嗜鉻細胞瘤病例評析PPT演示課件

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嗜鉻細胞瘤病例評析,.,女性，24歲 主因“發(fā)作性心悸、乏力1月余，右腎上腺 區(qū)占位20天”于2014-11-18入院,病 例,.,現(xiàn)病史,患者2014年10月中旬無明顯誘因出現(xiàn)心悸、乏力，呈陣發(fā)性，當?shù)蒯t(yī)院產(chǎn)檢血壓180/100mmHg。 2014年10月21日因咳嗽、咳痰、大汗、呼吸困難、發(fā)作性暈倒1次就診于XXX醫(yī)院，診斷“重癥肺炎 ARDS 孕18周”，給予抗感染，無創(chuàng)呼吸機治療，因胎死宮內(nèi)終止妊娠，住院期間血壓高達200/110mmHg，血壓波動大，查腎上腺CT：右腎上腺區(qū)4cm*7cm大小占位。 經(jīng)靜脈及口服降壓藥物聯(lián)合降壓治療（具體用藥不詳，含硝普鈉和烏拉地爾），血壓波動大，重癥肺炎治療好轉出院。出院后患者未口服降壓藥，11月13日就診于我科門診。,.,現(xiàn)病史,發(fā)病以來，無發(fā)作性頭痛、面色蒼白，無滿月臉、水牛背、向心性肥胖、痤瘡、紫紋等 精神欠佳，體力下降，食欲、睡眠正常，大小便無異常，近4個月體重降低5公斤,.,,既往體健，否認食物、藥物過敏史 婚育史：未婚，孕1產(chǎn)0 個人史、月經(jīng)史、家族史無特殊,.,查 體,T：37℃，R：20次/分，P：138次/分，BP：125/86mmHg，身高：156cm，體重：43.2kg，BMI17.8kg/m2. 全身淺表淋巴結無腫大，甲狀腺未觸及，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率138次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹部平坦，柔軟，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊。雙下肢無水腫，雙側足背動脈搏動正常。 輪椅推入，其兄陪同就診，其兄無類似病史，甲狀腺不大,.,心電圖,,,.,,,.,術前MRI,,,.,病例特點,年輕女性 血壓高 心率快 消瘦 腹部占位 ……,.,診斷與鑒別診斷,結核？ 甲亢？ 糖尿??？ 高鈣血癥？ 高血壓??？ 嗜鉻細胞瘤？（MEN?) ……,.,還需要哪些信息？,131I- MIBG掃描 腎上腺功能 甲狀腺功能 血鈣 甲狀腺超聲 腹部影像學檢查 內(nèi)分泌功能檢查,.,主要危險,血壓（心衰，腦出血） 心率，心律 心臟功能 代謝紊亂 有無家族史? 有無MEN?,.,當務之急,控制血壓 控制心率 改善心功能 關鍵性鑒別診斷,.,嗜鉻細胞瘤的診斷,定性 定位,.,化 驗,甲狀腺功能（2014-11-17 301醫(yī)院） TT4 106.4nmol/L，TT3 1.86nmol/L， FT3 4.73pmol/L，F(xiàn)T4 17.05pmol/L，TSH1.13mU/L TG-Ab、TPO-Ab陰性。 血清降鈣素<2.0pg/ml；PTH 31.73pg/ml 血生化（2014-11-17 301醫(yī)院）： 葡萄糖6.23mmol/L 肌酐41.6umol/L 尿酸360.4umol/L 鉀3.87mmol/L 鈉142.6mmol/L 氯化物106.6mmol/L 二氧化碳 22.3mmol/L,.,化 驗,尿NE：719.95ug/24h ↑（22.09-75.36) 尿E: 84.88ug/24h ↑(1.52-34.53) 尿DA：467.36ug/24h ↑(93.18-470.31) 甲胎蛋白 96.75ug/L ↑ 癌胚抗原5.10ug/L ↑,.,化 驗,75gOGTT,全血糖化血紅蛋白：4.2%,.,化 驗,ACTH-F 節(jié)律無異常,.,化 驗,開博通試驗無異常,.,檢 查,腹部超聲（2014-11-17 301醫(yī)院）：腹膜后近右側腎上腺區(qū)見大小約6.4X3.9cm實性不均質(zhì)包塊，邊界清，內(nèi)部回聲不均勻，左側腎上腺區(qū)未見明顯異常 腹部CT平掃（2014-11-17 301醫(yī)院）：胰頭區(qū)見一類圓形低密度影，密度不均勻，內(nèi)見多發(fā)點條狀鈣化，CT值13-408HU，直徑約3.6cm，意見：肝左葉小鈣化灶；胰頭區(qū)腫瘤性病變,.,檢 