第5章-補體系統(tǒng)課件

上傳人:陳** 文檔編號:248484465 上傳時間:2024-10-24 格式:PPT 頁數:72 大?。?.91MB
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1、單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,*,第五章 補體系統(tǒng),,,,,補體:,是存在于人和脊椎動物,血清與組織液中,一組,經活化后具有,酶活性,的蛋白質。,,,在機體的免疫系統(tǒng)中擔負,抗感染,和,免疫調節(jié),作用, 并參與,免疫病理反應,。,,,補體是天然免疫(Innate immunity)的重要組成部分。,,1894 Bordet 發(fā)現綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌,56℃加熱30min 阻止其活性;加入新鮮非免疫血清可恢復其活性。,,,他認為這類成分有輔助抗體進行溶胞的功能,他稱這些成分為防御素。,,,Ehrlich 同時也獨立

2、發(fā)現了類似現象,,提出使用補體(Complement)這一名稱。,Jules Bodet (1870-1961),,補體的分類:,,,補體固有成份,,補體調節(jié)蛋白,,補體受體,參與經典激活途徑的成分(C1-C4);參與旁路激活途徑的成分(D、B因子);參與MBL途徑的成分(MBL,絲氨酸蛋白酶);共同末端通路(C5-C9),C1INH、C4bp、H、I、S蛋白和血清羧肽酶等,膜輔助蛋白 (,MCP,) , 促衰變因子(DAF), 同源限制因子(HRF),,CR1~CR5、C2aR、C3aR、C4aR,,補體的命名,?,,補體固有成分—“ C ”,如,C1 ~ C9,?,,補體系統(tǒng)的其他成分——

3、“ B、D、P、H…”,?,,補體活化后的裂解片段——“ a、b… ”,?,,具有酶活性的補體成分——“ – ”,如,C4b2b,?,,滅活的補體片段——“ i ”,如,iC3b,?,,調節(jié)蛋白——以功能命名,,補體固有成份,一、補體固有成份的組成、生成部位和理化特征,,,1 參與經典途徑活化的補體固有成份按其發(fā)現的先后分別命名為C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9,其中C1由C1q、C1r和C1s三個亞基組成。,,2 參與旁路途徑活化的補體固有成份由B、D、P因子和C3、C5~C9組成。,,3,補體活化的凝集素途徑成份:甘露聚糖結合凝集素,(,MBL),MBL-相關絲蛋

4、白酶(MASP), C4,C2,C3,C5-C9。,,補體固有成份是由肝細胞、巨噬細胞、 腸粘膜上皮細胞和脾細胞等合成的糖蛋白,含量約占血清球蛋白總量的,10%,,其中,C3,含量最高、,D,因子含量最低。,,,固有成份間的分子量差異較大,其中,C1q,最大、,D,因子最小。,,,對熱不穩(wěn)定,,56,℃,,、,30min,即被滅活,,0~10,℃,條件下活性只能保持,3~4d,。,,,7,多種理化因素如射線、機械振蕩、酒精、膽汁和某些添加劑等均可破壞補體。,,二、補體的結構和功能,1、C1分子的結構和功能,C1由,一個C1q分子、2 個C1r 分子和2 個C1s分子在鈣離子存在下結合而成的大分

5、子 。,,C1q為18條肽鏈組成的膠原蛋白樣分子,3條肽鏈一組形成6個亞單位。,,C1q分子的C端球形結構是與Ig上的補體結合位點相結合的部位,它的啟動可使C1r構型改變,成為具有活性的C1r并誘,,導C1s的活化,成為具有酯酶活性的C1s。,,,C1q,,N,,C,,酶活性區(qū),SS,,C1r,,,C1r,,N,,C,,SS,,C1s,,C1r、C1s,分子結構,C1r,C1s,均為單鏈血清蛋白酶。C1r具有絲氨酸酯酶的活性, C1s具有絲氨酸蛋白酶的活性。,,2、,,C4的分子結構、裂解片段和功能,,,,C4,為,3肽鏈結構,,分別為,?,、,?,、,?,鏈。,,C4是C1(C1S)的作用底

6、物之一,,C4,C4a,,C4b,,,C4結構圖,?chain,,?chain,參與C3和C5,,轉化酶的形成,,過敏毒素,,3、,,C3,,,C3,為,2肽鏈結構,分別為,?,、,?,鏈,。,,三條激活途徑的匯合點,起樞紐作用,,C3為血清中,含量最高,的補體成分,,C3,,,,C3a,C3b,,C3結構圖,參與C3和C5轉化酶的形成,,過敏毒素,,C3結構以及活化和降解,factorI,factorI,CR1,proteases,C3bBb,,4、,,B因子及其功能,,B因子為存在于血清的單鏈糖蛋白。,D因子,Ba(234aa),Bb(505aa),N,C,蛋白酶活性區(qū),C3b,C3bBb

