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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,青霉素,一、青霉素,及,半合成青霉素類,青霉素類,、,2-烯,（重點）,青霉烯類,O,代,S,氧青霉烷類,C,代,S,碳青霉烯類,s,o,s,c,1,（一）天然青霉素,（247頁）,青霉素是霉菌屬的青霉菌所產生的一類抗生素的總稱。天然,青霉素主要有,五種,
2、，臨床常用的是青霉素,G,和青霉素,V,。,名 稱 作用特點 藥動學特點,青霉素,G,強,抗,G（+）,菌、毒性低；,不穩(wěn)定,、,口服效差,易耐藥,、,易過敏,吸收少,青霉素,V,同上。作用較弱,耐酸,，,口服,吸收好,血有效濃度維持時間長。,青霉素,X,同上,吸收好,、血藥濃度較高,青霉素,N,對,G（-）,菌作用較強 口服吸收差,2,名 稱 取 代 基,（,多為芐基的衍生物,）,構 效 特 點,G,芐基，,G（+）,強效,（窄譜）,V,-,碳-吸電子基 ,耐酸,青,（可口服）,霉,N,極性基團（氨基）,廣譜,素,（,G（-）,菌,）,X,對-羥基（酚甲基）,高血濃度,（口服吸收好）,三苯甲
3、基,大位阻基團 ,耐酶,（半合成,）,（,二苯芐基）,（抗耐藥）,o,HO,HOOC,NH,2,CO,-,NH,-,3,1.天然青霉素,青霉素,G,作用特點：,殺菌力,強,，毒性,低,。,窄譜,、,耐藥,性,。有,過敏,反應。,例 如 ：過敏性休克發(fā)生率約為0.4萬4萬，,死亡 率約為 0.1 萬。,耐 藥 性：,細菌酶促青霉素分解失效 等。,（參見242頁）,作用機制：,抑制細菌細胞壁的合成。,靶點,：粘肽轉肽酶。,細菌細胞壁,具有維持細菌正常外形的功能，若出現缺損，,則細菌便膨脹、變形、破裂、自溶而死亡。,細菌細胞壁的生物合成,分為三個階段：,胞漿內粘肽前體（,N-,乙酰胞壁酸）的形成、,
4、胞漿膜粘肽的合成、胞漿外粘肽的交聯(lián)。,該類藥物能抑制轉肽酶的轉肽作用，對粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，使細胞產生缺損，導致細菌死亡。,4,結構特征：,母核結構,青酶烷酸,（雙環(huán)結構）,（,-,內酰胺環(huán),并,氫化噻唑環(huán)），,二環(huán)的張力都比較大，加之青霉素結構中,-,內 酰胺環(huán)中羰基與氮原子上的孤對電子不能形成共扼,（呈半開書狀）,，其穩(wěn)定性,極差，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使,-,內酰胺環(huán)破裂，導致青霉素失效并產生致敏物。,官 能 團,2,-,羧基,及,雙酰胺結構,（,-,內酰胺環(huán),和,6 -,酰胺鏈）,。,立體結構,手性碳（2,S，5R，6R）、,環(huán)不共平面。,理化性質：,呈,酸性,（,p
5、Ka2.652.7)，,不溶于水。,臨床用其鈉鹽或鉀鹽，以增強其水溶性。,（鈉鹽的刺激性較鉀鹽小）。,室溫下其,水溶液不穩(wěn)定,，,-,內酰胺易開環(huán)、,分解。,（分解產物參見244頁）,（,失效,）,化學結構、立體結構,5,青霉素的缺點,對,酸性水溶液不穩(wěn)定,，只能注射給藥，,不能口服,。,對,堿性水溶液不穩(wěn)定,（成鹽反應須十分小心進行）,，,須做成,粉針劑,。,抗菌譜較窄,，對,革蘭陰性菌的療效差,。,在使用過程中，細菌易產生,耐藥性。,有嚴重的,過敏,性反應,（,休克）。,為了克服青霉素的諸多缺點，自20世紀50年代開始，人們,對青霉素進行結構修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶,和抗菌
6、譜窄的問題，在,口服、廣譜、耐酶,等,半合成青霉素,研究上,取得重大進展。,6,2、半合成青霉素,耐酸青霉素,：,側鏈具有吸電子,基團，具有,耐酸,活性可,口服,側鏈,C,-,取代基 藥物名稱,H,青霉素,V,CH,3,非奈西林,CH,2,CH,3,丙匹西林,上述耐酸青霉素，酰胺側鏈的,-,碳上都具有吸電子基，,由于吸電子基（氧原子）的誘導效應，阻礙了電子轉移，,不易開環(huán)、分解，故對酸穩(wěn)定（口服青霉素）。,CO,R,解決三大問題：,不耐酸、不耐酶、窄譜過敏。,7,耐酶青霉素,：,在側鏈酰胺上引入,體積較大的基團,，降低了與酶活性中心的適應性，干擾細菌產生的,-,內酰胺酶與藥物的作用。,甲氧苯青
