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1、抗過敏藥和抗?jié)兯?（Antiallergic and,Antiulcer Drugs）,,第一節(jié),,組胺及組胺受體,（Histamine and,Its Receptors）,,組胺（,Histamine,）是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，可參與多種復雜的生理過程，組胺的化學名為,4(5),－,(2,－氨乙基,),咪唑,。,組胺的生物活性作用,受 體,組 織,作 用,H,1,腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌,收 縮,,毛細血管,松 弛,,大腦,失眠（喚醒）,H,2,胃,酸分泌,,導氣管和血管平滑肌,松 弛,,心臟,正性變時和變力,,免疫活性細胞,抑制細胞功
2、能,H,3,腦,抑制組胺的合成與釋放,,肺,抑制組胺的合成與釋放,以及神經(jīng)元的收縮,組胺能神經(jīng)的生理生化通路,第二節(jié),,抗過敏藥,（Antiallergic Drugs）,組胺作用于,H,1,-,受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細血管舒張，導致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應的發(fā)生。組胺,H,1,-,受體的興奮是導致變態(tài)反應性疾病的主要原因之一，阻斷其在體內(nèi)的作用就具有抗變態(tài)反應的藥理活性。,,H,1,-,受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：,氨基醚類,,乙二胺類,,哌嗪類,,丙胺類,,三環(huán)類,,哌啶類,,1,、氨基醚類,,鹽酸苯
3、海拉明,,,,,,,化學名為,N,，,N-,二甲基,-2-,（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽,,藥理作用：,本品能競爭性阻斷組胺,H,1,受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞抑制作用顯著。有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。,臨床上主要用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜等變態(tài)性疾病。由于兼有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)吐作用，故常用于乘車、船引起的惡心、嘔吐、暈車等癥。,,2、二,胺,胺類,將氨基,醚,醚類結(jié),構(gòu),構(gòu)中的,氧,氧用氮,取,取代便,得,得乙二,胺,胺類,H,1,-,受體拮,抗,抗劑，,此,此類藥,物,物的代,表,表為鹽,酸,酸曲吡,那,那敏,。,3,、哌嗪,類,類,把乙二,胺,胺類藥,物,物
4、的兩,個,個氮原,子,子再用,一,一個乙,基,基環(huán)合,起,起來，,就,就得哌,嗪,嗪類抗,組,組胺藥,物,物。如,鹽,鹽酸西,替,替利嗪,（,（,Cetirizine Hydrochloride,）,鹽酸西,替,替利嗪,：,：,可選擇,性,性作用,于,于,H,1,-,受體，,作,作用強,而,而持久,。,。由于,分,分子中,存,存在的,羧,羧基易,離,離子化,，,，不易,透,透過血,腦,腦屏障,，,，進入,中,中樞神,經(jīng),經(jīng)系統(tǒng),的,的量極,少,少，故,基,基本上,無,無鎮(zhèn)靜,性,性作用,，,，因而,屬,屬于非,鎮(zhèn),鎮(zhèn)靜類,H,1,-,受體拮,抗,抗劑，,為,為臨床,常,常用的,抗,抗過敏,藥,
