TSH:1.73uIU/ml, anti-TPO,、,tg-Ab,正常范圍,,39,,,,孕前檢查：,D-dimer,,1.24ug/ml,,(,0,-0.55
22、ug/ml),，血小板聚集率未查,,,ACA(,抗心磷抗體,) IgA\G\M,均陰性，,ANA,（抗核抗體）,,陰性（<,1:100,），風濕免疫抗體全套,：,陰性,PC:93.9%, PS:61.0%,,抗β,2GP1: 3.8RU/ml,,血沉：,7mm/hr,，,ASO(,抗鏈球菌溶血素,“O”,試驗,),：,215 IU/ml, C3: 1.22g/l, C4:0.268g/l,,孕前未行彩超查雙側子宮動脈血流頻譜檢查,,,本次妊娠前未用藥物治療，,lmp,：,2016.01.11,，停經,39,天自測尿妊娠實驗陽性，停經,43,天遺傳優(yōu)生門診就診。,,40,,,病例一孕期各指標情
23、況,停經,D2,聚體,（,ug/ml,）,β,HCG,E2,P,彩超（,UtA S/D,）,用藥,孕前,1.24,－,－,－,－,－,3,9,天,3.84,21153,－,18.44,,-,4,3,天,6.73,54057,788.19,14.11,-,低分子肝素,5000u bid,＋,asp,,1#,,q,d,45,天,2.65,76393,917.71,21.47,見胎芽,0.45cm,,見胎心，,UtA S/D:7.01/7.8, PSV:37.45CM/S,低分子肝素,5000u bid,＋,asp,,1#,,qd,12,周,0.75,－,－,－,UtA S/D :,3,.13/4.8,低分子肝素,5000u qd,＋,asp,,1#,,qd,2,4,周,0.87,－,－,－,UtA S/D:,2,.63/3.75,低分子肝素,5000u,q,d,＋,asp,,1#,,qd,,28,0.56,,,,胎兒生長發(fā)育正常,停藥,D2,聚體：,0,.00-0.55ug/ml,41,,,
抗凝藥物在復發(fā)性流產中應用ppt參考課件