查,甲狀腺超聲未見明顯異常 血管超聲：雙腎動脈、雙側頸動脈、雙下肢動脈未見異常 心電圖：竇性心動過速，下側壁心肌缺血，左室高電壓 心臟超聲：左室內(nèi)徑正常上限，整體收縮功能減低；檢查過程中心率快，提示患者長期血壓高導致心臟損害,.,131I-MIBG檢測結果,右側腹膜后占位， 131I-MIBG陽性,.,術前MRI,,,.,,,,.,,,,.,,,,.,診治措施,對癥治療 圍手術期準備,.,治 療,注意休息，避免勞累、應激 鹽酸酚芐明片 5mg 3/日 口服 （根據(jù)血壓，逐漸加量） 硝苯地平 20mg,2/日，倍他樂克 25mg,2/日 安體舒通 20mg/日，萬爽力等 監(jiān)測血壓、心率 泌尿外科就診完善術前準備，手術治療,.,,.,病理報告,,.,術后復查,,.,,,.,,,.,,,.,,.,,,.,基因檢測結果,.,嗜鉻細胞瘤診治原則與指南,.,受體分布,.,β受體,.,受體激動劑：腎上腺素,.,.,.,去甲腎上腺素作用,.,多巴胺,.,α受體阻滯劑,.,β受體阻滯劑,.,定 義,兒茶酚胺增多癥（hypercatecholaminemia）：腎上腺嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（腎上腺外嗜鉻細胞瘤）與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點是其內(nèi)嗜鉻細胞分泌過量的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和/或多巴胺），而引起相似的臨床癥狀，統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥 嗜鉻細胞瘤(?pheochromocytoma，PHEO)：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞的腫瘤，合成、存儲和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀 副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）：腎上腺外的嗜鉻細胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副交感神經(jīng)（頭頸部）者。前者多具有兒茶酚胺激素功能活性，而后者罕見過量兒茶酚胺產(chǎn)生。 嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，PHEO/PGL）統(tǒng)稱PPGL,.,歷 史,1886年，F(xiàn)elix Frakel發(fā)表的論文，描述了一例18歲女性患者因惡性高血壓而死亡，尸體解剖證實其雙側腎上腺占位 1896年，病理學家?Manasse?發(fā)現(xiàn)鉻鹽可使發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)的腫瘤細胞染色為深棕色，將此種腫瘤命名為“嗜鉻細胞瘤” 1908年，Alezais?和Peyronin將來自于副神經(jīng)節(jié)的嗜鉻細胞瘤命名為副神經(jīng)節(jié)瘤 1912年?Ludwig Pick利用希臘文的黑色（phaios）、顏色（chroma）和細胞（kytos）3個詞，合成創(chuàng)造了一個新的單詞pheochromocytoma,.,病 因,嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（ PPGL ）分別占高血壓病人的0.2 ，0.6%，?病因尚不明 1/3有家族遺傳背景，已明確致病基因：Von Hippel-Lindau ?。╒HL?。╒HL基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-1型（MEN-1）（MEN1基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型（MEN-2）（RET基因突變）、家族性PHEO-PGL綜合征（SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突變）、神經(jīng)纖維瘤病-1型（NF-1基因突變） 成人散發(fā)性PHEO/PGL基因突變率約24%，兒童可達36% PPGL的發(fā)生率在 MEN-2為70%～80%，VHL病約10%，NF-1約3%～5,.,病理和病理生理,PHEO/PGL主要源于腎上腺髓質(zhì)，約9%～24%源于腎上腺外 PHEO多為單側，遺傳性者常為雙側、多發(fā)，如MEN-2相關者約 50%～80%為雙側 約95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常見部位為腹主動脈旁、腎門附近、下腔靜脈旁等；其次為盆腔，膀胱PGL占膀胱腫瘤0.5%，占PGL的10%；再次為頭頸和胸腔縱隔。