5、藥。,4,、丙胺,類,類,代表藥,物,物：,馬來酸,氯,氯苯那,敏,敏,特點：,馬來酸,氯,氯苯那,敏,敏結(jié)構(gòu),中,中含有,一,一個手,性,性中心,，,，存在,一,一對光,學,學異構(gòu),體,體。其,（,（,S,）,-(+)-,對映異,構(gòu),構(gòu)體的,活,活性比,消,消旋體,約,約強二,倍,倍，急,性,性毒性,也,也較小,。,。（,R,）,-(-)-,對映異,構(gòu),構(gòu)體的,活,活性僅,為,為消旋,體,體的,1/90,。臨床,使,使用其,消,消旋體,。,該藥服,用,用后吸,收,收迅速,而,而完全,，,，排泄,緩,緩慢，,作,作用持,久,久,。,抗組胺,作,作用較,強,強，用,量,量少，,副,副作用,小,小
6、，適,用,用于小,兒,兒。臨,床,床主要,用,用于過,敏,敏性鼻,炎,炎，皮,膚,膚粘膜,的,的過敏,，,，蕁麻,疹,疹，血,管,管舒張,性,性鼻炎,，,，枯草,熱,熱，接,觸,觸性皮,炎,炎以及,藥,藥物和,食,食物引,起,起的過,敏,敏性疾,病,病。副,作,作用有,嗜,嗜睡、,口,口渴、,多,多尿等,。,。常用,劑,劑型為,片,片劑和,注,注射液,。,。,5、三,環(huán),環(huán)類,將乙二,胺,胺類、,氨,氨基醚,類,類和丙,胺,胺類化,合,合物的,兩,兩個芳,環(huán),環(huán)通過,一,一個或,二,二個原,子,子相連,則,則構(gòu)成,三,三環(huán)系,統(tǒng),統(tǒng)，其,結(jié),結(jié)構(gòu)基,本,本上保,持,持了H,1,-受體,拮,拮抗
7、劑,的,的特征,，,，因此,仍,仍具有,抗,抗過敏,活,活性,。,代表藥,物,物：,氯雷他,定,定,氯雷他,定,定對受,體,體選擇,性,性強，,故,故沒有,抗,抗膽堿,能,能活性,和,和中樞,神,神經(jīng)系,統(tǒng),統(tǒng)抑制,作,作用，,口,口服起,效,效快，,作,作用持,久,久，適,用,用于減,輕,輕過敏,性,性鼻炎,的,的癥狀,，,，及治,療,療蕁麻,疹,疹和過,敏,敏性關(guān),節(jié),節(jié)炎。,大,大部分,在,在肝臟,被,被代謝,，,，其代,謝,謝物去,羧,羧乙氧,基,基氯雷,他,他定，,即,即地氯,雷,雷他定,(Desloratadine),也是強,效,效,H,1,-,受體拮,抗,抗劑。,,6,、哌啶,類
8、,類,將哌嗪,類,類藥物,結(jié),結(jié)構(gòu)中,氮,氮原子,以,以碳原,子,子替代,，,，則得,到,到哌啶,類,類抗組,胺,胺藥物,，,，此類,為,為非鎮(zhèn),靜,靜類,H,1,-,受體拮,抗,抗劑的,主,主要結(jié),構(gòu),構(gòu)類型,，,，其代,表,表藥物,為,為咪唑,斯,斯汀。,組胺H,1,受體拮,劑,劑的立,體,體化學,大多數(shù),的,的組胺H,1,受體拮,抗,抗劑都,有,有非常,相,相似的,二,二苯甲,基,基結(jié)構(gòu),，,，通常,產(chǎn),產(chǎn)生手,性,性分子,。,。由于,二,二苯基,結(jié),結(jié)構(gòu)在,與,與H,1,受體相,互,互作用,時,時具有,非,非常重,要,要的作,用,用，從,而,而使得,不,不同對,映,映異構(gòu),體,體之間,
9、產(chǎn),產(chǎn)生不,同,同的生,物,物活性,。,。,x,R,x,1,2,3,4,烷氨胺,烴,烴基鏈,羮,羮,N,C,H,3,x,R,x,1,2,3,4,烷氨胺,烴,烴基鏈,羮,羮,第三節(jié),抗,抗?jié)?瘍,瘍藥,（Antiulcer Drugs）,消化性,潰,潰瘍是,常,常見和,多,多發(fā)的,疾,疾病,之一。,曾,曾有人,估,估計在,一,一般人,口,口中，,約,約,有5-10%,在,在其,一,一生中,某,某一時,期,期，患,過,過,胃或十,二,二指腸,潰,潰瘍。,006,5、價廉易,得,得,1、緩解癥,狀,狀,（,疼痛、,惡,惡心、,嘔,嘔吐、,噯,噯氣、,胃,胃灼熱,）,）,3、防止復,發(fā),發(fā)和并,發(fā),發(fā)
