軟膏劑的車間工藝設計.ppt

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軟膏劑的車間工藝設計,課程名稱：中藥制藥設備年級專業(yè)：2011級中藥資源與開發(fā)本班授課教師：周生學演講：程焱材料收集：陳瑞、韓旭ppt制作：蔣曉龍、田忠政,第一章概述第二章GMP對藥廠的要求第三章工藝流程第四章設備選型第五章車間平面圖設計第六章車間凈化系統(tǒng)的設計,一.概述軟膏劑（Ointments）指藥物與適宜基質均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。常用基質分為油脂性、水溶性和乳劑型基質，其中用乳劑基質制成的易于涂布的軟膏劑稱乳膏劑。因藥物在基質中分散狀態(tài)不同，用溶液型和混懸型之分。溶液型為藥物溶解或共熔于基質或基質組分中制成的，混懸型為藥物細粉均勻分散與基質中制成的。乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質中形成的均勻的半固體外用制劑。根據(jù)定義，軟膏劑中的藥物可以溶解于基質中，也可以分散于基質中。但是，若選擇合適的基質，使藥物溶解于其中一相中，從而使藥物以分子形式存在，當兩相混合時，藥物在基質中就分布均勻。這樣不僅保證了藥物劑量與藥效，而且避免由于藥物顆粒的存在使軟膏局部濃度過高，引起對皮膚的刺激性。因此，乳膏劑中藥物的加入方法對保證藥物的療效、降低毒副作用顯得尤為重要。但是在我們的審評工作中，經(jīng)常會遇到有的研發(fā)者將藥物粉末或顆粒直接加于基質中，或將對熱不穩(wěn)的藥物加于溫度較高的基質中等各種不合適情況。,軟膏劑的特點(1)細膩均勻，無粗糙感。(2)粘稠度適宜，易于涂布。(3)硬質穩(wěn)定。(4)吸水性比較好，所含藥物的釋放、穿透能力比較強。(5)無不良刺激性、過敏性，不良反應小。(6)生產(chǎn)工藝簡單，使用、攜帶、貯存比較方便,二.GMP對藥廠的要求1對制劑的無菌要求特別高;2藥物中的溶劑是在低溫（-50度到30度）低壓(6到10pa)從固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華為氣態(tài)而除去的。特別適用于性質不穩(wěn)定，不耐熱等藥物的生產(chǎn)制備。,三.工藝流程凍干工藝的選擇理想的凍干針劑外觀應是飽滿、潔白、細膩、疏松多孔的固體。主要考察因素為：輔料的選擇、對過冷度的影響、對崩解溫度的影響、凍結速度、升華干燥階段的品溫、二次干燥階段的品溫、真空度。輔料的選擇藥液中，除了藥物本身以外，往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。,原料的準備工作1.膠塞的洗滌硅化滅菌與干燥（1）粗洗（2）漂洗（3）中間控制（4）硅化（5）漂洗（6）中間控制（7）滅菌（8）真空干燥（9）出料（10）打印2.西林瓶的清洗和滅菌3.鋁蓋的準備4.器具的滅菌消毒處理5.分裝機零部件的處理6.其他物品的處理7.無菌分裝8.軋蓋、燈檢9.包裝,3.1工藝流程圖原料基質↓↓稱量、配制←預處理↓內包材→灌封↓緩沖↓外包材→外包裝↓檢驗→入庫軟膏劑制備工藝流程圖虛線框內代表30萬級或以上潔凈生產(chǎn)區(qū)域,3.2注意事項,軟膏劑基質應均勻、細膩，涂于皮膚或粘膜上應無刺激性，應具有適當?shù)恼吵矶?，應易涂布于皮膚或粘膜上，不融化，粘稠度隨季節(jié)變化應很小。除另有規(guī)定外，軟膏劑應遮光密閉貯存，乳膏劑應密封，置25℃以下貯存，不得冷凍。,3.3配制,3.3.1生產(chǎn)前準備①檢查操作間、工具、容器、設備等是否有清場合格標志，并核對是否在有效期內。否則按清場標準程序進行清場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進入下一步操作；②根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑配制設備，設備要有“合格”標牌，“已清潔”標牌，并對設備狀況進行檢查，確證設備正常，方可使用；③檢查水、電供應正常，開啟純化水閥放水10分鐘；④檢查配制容器、用具是否清潔干燥，必要時用75%乙醇溶液對乳化罐、油相罐、配制容器、用具進行消毒；⑤根據(jù)生產(chǎn)指令填寫領料單，從備料稱量間領取原、輔料，并核對品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、質量無誤后，進行下一步操作；⑥操作前檢查加熱、攪拌、真空是否正常，關閉油相罐、乳化罐底部閥門，打開真空泵冷卻水閥門；⑦掛本次運行狀態(tài)標志，進入配制操作。,3.3.2配制操作①配制油相：加入油相基質，控制溫度在70℃。