15%～24%可多發(fā) 病理組織學特征不能預測惡性或轉移 PHEO/PGL主要分泌兒茶酚胺（CA），還可分泌ACTH、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、心房利鈉素、生長激素釋放因子、生長抑素、甲狀旁腺素相關肽、白細胞介素-6等,.,遺傳綜合征,.,臨床表現(xiàn),,,.,診??斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)對可疑病人的篩查、定性診斷、影像解剖和功能定位診斷等，對于有遺傳傾向者尚需基因篩查 可疑病例的篩查指征 伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”的高血壓 頑固性高血壓 血壓易變不穩(wěn)定者 麻醉、手術、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動劇烈者，不能解釋的低血壓 PHEO/PGL家族遺傳背景者 腎上腺偶發(fā)瘤 特發(fā)性擴張性心肌病,.,生化檢查,20?世紀?50?年代，Von Euler?建立了尿去甲腎上腺素和腎上腺素及其代謝產(chǎn)物尿香草扁桃酸測定方法，使嗜鉻細胞瘤的診斷水平明顯提高。 目前國際上推薦使用血、尿間羥腎上腺素類似物（MNs）：主要包括甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）作為嗜鉻細胞瘤診斷的首選生化指標 血漿?MNS?診斷嗜鉻細胞瘤的敏感性為97%-99%，特異性為?82%～96%： 測定尿?MNS敏感性為?96%～97%，特異性為?45%-82% MNS?水平高于正常參考值?3?倍以上，幾乎?100%?能明確診斷 采血過程中，患者應處于平臥狀態(tài)，?以免出現(xiàn)假陽性結果 不同部位的嗜鉻組織腫瘤可以產(chǎn)生不同的兒茶酚胺激素，腎上腺來源的腫瘤以分泌腎上腺素為主：而腎上腺外來源的腫瘤則以分泌去甲腎上腺素為主；惡性嗜鉻細胞瘤及與?VHL?相關的嗜鉻細胞瘤主要分泌去甲腎上腺素：與?MEN2?相關的嗜鉻組織腫瘤通常分泌腎上腺索及去甲腎上腺素,.,定性診斷,24小時尿CA（推薦）??仍是目前定性診斷的主要生化檢查手段。敏感性84%，特異性81%，假陰性率14%。陰性不排除診斷 血漿游離MNs（推薦）? 包括MN和NMN。敏感性97%～99%，特異性82%～96%。陰性者幾乎能有效排除PHEO/PGL，假陰性率僅1.4%，國內(nèi)僅有少數(shù)單位開展，建議推廣 24h尿分餾的MNs（推薦）??可區(qū)分MN和NMN。特異性高達98%，但敏感性略低，約69%，適于低危人群的篩查 24h尿總MNs（MN+NMN）（可選）??敏感性77%，特異性93% 24h尿VMA（可選）??敏感性僅46%～67%，假陰性率41%，但特異性高達95% 血漿CA（可選）??檢測結果受多種生理、病理因素及藥物的影響 血漿游離MNs和尿分餾的MNs升高≥正常值上限4倍以上，診斷PHEO/PGL的可能幾乎100%,縮寫：CA的中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（metanephrines，MNs）包括甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）,.,可能引起MNs 假 性增高的藥物,.,國內(nèi)已基本摒棄激發(fā)試驗,.,易誘發(fā)高血壓危象的藥物,,.,定位診斷（解剖影像學/功能影像學）,CT 和 MRI的敏感性（90%～100%）和特異性（70%～80%）類似 CT 平掃 + 增強（推薦首選） MRI（推薦） 推薦以下情況MRI代替CT作為首選定位或補充檢查 1）兒童、孕婦或其他需減少放射性暴露者 2）對CT造影劑過敏者 3）生化證實兒茶酚胺升高而 CT 掃描陰性者 4）腫瘤與周圍大血管關系密切，評價有無血管侵犯 5）全身 MRI?