10、癥,4、免除藥,物,物的副,反,反應,009,2、治愈率,高,高（現(xiàn),已,已達90%）,粘膜、,粘,粘液,局部粘,膜,膜的血,流,流,十二指,腸,腸的反,潰,潰抑制,攻擊因,子,子,防御因,子,子,鹽酸、,胃,胃蛋白,酶,酶的分,泌,泌,胃竇部,的,的體液,性,性分泌,粘膜的,損,損傷,潰瘍,非潰瘍,,010,抗微生,物,物藥物,加強保,護,護因子,的,的藥物,抑制攻,擊,擊因子,的,的藥物,抗酸藥,抑制胃,酸,酸分泌,藥,藥,粘膜保,護,護藥,一．,抗酸藥,013,抗酸藥,的,特點：,抗酸劑,來,來中和,胃,胃酸，,這,這些抗,酸,酸劑主,要,要是三,硅,硅酸鎂,、,、氫氧,化,化鋁、,碳,
11、碳酸氫,鈉,鈉和碳,酸,酸鈣。,要達到,真,真正中,和,和胃酸,的,的目的,，,，需要,的,的劑量,非,非常大,。,。例如,，,，對于,胃,胃潰瘍,病,病人要,使,使其胃,液,液pH,值,值保持,在,在4.0左右,，,，按計,算,算每天,約,約需要60g,的,的碳酸,氫,氫鈉才,能,能中和,胃,胃內(nèi)不,斷,斷分泌,的,的鹽酸,以,以保持,所,所需pH值。,碳酸氫,鈉,鈉：增加鈉,、,、堿負,擔,擔，胃,脹,脹，噯,氣,氣,碳 酸,鈣,鈣：便泌、,高,高鈣血,癥,癥、乳,堿,堿中和,癥,癥,氧 化,鎂,鎂：腹瀉,氫氧化,鋁,鋁：便泌、,防,防礙磷,的,的吸收,質(zhì)子泵,抑,抑制劑,抗膽堿,能,能藥
12、物,H,2,受體拮,抗,抗劑,抗胃泌,素,素藥,二．,抑制胃,酸,酸分泌,藥,藥,s,s,015,抗膽堿,能,能藥物,的,的特點,：,：,抗膽堿,能,能藥物,（,（阻礙,乙,乙酰膽,堿,堿的傳,遞,遞）能,減,減少胃,酸,酸的產(chǎn),生,生。,也阻礙,了,了乙酰,膽,膽堿對,其,其它受,體,體上的,作,作用，,引,引起類,似,似于口,干,干、沁,尿,尿系統(tǒng),停,停滯和,視,視覺模,糊,糊等副,作,作用；,其次，,抗,抗膽堿,能,能藥物,大,大多為,季,季銨鹽,類,類結(jié)構(gòu),，,，口服,很,很難吸,收,收，以,致,致病人,不,不能吸,收,收到有,效,效的劑,量,量。,硫糖鋁,三．粘,膜,膜保護,藥,藥
13、,枸椽酸,鉍,鉍鉀,018,四,．,抗,微生物,藥,藥物,長期以,來,來，醫(yī),學,學界認,為,為，胃,內(nèi),內(nèi)幾乎,是,是無菌,的,的。,自1982年,發(fā),發(fā)現(xiàn)幽,門,門寄生,的,的螺桿,菌,菌后，,找,找到了,一,一個直,接,接或間,接,接地成,為,為大多,數(shù),數(shù)慢性,十,十二指,腸,腸及胃,潰,潰瘍的,病,病因，,根,根除該,菌,菌可治,療,療消化,性,性潰瘍,。,賁門,胃底部,胃體部,移行部,胃竇部,幽門,020,021,一、組,胺,胺（H,2,）受體,拮,拮抗劑,在40,年,年代，,人,人們就,知,知道內(nèi),源,源性組,胺,胺涉,及變態(tài),反,反應，,損,損傷和,胃,胃分泌,的,的生理,調(diào),
14、調(diào)節(jié)。,組胺的,研,研究（,一,一）：,早在1920,年,年以前,，,，人們,發(fā),發(fā)現(xiàn)在,狗,狗身上,注,注射組,胺,胺能刺,激,激胃酸,的,的分泌,，,，后來,發(fā),發(fā)現(xiàn)組,胺,胺是胃,內(nèi),內(nèi)壁的,主,主要成,分,分，從,而,而表明,組,組胺參,與,與胃酸,分,分泌的,生,生理過,程,程。,早期對,組,組胺的,研,研究發(fā),現(xiàn),現(xiàn)組胺,作,作用有,些,些和炎,癥,癥過程,中,中所出,現(xiàn),現(xiàn)的癥,狀,狀相類,似,似，和,創(chuàng),創(chuàng)傷及,過,過敏反,應,應引起,的,的休克,癥,癥狀相,類,類似。,當,當時普,遍,遍認為,組,組胺是,炎,炎癥和,休,休克的,主,主要介,質(zhì),質(zhì)。這,一,一研究,促,促進了,
15、四,四十年,代,代對抗,組,組胺藥,物,物的研,究,究，但,這,這些藥,物,物只能,用,用來治,療,療過敏,性,性疾病,，,，不能,抑,抑制動,物,物的胃,酸,酸分泌,。,。,組胺的,研,研究（,二,二）：,1948年Folkow、Haeger,和,和Kahlson等,在,在研究,抗,抗組胺,藥,藥物對,動,動物不,同,同器官,的,的組胺,受,受體作,用,用后，,提,提出在,體,體內(nèi)也,許,許有兩,種,種對組,胺,胺敏感,的,的受體,，,，其中,一,一種能,被,被苯海,拉,拉明及,有,有關(guān)的,抗,抗組胺,藥,藥所阻,斷,斷，稱,為,為H,1,受體；,另,另一種,則,則不能,專,專一性,地,地被