7、,(C3轉化酶),,5、,C5,,C5,為,2肽鏈結構,分別為,?,、,?,鏈,。,,S,,S,C5轉換酶,?,?,C5a,C5b,過敏毒素,參與攻膜復合體的形成,,6、,C9,,穿孔素(Perforin),,,C9,和穿孔素結構類似,均為,單鏈結構,, N端以親水性氨基酸為主,C端均以疏水性氨基酸為主。被活化后形成管狀結構的多聚體,由10個以上的單體分子組成,可通過其疏水性的C末端插入細胞膜,導致細胞溶解。,N,C,凝血酶,親水區(qū),疏水區(qū),,,補體的激活,識別階段,,活化階段,,效應階段,,(一)經典途徑,1.激活物及激活條件,,,AbAg免疫復合物(IC),(IgM、IgG1、2、3),構

8、象改變 暴露 補體結合部位,2個以上補體結合位點,C1q球型頭部結合,,Fab段,Fc段,,,,,暴露的C1q結合位點,IgG 分 子 結 合 抗 原 前 后 的 構 象 變 化,C1q 結合位點被屏障,結合抗原之前,結合抗原之后,C,H1,C,H2,IgM CH3區(qū),IgG CH2區(qū),T,Y,,,未與抗原結合的IgM示意圖,與抗原結合后的IgM示意圖,未與抗原結合的IgM電鏡結果,與抗原結合的IgM電鏡結果,,C1q,C1qr2s2,C1r,C1s,,,,,<40nm,,抗 原,抗體,,抗 原,,補體活 化的經典 途徑,,,,,C1由 一個C1q、兩個C1r 和兩個C1s分子的共同組

9、成。,,一個C1q分子如果同時與兩個以上的Fc段結合將造成其構象的變化,繼之使C1r和C1s活化,啟動補體活化的經典途徑,。,,2. 經典途徑激活順序,C1,AbAg,C,1s,(C1脂酶),C4,C4a,,C4b,C2,C2a,,C2b,C,4b2b,(C3轉化酶),(與細胞膜或AbAg結合),C3,C3bC3a,C,4b2b3b,(C5轉化酶),C5,C5aC5b,C6,、,C7,C5b67,C8,C5b678,多個C9,C5b6789n,(攻膜復合體),MAC,,3.,經典途徑: 幾個特點:,,,1 抗原抗體特異結合活化,,2 反應順序為C1qrs-C4-C2-,C3-

10、,C5-C6-C7-C8-C9,,3 產生3個轉化酶:C1酯酶, C3,轉化酶,C5轉化,,酶,,4 產生3個過敏毒素(Anaphylatoxin),C3a,,,C4a,C5a,,,,,補 體 活 化 的 經 典 途 徑,IgM/IgG -Ag,復合物,C1q : r : s,C4,C4b + C2,C4a,C2a,C4b2b,C3,C3b,C3a,Ca,++,Mg,++,Ca,++,(,C3轉化酶),C4b2b3b,(,C5轉化酶,),識別,活化,C5,C5b-C6,7,8,9,C5a,細胞溶解,攻擊,,,,病原體,急性期反應,機體,MBL,(甘露聚糖結合凝集素),甘露糖殘基,,MASP,(

11、MBL相關的絲氨酸蛋白酶),MASP相當于C1s,,以后過程同經典途徑,MASP(甘露糖相關絲蛋白酶),,(二) 凝集素途徑(,MBL途徑),無C1的參與,,,(三)旁路途徑,自發(fā)產生,C3,C3b,滅活,B因子,C3bB,D因子,Ba,C,3b,Bb,(C3轉化酶),降解,細菌、內毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgAIgG4、,結合在,表面,C3,bn,Bb,(C5轉化酶),以后同經典,,(二),旁路途徑的激活,,幾個特點:,,,,1 天然活化,LPS等多糖類物質可促進其活化。,,2 含有一個C3活化的正反饋調節(jié)環(huán)路。,,3 產生C3轉化酶和C5轉化酶,,4 C1, C4 和C2不參與,B

12、因子、D因子、P因子參與,,5 機體早期抗感染免疫中起作用,,,,C3,?C3b+B,因子?,C3bBb(P),,C3bnBb(P),D,C3a,Ba,C5b,-C6,7,8,9,,C5,C5a,正反饋調節(jié)環(huán)路,LPS,多糖,凝聚Ig等,活化,旁路活化途徑,P因子,細胞溶解,(C3轉化酶),(C5轉化酶),,,,,補體膜攻擊單位結構,MACs 造成的細胞膜損傷,,,C7,C6,C8,C5b,C9,多聚體,C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs,終末途徑,,補體激活的共同末端效應階段,,,三條激活途徑的主要不同點,病原體,MBL、MASP、C2-C9,C4b2b,C4b2b3b,非特異性免