彌散加權成像（DWI）有助于探測多發(fā)或轉移病灶 超聲檢查（可選擇）：可作為初篩檢查，特別是可疑頸部PGL以及嬰幼兒、孕婦等。但不推薦用于定位,.,功能影像學定位（推薦有條件的地區(qū)選擇）,功能影像檢查的價值和指征 確診定位并利于鑒別診斷 檢出多發(fā)或轉移病灶（分泌E的PHEO＞5cm） 分泌NE的PHEO；功能性PGL 生化指標陽性和/或可疑，CT/MRI未能定位者 術后復發(fā)者,.,間碘芐胍顯像（metaiodobenzylguanidine，MIBG）,MIBG為去甲腎上腺素類似物，能被嗜鉻細胞兒茶酚胺囊泡攝取? 131I-MIBG和123I-MIBG可同時對PHEO/PGL進行形態(tài)解剖和功能的定位，二者特異性均達95%～100% ，靈敏度分別為77%～90% 和 83%～100%,但對PGL和惡性PHEO敏感性較低（71%和56%） 假陽性罕見于腎上腺皮質(zhì)癌和某些感染性疾病如放線菌病 假陰性見于某些藥物影響（如三環(huán)類抗抑郁精神病藥、鈣拮抗劑、可卡因等）和腫瘤壞死或去分化 MIBG顯像前必須使用盧戈氏液，5滴 3次/日×3天，封閉甲狀腺,.,PET顯像,18F-FDG-PET對于轉移灶優(yōu)于MIBG 18F-FDG PET敏感性76%, 轉移灶 (88%) 高于良性灶 (58%) 總體敏感性在74-100%，在轉移特別是SDHB相關病例最高,.,生長抑素受體顯像（somatostatin receptor）,生長抑素受體為G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白，有5種亞型。PHEO / PGL主要表達2和4型（約73%） 奧曲肽為生長抑素類似物，與生長抑素受體的親和性依次為2、5、3型 111In-DTPA-奧曲肽顯像敏感性不及MIBG，MIBG陽性的PHEO/PGL僅25%～34%奧曲肽陽性 對惡性/轉移性病灶的敏感性優(yōu)于MIBG（87% 和 57%）,.,遺傳性綜合征的診斷和基因篩查,大約1/3的PHEO/PGL有遺傳因素參與,遺傳性綜合征和基因篩查的價值在于 主動監(jiān)測腫瘤復發(fā)或多發(fā) 及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變 監(jiān)測無癥狀的親屬，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤 致命性腫瘤的預防如RET突變患兒的甲狀腺預防性切除,.,下列情況應考慮遺傳疾病,PHEO/PGL家族史者 雙側、多發(fā)或腎上腺外PHEO 年輕患者（＜20歲） 患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮膚等,.,篩查內(nèi)容包括,家族史的問詢 系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查：皮膚病變（NF-1）；甲狀腺病變和血降鈣素升高（MEN-2）；影像學檢查腎臟、胰腺、其他腹部腫瘤，術前常規(guī)眼底視網(wǎng)膜檢查、腦脊髓MRI檢查（VHL） 基因篩查（可選擇）：RET/VHL/SDHB/SDHD，若陽性，一級親屬遺傳咨詢,.,術前藥物準備,控制高血壓 藥物治療 ?防止術后低血壓 飲食中增加含鹽液體的攝入，以減少體位性低血 壓的發(fā)生，并有助擴容,.,圍手術期處理：α受體阻滯劑,,.,β受體阻滯劑,為了預防及控制心率失常，應該在α受體阻滯劑應用基礎上開始使用，避免高血壓危象發(fā)生 常用藥物 普萘洛爾40 mg，3次/d 阿替洛爾25～50 mg，1次/d 拉貝洛爾 α及β受體阻滯作用，β受體阻滯作用是α受體阻滯作用的5倍。 相對來說阻斷α受體的作用相對較弱，因此不單獨應用于外科術前準備。,.,術前藥物準備,.,選擇性α1-受體阻滯劑,,.,鈣離子通道阻滯劑（推薦）：控制血壓和心率失常，有利于改善心功能。其療效幾乎與α-受體阻滯劑相當，但不會引起體位性低血壓。 推薦以下3種情況聯(lián)合或替代α-受體阻滯劑： 1）單用α-受體阻滯劑血壓控制不滿意者，聯(lián)合應用以提高療效，并可減少前者劑量 2）α-受體阻滯劑嚴重副作用病人不能耐受者，替代之 3）血壓正?