16、這,些,些抗組,胺,胺藥所,阻,阻斷，,則,則稱為,非,非H,1,受體，,也,也就是,現(xiàn),現(xiàn)在所,講,講的H,2,受體。,組胺的,研,研究（,三,三）：,1964年，Black和Parsons博士,運,運用類,比,比分析,方,方法建,立,立了檢,測,測其它,組,組胺拮,抗,抗劑的,實,實驗方,法,法。,這項工,作,作的意,義,義在于,：,有希望,研,研制出,一,一種能,在,在臨床,上,上使用,的,的新型,生,生物活,性,性化合,物,物；至,少,少為研,究,究組胺,生,生理上,的,的作用,提,提供了,更,更有價,值,值的科,學,學工具,。,。,研究剛,開,開始，,就,就驚喜,地,地發(fā)現(xiàn),組,組胺
17、的,抑,抑制是,一,一種選,擇,擇性生,理,理控制,胃,胃酸分,泌,泌的合,理,理方法,，,，能有,效,效地治,療,療胃潰,瘍,瘍。,1964年，,以,以藥物,學,學家Black博士,為,為首的,研,研究小,組,開,始,始了H,2,受體拮,抗,抗劑的,研,研究工,作,作。并,信,信心十,足,足,的要從,中,中得到,抑,抑制胃,酸,酸分泌,的,的抗胃,潰,潰瘍的,藥,藥物。,總的原,則,則：,由于要,尋,尋找的,拮,拮抗劑,是,是與組,胺,胺競爭,同,同一受,體,體，且,與,與組胺,受,受體的,結(jié),結(jié)合力,應,應大于,組,組胺，,但,但又不,能,能激活,受,受體使,其,其產(chǎn)生,生,生理作,用,用
18、。因,此,此這類,拮,拮抗劑,必,必須具,有,有組胺,的,的某些,特,特征，,即,即應保,留,留組胺,分,分子中,一,一些可,能,能對組,胺,胺受體,有,有拮抗,作,作用的,化,化學結(jié),構(gòu),構(gòu)，有,利,利于為,組,組胺受,體,體所識,別,別，包,括,括可能,有,有助于,鍵,鍵合的,化,化學基,團,團。但,在,在結(jié)構(gòu),上,上不完,全,全與組,胺,胺相似,。,。,,保留部分,改變部分,組 胺,激活受體,受體結(jié)合點,額外功能基,拮抗受體,在,最,最,初,初,四,四,年,年,研,研,究,究,得,得,到,到,的,的200,多,多,個,個,組,組,胺,胺,衍,衍,生,生,物,物,中,中,，,，,發(fā),發(fā),現(xiàn)
19、,現(xiàn),了,了,有,有,抗,抗H,2,受,體,體,作,作,用,用,的,的N,?,胍,基,基,組,組,胺,胺,，,，,證,證,實,實,了,了,原,原,設,設,想,想,。,。,把,側(cè),側(cè),鏈,鏈,增,增,長,長,為,為,四,四,碳,碳,原,原,子,子,，,，,鏈,鏈,端,端,換,換,為,為,鹼,鹼,性,性,較,較,弱,的,的,甲,甲,基,基,硫,硫,脲,脲,。,。,拮,拮,抗,抗,作,作,用,用,較,較N,?,胍,基,基,組,組,胺,胺,強,強100,倍,，,，,且,且,選,選,擇,擇,性,性,好,好,。,。,可,可,惜,惜,口,口,服,服,無,無,效,效,。,。,N,H,N,N,H,N,H,S,甲
20、基硫脲,4碳鏈,對,布,立,立,馬,馬,胺,胺,的,的,評,評,價,價,：,：,在,鼠,鼠,、,、,貓,貓,、,、,狗,狗,體,體,內(nèi),內(nèi),，,，,布,布,立,立,馬,馬,胺,胺,對,對,刺,刺,激,激,胃,胃,酸,酸,分,分,泌,泌,的,的,組,組,胺,胺,具,具,有,有,拮,拮,抗,抗,作,作,用,用,，,，,人,人,體,體,靜,靜,脈,脈,注,注,射,射,給,給,藥,藥,，,，,有,有,抗,抗,組,組,胺,胺,引,引,起,起,的,的,胃,胃,酸,酸,分,分,泌,泌,作,作,用,用,，,，,因,因,此,此,認,認,為,為,布,布,立,立,馬,馬,胺,胺,在,在,動,動,物,物,和,和,人,