7、霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐藥金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，須注射給藥；后者耐酸可口服。異丙萘青霉素，對,-,內酰胺酶比乙氧萘青霉素更穩(wěn)定，作用持久，并可抑制某些革蘭陰性菌。,苯甲異惡唑類,不僅,耐酶,，還能,耐酸,，抗菌活性也增,強,。,側鏈取代基 藥物名稱,苯唑西林,（248頁）,奈夫西林,異丙西林,甲氧西林,(249頁）,8,廣譜青霉素,：,青霉素,N（NH2-,側鏈）,對革蘭陽性菌的作用遠低于青霉素，,對革蘭陰性菌的效用則優(yōu)于青霉素,，進一步研究發(fā)現：,側鏈氨基,是,抗,G（-）,菌的重要基團。,在青霉素,G,側鏈羧基的,位引入,氨基（,氨芐西林），改變了子的極性，使
8、其更容易透過細菌細胞膜，擴大了抗菌譜，（,廣譜,）,。于是合成大量的廣譜半合成青霉素（氨芐西林的衍生物：,參見,252頁,）。,用羧基或磺酸基代替氨基引入側鏈得到羧芐西林或磺芐,西林，其對綠膿桿菌和變形桿菌有較強的作用。,代表藥物,：氨芐西林，阿莫西林、苯唑西林。,252頁 250頁 248頁,9,3、青霉素水解示意圖,青 霉 素,強酸 堿 弱酸（,PH4）,酶,青 霉 酸 （,A,環(huán) 開）青 霉 二 酸,-,CO,2,青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸,-,CO,2,青 霉 醛 青 霉 胺,參考書：“藥物化學”尤啟東主編,462,頁,10,任何條件下首先斷裂的鍵位（,-,內酰胺鍵）。,任何
9、條件下分解的最終產物是青霉胺和青霉醛。,稀酸條件下側鏈羰基氧首先對,-,內酰胺環(huán)羰基碳作親核進攻，,-,內酰胺環(huán)破裂。側鏈引入吸電子基可阻止環(huán)裂解。,開環(huán)的中間體自身聚合成高分子聚合物（內源性過敏原）。,C-X,雜鍵斷裂：,11,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種：,外源性過敏原：,生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質；,過敏原,內源性過敏原：,可能來自于生產、貯存和使用過程,中,-,內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后，,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質，,控制雜質含量就可以控制過敏反應的發(fā)生率,。,12,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種
10、：,外源性過敏原：生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質；,過敏原,內源性過敏原：可能來自于生產、貯存和使用過程,中,-,內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后，,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質，,控制雜質含量就可以控制過敏反應的發(fā)生率。,13,合成,4.半合成青霉素的合成方法,（1）中間體的制備,青霉素?；?偏堿,青霉素,G 6-,氨基青霉烷酸（,6-,APA,）,青霉素?；?偏酸,（2）各種側鏈的制備（側鏈羧酸的制備）,（3）6-,APA,與側鏈羧酸縮合成青霉素（,N-,酰化）,縮合方法：酰氯法：,PH6.5-7.0，,室溫,酸酐法,青霉素酰化酶 偏堿（,工藝簡化、收率提高,）,14,5、青霉素的構
11、效關系,活性必需結構,：青霉烷稠環(huán)、羧基,（酯化失活：前藥）、,三個手性中心（2,S、5R、6R）,6,位側鏈為主要改變部位：,引入,吸電子,基團,耐酸,活性,引入大,位阻,基團,耐酶,活性,引 入,極 性,基團,廣譜,抗菌活性（,NH,2）,引入,異惡唑,基團,耐酶、耐酸、增效,（249頁）,3位羧基成酯：,制備,前藥,、吸收完全、血藥濃度高,苯環(huán)可用雜環(huán)、萘環(huán)等代替（增效、耐酶）,例如：苯唑西林、奈夫西林,側鏈氨基?；蛇M一步擴大抗菌譜,大多數常用藥,252頁表8-3,15,二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類,天然頭孢菌素抗菌,效力比較低,，而且易產生耐藥性、口服,吸收差,。,1.天然類,頭孢