13、疫,感染早期,,補體激活過程的調節(jié),補體系統(tǒng)的激活必需在適度調節(jié)的情況下進行,才能發(fā)揮正常的生理學作用。補體激活失控,則大量補體無益消耗,導致機體感染能力下降,而且會使機體發(fā)生劇烈炎癥反應或造成自身組織細胞的損傷。,,補體活化途徑的調節(jié),主要包括,,(一),,補體自身衰變的調節(jié),,(二) 可溶性補體調節(jié)因子的作用,,(三)膜補體調節(jié)蛋白和補體受體的作用,,,1 C1 抑制分子(C1 inhibitor, C1INH),,,結合活化的C1rC1s,使其失去正常酶解底物C4 和 C2的功能,(二)可溶性調節(jié)分子的作用,,,C1IHN缺陷引起血管神經性水腫,,2 C4bp的抑制作用(C4 Bindi

14、ng Protein),,結合C4b,抑制C4b與C2a的結合,防止C3轉化酶的組裝。,,促進I因子對C4b的蛋白水解,,3 H,因子的作用 (factor H),,能與C3b結合,抑制旁路途徑C3轉化酶(C3bBb),,作為I因子的輔助因子(Cofactor)水解C3b為iC3b和C3f,,4 I因子的抑制作用(FactorI),,裂解C3b為iC3b和C3f, 繼而裂解iC3b為C3c和C3dg,,裂解C4b為C4c和C4d,,C3d,C3g,proteases,,5 S蛋白的作用,,,結合C5b67, 阻止膜攻擊復合物的形成,,6 過敏毒素滅活劑,血清羧肽酶N,,滅活C4a、C3a、C5

15、a,喪失過敏毒素活性 。,,(三)膜結合性調節(jié)分子的作用,1. 膜輔因子蛋白 (Membrane Cofactor Protein, MCP),,,,單鏈,膜蛋白結構,與C3b,C4b結合,抑制補體的活化。,,,I因子的輔助因子,促進C3b,C4b滅活,,,抑制補體活化,比H因子強50倍,,,2. DAF (Decay Accelerating Factor, CD55) 促衰變因子,,,單鏈膜蛋白,,,結合C4b,C3b, 促進C3和C5轉化酶衰變。,,,抑制補體的活化,,,分布于機體大部分細胞,DAF缺陷導致陣發(fā)性血紅蛋白尿,,DAF作用機理,,3. 同源性限制因子(HRF),有稱C8結合

16、蛋白,結合C8, 阻斷C9的聚合,,,補體受體,1. CR1 (CD35,又稱,C3b受體,),,,,,主要存在于紅細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞、B細胞、部分T細胞、K細胞、腎小球囊細胞等。,,CR1的功能,(1)抑制補體活化,,CR1與C3b或C4b結合后,可促使C3轉化酶(C3bBb或C4b2a)降解,還可促進I因子對C3b和C4b的裂解作用,起到類似于H因子的作用。,,(2)清除循環(huán)免疫復合物,,,帶有C3b的免疫復合物與紅細胞的CR1結合后,可隨血流到肝臟,在那里被清除。,,,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人,可出現紅細胞表面先天性和后天性的CR1數量減少,與其發(fā)病有密切關系。,,圖。CR1的清

17、除免疫復合物效應,,(3)促進吞噬細胞的吞噬,,促進吞噬細胞對免疫復合物的吞噬作用。,,,(4)免疫調節(jié),,,CR1在B細胞發(fā)育的早期階段即出現,大約15-50%前B細胞,64-80%的未成熟B細胞和幾乎所有成熟B細胞都有CR1,漿細胞無CR1。CR1對B細胞的分化可能有促進作用。,,,2. CR2 (CD21),,,,,單鏈,,,C3d受體,結合C3d,C3dg,EBV,,,,CR2主要存在于成熟B細胞和樹突狀細胞,某些單核細胞、K細胞、胸腺細胞也表達少量CR2。,,CR2的功能,調節(jié)B細胞活化,,介導EBV感染,,結合免疫復合物,促進吞噬作用,,CR2缺陷小鼠B細胞數量減少,,3. CR3