21、人,體,體,中,中,具,具,有,有,同,同,樣,樣,的,的,作,作,用,用,。,。,布,布,立,立,馬,馬,胺,胺,最,最,大,大,的,的,缺,缺,點,點,是,是,口,口,服,服,難,難,以,以,吸,吸,收,收,。,。,盡,盡,管,管,它,它,對,對H,2,受,體,體,有,有,足,足,夠,夠,高,高,的,的,選,選,擇,擇,性,性,，,，,但,但,它,它,仍,仍,缺,缺,乏,乏,作,作,為,為,一,一,個,個,藥,藥,物,物,所,所,應,應,有,有,的,的,拮,拮,抗,抗,強,強,度,度,。,。,將Burimamide,側(cè),側(cè),鏈,鏈,中,中,的,的,一,一,個,個,次,次,甲,甲,基,基,換
22、,換,成,成,電,電,負,負,性,性,較,較,大,大,的,的,硫,硫,原,原,子,子,，,，,形,形,成,成,含,含,硫,硫,四,四,原,原,子,子,鏈,鏈,，,，,同,同,時,時,在,在,咪,咪,唑,唑,環(huán),環(huán),的,的5,位,位,接,接,上,上,供,供,電,電,子,子,的,的,甲,甲,基,基,，,，,得,得,到,到,甲,甲,硫,硫,咪,咪,脲,脲,（,（Metiamide,）,）,。,。,甲,硫,硫,米,米,特,特,是,是,在,在,布,布,立,立,馬,馬,胺,胺,結(jié),結(jié),構(gòu),構(gòu),的,的,基,基,礎,礎,上,上,改,改,進,進,后,后,得,得,到,到,的,的,，,，,其,其,體,體,外,外,抑
23、,抑,制,制,胃,胃,酸,酸,分,分,泌,泌,的,的,作,作,用,用,比,比,布,布,立,立,馬,馬,胺,胺,大,大10,倍,倍,，,，,是,是,一,一,個,個,有,有,效,效,的,的,抑,抑,制,制,劑,劑,，,，,曾,曾,試,試,用,用,于,于,治,治,療,療,胃,胃,潰,潰,瘍,瘍,。,。,然,而,而,，,，,在,在700,個,個,病,病,例,例,中,中,，,，,觀,觀,察,察,到,到,腎,腎,損,損,傷,傷,和,和,粒,粒,細,細,胞,胞,缺,缺,乏,乏,癥,癥,（,（,引,引,起,起,在,在,血,血,液,液,里,里,運,運,行,行,的,的,粒,粒,細,細,胞,胞,數(shù),數(shù),量,量,的,
24、的,減,減,少,少,和,和,病,病,人,人,感,感,染,染,）,）,，,，,盡,盡,管,管,藥,藥,后,后,可,可,以,以,恢,恢,復,復,，,，,試,試,驗,驗,被,被,迫,迫,終,終,止,止,。,。,后,用,用,硫,硫,脲,脲,的,的,電,電,子,子,等,等,排,排,體,體,胍,胍,的,的,取,取,代,代,物,物,替,替,換,換,硫,硫,脲,脲,基,，,，,再,再,在,在,胍,胍,的,的,亞,亞,氨,氨,基,基,氮,氮,上,上,引,引,入,入,氰,氰,基,基,，,，,得,得,到,到,西,西,咪,咪,替,替,丁,。,。,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,的,的,活,活,性,性,，,，,臨,臨,
25、床,床,作,作,用,用,和,和,副,副,作,作,用,用,都,都,符,符,合,合,臨,床,床,的,的,要,要,求,求,。,。,研,究,究,獲,獲,得,得,成,成,功,功,，,，,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,成,成,為,為,第,一,一,個,個,高,高,活,活,性,性,的,的H,2,受,體,體,拮,拮,抗,抗,劑,劑,藥,藥,物,物,。,。,1976,年,年,在,在,英,英,國,國,率,率,先,先,上,上,市,市,。,。,商,品,品,名,名,甲,氰,氰,咪,咪,呱,呱,泰,胃,胃,美,美,Tagament,西,咪,咪,替,替,丁,丁,Cimetidine,,1,9,6,4,,,,,,,,,,,,
26、,,,1,9,6,6,,,,,,,,,,,,,,1,9,6,8,,,,,,,,,,,,,,,1,9,7,0,,,,,,,,,,,,,,1,9,7,2,,,,,,1,9,7,4,,,,,,,,1,9,7,6,,,,,,,,,,,,,,1,9,7,8,西,咪,咪,替,替,丁,丁,改,改,變,變,了,了,傳,傳,統(tǒng),統(tǒng),用,用,抗,抗,酸,酸,劑,劑,和,和,手,手,術(shù),的,的,胃,胃,潰,潰,瘍,瘍,的,的,治,治,療,療,方,方,法,法,，,，,人,人,稱,稱,胃,胃,潰,潰,瘍,瘍,治,治,療,上,上,的,的,“,“,泰,泰,胃,胃,美,美,”,”,革,革,命,命,。,。,剛,上,上,市,市,