；騼H間歇升高，替代α-受體阻滯劑，以免后者引起低血壓或體位性低血壓 控制心律失常??對于CA或α-受體阻滯劑介導的心動過速（＞100～120次/分）或室上性心律失常等需加用β-受體阻滯劑，使心率控制在＜90次/分。但β-受體阻滯劑必須在α-受體阻滯劑使用2～3日后，因單用前者可阻斷腎上腺素興奮β2受體擴張血管的作用而可能誘發(fā)高血壓危象、心肌梗死、肺水腫等致命的并發(fā)癥 推薦心選擇性的β1-受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾等,.,高血壓危象處理,酚妥拉明、硝普鈉、尼卡地平靜脈使用 烏拉地爾（壓寧定）也是一種α-受體阻滯劑，其不僅阻斷突觸后α1受體，還阻斷外周α2受體，而且可降低延髓心血管中樞的交感反饋作用，對心率無明顯影響，也可作術前準備,.,手術治療,腹腔鏡手術（推薦） 開放手術：推薦于腫瘤巨大、疑惡性、腎上腺外PGL、多發(fā)需探查者。腹主動脈主干及腸系膜上動脈區(qū)有豐富的副神經(jīng)節(jié)嗜鉻體，為腫瘤的好發(fā)部位，是探查的主要區(qū)域 腎上腺保留與否:推薦盡可能保留腎上腺 術后處理:ICU監(jiān)護24～48小時，持續(xù)的心電圖、動脈壓、中心靜脈壓等監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)并處理可能的心血管和代謝相關并發(fā)癥。術后高血壓、低血壓、低血糖較常見，應常規(guī)適量擴容和5%葡萄糖液補充，維持正平衡。,.,惡性嗜鉻細胞瘤,惡性嗜鉻細胞瘤的直徑較良性腫瘤大，在形態(tài)學上二者無明顯差異，惡性者可有包膜的浸潤，血管內(nèi)可有瘤栓形成，但單憑顯微鏡所見很難鑒別，主要是觀察其有無局部浸潤和遠處轉移。轉移的主要部位常為肝臟，骨骼，淋巴結和肺部。 家族性嗜鉻細胞瘤常為雙側多小結，多中心性病變，其惡性的發(fā)生率和復發(fā)率較散發(fā)型嗜鉻細胞瘤高,.,惡性PHEO/PGL的治療,最具預測價值的是定位于腎上腺外（36%）、腫瘤的大?。ǎ?cm者76%，≤5cm者24%）和 SDHB?基因突變（66%～83%）,血、尿多巴胺和去甲腎上腺素水平顯著升高亦提示惡性可能 手術治療（推薦）??? 放射性核素治療??用于無法手術或多發(fā)轉移、MIBG或奧曲肽顯像陽性者。最常用的藥物是131I-MIBG 核素標記的奧曲肽可用于MIBG陰性者，但療效尚難評價 放療和化療??外放射治療推薦于無法手術切除的腫瘤和緩解骨轉移所致疼痛，但可能加重高血壓。化療推薦 CVD 方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、氮烯唑胺），有效率約50%，但多于２年內(nèi)復發(fā)。聯(lián)合MIBG可能提高療效?？寡苌砂邢蛩幬镏委熆赡苡行?處理兒茶酚胺增多癥??對于惡性或因故不能手術者推薦α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑控制高血壓,.,預后和隨訪,預后與年齡、良惡性、有無家族史及治療早晚有關 良性者5年生存率＞95%，但約50%患者仍持續(xù)高血 壓。復發(fā)率為6.5%～17%，復發(fā)者惡性率約50%，家 族性、腎上腺外及右側者更易復發(fā) 惡性者5年生存率約 50%，肝、肺轉移較骨轉移者 預后差，其中約50%死于1～3年，但約50%可存活20 年以上,.,隨 訪,1．隨訪原因? （1）腫瘤有無殘留 （2）病理難于鑒別良惡性，主要依據(jù)其臨床出現(xiàn)轉移 （3）易復發(fā)、多發(fā)，特別是家族發(fā)病者 2．隨訪內(nèi)容：包括臨床癥狀（如高血壓）、生化指標（如血漿游離MNs、24h尿CA和分餾的MNs）、CT掃描等 3．隨訪方案 （1）推薦術后10～14天復查血尿生化指標，判斷腫瘤是否殘留、有無轉移等 （2）散發(fā)病例單側腎上腺切除者每年一次，至少連續(xù)10年 （3）高危群體（SDHB突變、PGL、腫瘤體積巨大）和遺傳性者每6～12個月復查1次臨床和生化指標，終生隨訪。,.,小 結,病史、臨床癥狀、體征 生化檢測MNS 影像學檢測:CT、MRI、131I-MIBG、PET 基因檢測 術前準備：α-受體阻滯劑，擴容 手術：腹腔鏡，開腹等 隨 訪 MEN?,.,感 悟,醫(yī)患相互信任、配合 專業(yè)協(xié)作、高度負責,.,問 題,與妊娠的關系？,.,謝謝,