18、 (CD11b/CD18),,雙鏈的異源二聚體,整合素,?2亞家族成員,,結合iC3b,參與炎癥反應,,,,,補體的生物學功能,(一)溶菌和細胞溶解效應,,,,補體系統(tǒng)通過經典途徑、旁路途徑或MBL途徑被活化后,,可在靶細胞上形成膜攻擊復合物,,導致靶細胞的溶解。,,補體的這一功能在機體的免疫系統(tǒng)中起重要的防御和免疫監(jiān)視作用,可以抵抗病原微生物的感染,消滅病變衰老的細胞。,,,(二)調理和免疫粘附作用,,,,調理作用又稱促吞噬作用,補體和抗體均具有調理作用。,在吞噬細胞表面有多種補體受體,如CR1,CR2,CR3等,結合了靶細胞或抗原的補體片段(C3b/C4b)可與吞噬細胞表面的補體受體特異結

19、合,促進兩者的接觸,增強吞噬作用和胞內氧化作用,最終使機體的抗感染能力增強,。,,清除免疫復合物,,細菌或免疫復合物激活補體、結合C3b/C4b后,若與表面具有相應補體受體(CRI)的RBC和血小板結合,則可形成較大的聚合物,通過血液循環(huán)到達肝臟和脾臟,被巨噬細胞吞噬。,,(三)促進中和及溶解病毒作用,在病毒與相應抗體形成的復合物中加入補體,可明顯增強抗體對病毒的中和作用;,,,在沒有抗體存在時,補體也可對病毒產生溶解滅活作用。,,(四)炎癥反應,,,C3a,,C4a,C5a,具有過敏毒素作用,,可使表面具有相應受體的肥大細胞和嗜堿性粒細胞等脫顆粒,釋放組胺等血管活性物質,引起血管擴張、通透性

20、增強、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用;,,,C3a和C5a對中性粒細胞具有趨化作用,,吸引具有相應受體的中性粒細胞和單核吞噬細胞向補體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集,增強炎癥反應。,,,C2a具有激肽樣作用,:使小血管擴張、通透性增強、引起炎癥性充血和水腫作用,,,,(五) 免疫調節(jié)作用,,補體活化過程中產生的活性片段可與免疫細胞相互作用,對免疫功能起調節(jié)作用。,,,,例如,,C3d,Ba,Bb等片段對B細胞的功能可產生調節(jié)作用;C5a可促進多種細胞因子如IL-1,IL-6,IL-8,TNF,?,的產生等。,,補體系統(tǒng)的異常與疾病,1.補體缺陷,,2.補體與炎癥性疾病,,3.補體與病毒感染,,4.補

21、體與器官移植的超急性排斥反應,,,,1. 補體缺陷,在臨床上偶爾可以見到一些補體先天性缺陷的病人,,除了C2缺陷和C1INH缺陷相對較常見外,,其它補體成分的缺陷均非常罕見。,,,補體先天性缺陷患者的兩大臨床表現是,反復感染和自身免疫病,,這也從反面證實了補體在抗感染免疫和免疫調節(jié)方面的重要意義。,,補體缺陷的臨床表現,,臨床表現,主要相關的缺陷補體成分,次要相關的缺陷補體成分,遺傳性血管神經性水腫,C1INH,,嚴重頑固性皮膚損害,C1q,,反復發(fā)作性細菌感染,C3,I因子,C1r,C1q,免疫復合物性血管炎(包括腎炎),C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,反復發(fā)作性革蘭氏陽性球菌感染,

22、C5,C6,C7,C8,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,CR1,,,2. 補體與炎癥性疾病,,補體在活化過程中產生的片段具有一些新的生物學活性,其中C5a,C3a,C4a具有過敏毒素效應,C5a具有趨化活性,這些片段在引起炎癥應答中起重要作用。,,3. 補體與病毒感染,最近,補體受體及補體膜表面調節(jié)蛋白與病毒感染的關聯受到越來越多的重視,一些病毒可通過補體受體等感染宿主細胞。,,例如,EB病毒通過CR2感染B細胞,麻疹病毒通過MCP感染機體細胞,柯薩其病毒、??刹《竞湍c道病毒可通過DAF感染細胞等。,,在臨床上,可考慮應用補體受體的阻斷劑治療某系某些病毒感染。,,4. 補體與器官移植的超急性排斥,,目前研究結果表明,超急性移植排斥的主要原因是補體系統(tǒng)的全身性激活,導致對機體自身的廣泛性組織損傷,產生致命的后果。,,目前在臨床前研究的解決方案是:,,(1)利用補體抑制劑如可溶性CR1進行藥物治療;,,(2)考慮應用轉基因技術解決這一問題。,,目前已開展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜表面補體調節(jié)蛋白轉基因豬的實驗研究,將這些人類基因在胚胎期轉入豬胚胎細胞后,使其發(fā)育成含有人類基因的轉基因豬,將其器官移植至靈長類動物后,由于補體調節(jié)蛋白對補體的抑制作用,可有效阻止超急性移植排斥的發(fā)生,使移植的器官存活時間明顯延長。,,

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