27、時,時,20,美,美,元,元100,粒,粒,藥,學,學,史,史,上,上,第,一,一,個,個,每,每,年,年,的,的,銷,銷,售,售,額,額,超,超,過,過,十,十,億,億,美,美,元,元,的,的,藥,藥,物,物,However,theresearchworkcarriedout,byBlack,ElionandHitchingshashada,morefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuilt,onchemicalmodificationofnaturalpro-,ductstheyintroduc
28、edamorerationalap-,proachbasedontheunderstandingofbasic,biochemicalandphysiologicalprocesses.,雜,環(huán),環(huán),咪,基,基,基,基,團,團,四,原,原,子,子,鏈,鏈,用,于,于,治,治,療,療,十,十,二,二,指,指,腸,腸,潰,潰,瘍,瘍,，,，,良,良,性,性,胃,胃,潰,潰,瘍,瘍,，,，,術(shù),后,后,潰,潰,瘍,瘍,，,，,返,返,流,流,性,性,食,食,管,管,炎,炎,等,等,。,。,較,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,強,強5-8,倍,倍,，,，,對,對,胃,胃,及,及,十,十,二,二,指,指
29、,腸,腸,潰,瘍,瘍,療,療,效,效,高,高,，,，,有,有,速,速,效,效,和,和,長,長,效,效,的,的,特,特,點,點,。,。,其,副,副,作,作,用,用,較,較,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,小,小,，,，,無,無,抗,抗,雄,性,性,激,激,素,素,的,的,副,副,作,作,用,用,。,。,與,其,其,它,它,藥,藥,物,物,的,的,相,相,互,互,作,作,用,用,也,也,較,較,小,小,。,。,臨,床,床,應,應,用,用,中,中,發(fā),發(fā),現(xiàn),現(xiàn),中,中,斷,斷,用,用,藥,藥,后,后,復,復,發(fā),發(fā),率,率,高,高,，,，,需,需,維,維,持,持,治,治,療,療,。,。,雷,尼,尼
30、,替,替,丁,丁,于,于1981,年,年,上,上,市,市,，,，,到,到1987,年,年,全,全,球,球,銷,銷,售,售,量,量,已,已,超,超,過,過,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,成,成,為,為,世,世,界,界,上,上,銷,銷,售,售,最,最,好,好,的,的,處,處,方,方,藥,藥,。,。,通,過,過,結(jié),結(jié),構(gòu),構(gòu),改,改,造,造,可,可,以,以,看,看,出,出,胍,胍,基,基,噻,噻,唑,唑,似,似,乎,乎,和,和H,2,受,體,體,有,有,較,較,高,高,的,的,親,親,和,和,力,力,。,。,日,日,本,本,的,的Yamanouchi,公,公,司,司,在,在,此,此,基,基,礎,
31、礎,上,上,研,研,究,究,得,得,到,到,硫,硫,酰,酰,胺,胺,乙,乙,脒,脒,衍,衍,生,生,物,物,即,即,法,法,莫,莫,替,替,丁,丁,（,（Famotidine,）,）,。,。,法,法,莫,莫,替,替,丁,丁,活,活,性,性,比,比,西,西,咪,咪,替,替,丁,丁,強,強30,倍,倍,，,，,是,是,目,目,前,前,作,作,用,用,最,最,強,強,選,選,擇,擇,性,性,最,最,高,高,的,的H,2,受體拮抗劑,藥,藥物。,H,2,-,受體拮抗劑,的,的結(jié)構(gòu)與活,性,性關(guān)系研究,表,表明，,H,2,受體拮抗劑,的,的結(jié)構(gòu)有以,下,下三部分組,成,成：,,1、堿性芳,雜,雜環(huán)：咪唑