12、菌素,（254,頁）,青霉素,母體結構：,-,內酰胺環(huán)并,氫化噻嗪環(huán),（四元環(huán)-六元環(huán)）,環(huán)張力較??；氮原子未共用電子對與烯鍵形成共軛；,故其,內酰胺環(huán)較穩(wěn)定。,還多一 個可變部位,3-,R,，,有利于合成藥物。,R,.,COOH,*,*,*,*,16,來 源：,由與青霉素,近緣,的頭孢菌屬真,菌,所產生.,頭孢菌發(fā)酵,青霉素,N、,頭孢菌素,C,。,（側鏈相同）,頭孢菌素,C,青霉素,N,N,S,O,N,H,O,O,O,H,N,H,2,C,H,3,C,H,3,O,O,H,提純,17,頭孢菌素,C,頭孢菌素,C,（,天然頭孢菌素中活性最強的）,（1）,結構,與,作用特點,-,氨基己二酸（單酰-
13、胺）,7-氨基頭孢烷酸（7-,ACA）,-,氨基己二酸,內酰胺,氫化噻嗪,乙酰氧甲基,A,B,18,母核,：,（,四元環(huán)六元環(huán),）稠環(huán)，環(huán)張較小。,N,1,的孤電子對與烯鍵形 成共軛（在同 一平面上）、使,N,1,原子的負電性減弱，,不易受氫離子進攻,、致,內酰胺環(huán)斷鍵開環(huán)。,較,耐酸耐酶,但,易受,親核試劑對,A,環(huán)的羰基進攻,，使,A,環(huán)開環(huán)（效）及3-位側鏈斷裂。,須,制成粉針劑,OH,N,S,O,N,H,2,O,O,C,H,3,O,O,H,-,成烯,離去,19,-,氨基酸直鏈側鏈：,為分子,內鹽,，親水性強，,口服吸收差（,內鹽基，親水性強）,，,制菌效力低（,直鏈側鏈、3-酯基易水解
14、,內酯化失活,）,。,結構改造,（,利用半合成青霉素研究的成功經驗）,水溶性基團（內鹽）極性（氨基、羧基）,吸收,烷 烴 鏈 芳烴（苯、雜環(huán)）,效力,2個手性碳、4個光學,異構體,具有,抗菌,效用的僅為天然產的,異構體,(6,R,7R),。,氨芐基,20,（2）優(yōu)點、缺點,優(yōu)點,基本結構較穩(wěn)定，可口服，毒性小，較不易過敏（過敏反應發(fā)生低），對,耐藥菌,和,G（-）,性菌都有效。,（因此半合成頭孢菌素的,發(fā)展優(yōu)于半合成青菌素,。）,缺點,制菌效力,低,（255頁）,，抗菌譜,窄,，口服吸收,差,。,藥物的,穩(wěn)定性,還有待增強。,（3）用 途,半合成頭孢菌素的,原料,（中間體）。,提供了極具價值、
15、可進行結構修飾的,藥物模型。,由于頭孢菌素制菌力低、吸收差，故無臨床價值。但在,半合成頭孢菌素的合成中則具有極重要的意義。臨床應用的,頭孢菌素全是半合成品,。,21,2.半合成,頭孢菌素,是,發(fā)展最快,、,使用最多，銷量最大,的一類抗生素。,從20世紀60年代初首次用于臨床以來，至今已有,五代,頭孢菌素問世,（參見257258頁）,。,作用特點,：抗菌譜廣、活性強、毒副作用低、耐藥性小。,結構改造：,（1）引入強效廣譜結構氨芐基,（2）雜環(huán)（替代苯基）,（3）側鏈氨基再引入有效基團,（4）引入,7,-,OCH,3,增加對,酶的穩(wěn)定性,；,（5）,B,環(huán),-硫,原子的改變,提高抗菌活性。,（改為
16、,C,或可,O,新型抗生素的研發(fā)）,利用合成青霉素的經驗對頭孢菌素,C,進行結構修飾，,可獲得廣譜、高效、抗耐藥和可口服半合成頭孢菌素,。,22,COHN,COHN,R,CH2-,R,C、O,H,3,CO,抗菌譜的決定基團,酶穩(wěn)定性,抗菌活性,抗菌活性,藥物代謝,23,（1）臨床分類,（不科學 258頁）,及常用藥物,（257頁）,臨床分類,藥物特點,代表藥物,第一代,G,-,菌易耐藥，效較差。,頭孢氨芐,（256）,第二代,抗,G,-,菌、擴譜。,頭孢克洛,第三代,強,抗,G,-,菌、抗菌譜,更廣,頭孢噻肟,（260）,耐酶,（順式亞胺雙鍵）,第四代,抗菌活性,更強、,頭孢匹羅,耐多酶,（,染色體酶）、,穿透力強。,24,（2）.研究動向,提高抗革蘭陽性菌、綠膿桿菌與厭氧菌活性，尋找,新一代,（,第五代，258頁）,頭孢菌素。,大力發(fā)展,口服、長效,類頭孢菌素。,研發(fā),抗耐藥性,的抗生素。,25,第一節(jié) 教學要求,（1）,掌握,青霉素類和頭孢菌素類抗生素的,結構通式,、,熟悉,其,作用機制、構效關系及結構改造。,（2）學習基礎藥和代表藥：,掌握,青霉素鈉、阿莫西林,、,頭孢氨芐、的結
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