32、,環(huán),環(huán)為最早發(fā),現(xiàn),現(xiàn)的H,2,-受體拮抗,劑,劑，若以呋,喃,喃、噻唑置,換,換時作用下,降,降，但當在,呋,呋喃、噻唑,環(huán),環(huán)引入堿性,基,基團時具有,較,較高的活性,。,。,2、平面極,性,性的基團：,通,通常具有胍,或,或脒基樣的1，3-脒,系,系統(tǒng)的平面,結(jié),結(jié)構(gòu)，在生,理,理pH值條,件,件下離子化,程,程度低，但,又,又含有極性,強,強的的偶極,基,基團。,3、易曲撓,的,的鏈或芳環(huán),系,系統(tǒng)：鏈的,長,長度為組胺,的,的2倍，此,部,部分結(jié)構(gòu)具,有,有可曲撓性,但,但又防止自,由,由旋轉(zhuǎn)。,H,2,受體拮抗劑,的,的化學問題,晶型問題:,化學合成,晶型問題研,究,究:,考慮不
33、同的,重,重結(jié)晶溶劑,和,和結(jié)晶條件,測定結(jié)晶的,熔,熔點,測定結(jié)晶的,紅,紅外吸收光,譜,譜,測定結(jié)晶的DSC譜,測定結(jié)晶的,粉,粉末X-射,線,線衍射光譜,,二、質(zhì)子泵,抑,抑制劑,s,s,100,3、作用專一，,選,選擇性高，,副作用較小,。,。,1、作用面廣,2、作用最強的,抑,抑制劑,本世紀70,年,年代初期，,人,人們發(fā)現(xiàn)口,服,服一些局部,麻,麻醉藥如利,多,多卡因（Lidocaine）可,使,使胃酸分泌,減,減少，瑞典H?ssel研究所的,科,科學家合成,了,了若干利多,卡,卡因類似物,，,，從中找到H8l／75能抑制大,鼠,鼠的胃酸分,泌,泌，但人口,服,服無效。,1972年
34、,，,，他們將酰,胺,胺改變?yōu)榱?代,代酰胺發(fā)現(xiàn),抗,抗病毒藥CMN131,能,能抑制狗的,胃,胃酸分泌，,但,但有很強的,肝,肝臟毒性。,他,他們推想肝,臟,臟毒性是由,于,于C＝S基,團,團所引起，,便,便將這個基,團,團用硫醚代,替,替，合成了,一,一系列化合,物,物，如H77/67。,這,這類化合物,在,在體內(nèi)代謝,氧,氧化，轉(zhuǎn)變,為,為亞砜化合,物,物，抗胃酸,分,分泌作用更,加,加增強。,1974年,，,，H?ssel研究所,的,的研究人員,成,成功地合成,了,了替莫拉唑,〔,〔H83/69，Timoprazole〕,，,，對大鼠、,狗,狗和人均顯,示,示強而持久,的,的抗胃酸分,
35、泌,泌作用，然,而,而毒理研究,發(fā),發(fā)現(xiàn)替莫拉,唑,唑有抑制甲,狀,狀腺攝取碘,的,的副作用。,于是研究工,作,作集中在試,圖,圖使抑制胃,酸,酸分泌與抑,制,制碘攝取兩,種,種作用分開,，,，再度合成,若,若干類似化,合,合物。1976年，終,于,于找到吡考,拉,拉唑〔H149／94,，,，Picoprazole〕，沒,有,有阻礙碘攝,取,取的副作用,，,，為毒性較,低,低的抑制胃,酸,酸分泌藥物,。,。,吡啶硫代酰,胺,胺,,,替莫拉唑,,,吡考拉唑,對吡考拉唑,進,進一步研究,苯并咪唑化,合,合物具有弱,堿,堿性，容易,透,透過細胞膜,，,，到達胃內(nèi),壁,壁細胞的酸,性,性環(huán)境后，,與,
36、與其中的氫,離,離子作用而,離,離子化，該,離,離子化后的,活,活性體對H,+,／K,+,-ATP泵,起,起抑制作用,。,。從而確立,了,了苯并咪唑,類,類化合物作,為,為胃質(zhì)子泵,抑,抑制劑的地,位,位。,不可逆性質(zhì),子,子泵抑制劑,奧美拉唑,在吡考拉唑,的,的結(jié)構(gòu)中含,有,有芳酸酯結(jié),構(gòu),構(gòu)，化學穩(wěn),定,定性較差。,需,需要進一步,進,進行結(jié)構(gòu)優(yōu),化,化工作。在,其,其吡啶環(huán)上,引,引入3，5-二甲基和4-甲氧基,，,，同時在苯,并,并咪唑環(huán)上,用,用甲氧基置,換,換芳酸酯后,，,，于1979年得到奧,美,美拉唑（Omeprazole）,。,。奧美拉唑,抗,抗胃酸分泌,活,活性比吡考,拉,
37、拉唑強5-10倍，化,學,學穩(wěn)定性好,，,，為第一個,上,上市質(zhì)子泵,抑,抑制劑。,奧美拉唑,化學結(jié)構(gòu)特,點,點：,苯并咪唑環(huán),，,，吡啶環(huán)和,聯(lián),聯(lián)結(jié)的,亞磺?；鶚?gòu),成,成。,硫上兩個烴,基,基不同時，,硫,硫有手性，,亞砜具光學,活,活性,。,S,R,O,R,',N,O,N,H,N,O,S,O,N,O,N,H,N,O,S,O,左旋體有活,性,性，,藥用外消旋,體,體。,,N,O,N,H,N,O,S,O,弱酸性,弱堿性,水溶液中不,穩(wěn),穩(wěn)定，對強,酸,酸也不穩(wěn)定,，,，,應低溫避光,保,保存。,因奧美拉唑,遇,遇酸不穩(wěn)定,，,，,一般作成腸,溶,溶膠囊。,用于治療十,二,二指腸潰瘍,，,，良
38、性胃潰,瘍，術(shù)后潰,瘍,瘍，返流性,食,食管炎等。,較,較西,咪替丁強5-8倍，,對,對胃及十二,指,指腸潰瘍,療效高，且,有,有速效和長,效,效的特點。,對卓、艾二,氏,氏綜合癥患,者,者有效。,比傳統(tǒng)的,H,2,受體拮抗劑,的,的治愈率高,、,、速度快、,不,不良反應少,。,。,自1997,年,年，銷售額,在,在世界抗?jié)?瘍,瘍藥,物市場中躍,居,居首位，,在對質(zhì)子泵,抑,抑制劑的研,究,究中，人們,發(fā),發(fā)現(xiàn)對H,+,／K,+,-ATP泵,有,有抑制作用,的,的化合物，,分,分子中要同,時,時具有吡啶,環(huán),環(huán)、亞硫酰,基,基、苯并咪,唑,唑環(huán)三個基,團,團。在此結(jié),構(gòu),構(gòu)基礎上進,行,行結(jié)
39、構(gòu)改造,時,時，引入含,氟,氟的烷氧基,，,，得到的具,有,有活性的化,合,合物蘭索拉,唑,唑〔AG-1749，Lansoprazole〕。,蘭索拉唑,潘妥拉唑,由于奧美拉,唑,唑、蘭索拉,唑,唑、,潘妥,拉唑?qū)|(zhì)子,泵,泵產(chǎn)生不可,逆,逆抑制，因,而,而把他們稱,為,為不可逆質(zhì),子,子泵抑制劑,。,。這些藥物,能,能長期抑制,胃,胃酸分泌，,會,會誘導胃竇,反,反饋機制導,致,致高胃泌素,血,血癥，若長,期,期以往有可,能,能在胃體中,引,引起內(nèi)分泌,細,細胞增生，,形,形成類癌，,故,故在臨床上,不,不宜長期連,續(xù),續(xù)使用。,可逆性質(zhì)子,泵,泵抑制劑,可逆性質(zhì)子,泵,泵抑制劑在pH值較低,
40、時,時，發(fā)揮抑,酸,酸作用，當pH值升高,時,時，不再抑,制,制H,+,／K,+,-ATP酶,，,，通過這一,可,可逆型抑制,作,作用的調(diào)節(jié),，,，使胃酸穩(wěn),定,定在一定水,平,平，以減少,胃,胃酸因長時,間,間受抑制而,引,引起的不良,反,反應。,人們在對H,+,／K,+,-ATP酶,的,的研究中發(fā),現(xiàn),現(xiàn)，H,+,／K,+,-ATP酶,的,的鉀離子結(jié),合,合部位有兩,個,個，一是由,于,于與鉀離子,結(jié),結(jié)合而活化,的,的部位（鉀,離,離子高親和,性,性部位）；,另,另一個是與,氫,氫離子交換,而,而輸出鉀離,子,子的部位（,鉀,鉀離子低親,和,和性部位）,。,。,可逆性質(zhì)子,泵,泵抑制劑是,通,通過和這些,鉀,鉀離子高親,和,和性部位的,作,作用，而達,到,到抑制胃酸,分,分泌作用，,和,和奧美拉唑,與,與酶的共價,結(jié),結(jié)合完全不,同,同。,N,N,H,O,O,SK—F96067,,謝謝觀看,/,歡迎下載,BY FAITH IMEANA VISIONOF GOOD ONE CHERISHES ANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHES ONE TOSEEKITS FULFILLMENTREGARDLESS OFOBSTACLES.BY FAITHI BYFAITH,