待油相開始熔化時，開動攪拌至完全熔化；②配制水相：將水相基質投入處方量的純化水中，加熱攪拌，使溶解完全；③乳化：保持上述油相、水相的溫度，將油相、水相通過帶過濾網(wǎng)的管路壓入乳化鍋中，啟動攪拌器、真空泵、加熱裝置。乳化完全后，降溫，停止攪拌，真空靜置；④根據(jù)藥物的性質在配制水相、油相時或乳化操作中加入藥物；⑤靜置：將乳膏靜置24小時后，稱重，送至灌封工序。,3.4灌封,3.4.1生產(chǎn)前準備①檢查操作間、工具、容器、設備等是否有清場合格標志，并核對是否在有效期內。否則按清場標準程序進行清場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進入下一步操作；②根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑灌封設備，設備要有“合格”標牌，“已清潔”標牌，并對設備狀況進行檢查，確證設備正常，方可使用；③檢查水、電、氣供應正常；④檢查儲油箱的液位不超過視鏡的2/3，潤滑油涂抹閥桿和導軸；⑤用75%乙醇溶液對貯料罐、噴頭、活塞、連接管等進行消毒后按從下到上的順序安裝，安裝計量泵時方向要準確、扭緊，緊固螺母時用力要適宜；⑥檢查拋管機械手是否安裝到位；⑦手動調試二至三圈，保證安裝、調試到位；⑧檢查鋁管，表面應平滑光潔，內容清晰完整，光標位置正確，鋁管內無異物，管帽與管嘴配合；檢查合格后裝機；⑨裝上批號板，點動灌封機，觀察灌封機運轉是否正常；檢查密封性、光標位置和批號；⑩按生產(chǎn)指令稱取物料，復核各物料的品名、規(guī)格、數(shù)量；掛本次運行狀態(tài)標志，進入操作。,3.4.2灌封操作①操作人員戴好口罩和一次性手套；②加料：將料液加滿貯料罐，蓋上蓋子，生產(chǎn)中當貯料罐內料液不足貯料灌總容積的1/3時，必須進行加料；③灌封操作：開啟灌封機總電源開關；設定每小時產(chǎn)量、是否注藥等參數(shù)，按“送管”開始進空管，通過點動設定裝量合格并確認設備無異常后，正常開機；每隔10分鐘檢查一次密封口、批號、裝量。,3.5包裝,按本品包裝規(guī)格要求包裝，并放入1張說明書，蓋上盒蓋，貼封口簽。按包裝指令規(guī)定的包裝規(guī)格進行裝箱，裝滿后，放入待驗區(qū)。,3.6檢驗、入庫,經(jīng)抽檢合格后,發(fā)放填寫合格證（品名、批號、規(guī)格、檢查人、檢查日期及包裝人）,放入一張合格證，用膠帶封箱。再用打包機打包,成品包裝應堅挺，美觀整。入庫。,四設備的選型,4.1加熱罐,乳化機主要用于化妝品膏霜類物料的生產(chǎn)制造。其除了膏霜用之外，還同樣適用于制藥類膏霜物料的生產(chǎn)，食品行業(yè)，膠粘劑行業(yè)等物料的生產(chǎn)制造。乳化機的適用范圍廣泛，設備結構耐用，通?？梢员ＷC十年以上的使用壽命，故得到很多膏霜類制造企業(yè)的青睞。,4.1.1乳化機的工作原理在膏霜、軟膏、乳劑類產(chǎn)品的制造工藝中，通常最成問題的是分散相的粒徑大和攪拌時把空氣混入制品中，粒徑過大導致乳狀物不穩(wěn)定，缺少光澤；制品中混入空氣則會使制品氣泡化、細菌污染、易氧化及外觀不光滑。針對兩大問題，ZJR系列真空均質乳化機組，由均質攪拌器、中心葉片攪拌、刮壁攪拌各自具有的特點相輔相成，組合成最佳的攪拌方式，以達到完美混合制品。采用抽真空的方式，使所生產(chǎn)的制品在攪拌過程中不再混入氣泡，從而保證可制造出富有光澤、細膩及延展性良好的優(yōu)質產(chǎn)品。,乳化鍋設計容積L250/350工作容積L200/280刮板攪拌功率kw2.2刮板攪拌轉速kw0-86均質機功率kw4電加熱功率kw12均質機轉速rpm2800水相鍋設計容積L160/250工作容積L128/200攪拌功率kw0.75攪拌轉速kw960電加熱功率kw8/12油相鍋設計容積L130/180工作容積L105/150攪拌功率kw0.75攪拌轉速kw960電加熱功率kw8/12外觀尺寸ZJR-250L化妝品乳化機2570*1900*2480~3480mmZJR-350L化妝品乳化機2950*2720*2850~3850mm,4.1.2ZJR250L/350L乳化機主要參數(shù),4.2軟膏劑灌封主要設備,4.2.1GZC40型全自動軟膏灌封機GZC40型全自動超聲波軟膏灌封機是一種功能齊全的軟膏灌封機。從自動上管到自動排料全部自動完成，可對各種塑膠軟管或復合軟管進行膏狀液體的灌裝和封尾，并有溫控及攪拌等輔助功能。,4.2.2BGFW-40型自動灌裝封尾機B．GFW-10型自動灌裝封尾機(圖10-3)適用于各種塑料軟管和鋁塑復合軟管的灌裝、封尾、切尾及日期打，機器運轉由程序控制，封尾外觀美觀、整齊，封合牢度高，配合各種不同規(guī)格的灌裝頭使用，可滿足不同黏度的灌裝要求。,B?GFW-40型自動灌裝封尾機,用途：產(chǎn)品適用于各種塑料軟管、鋁塑復合軟管的自動灌裝，封尾，切尾及日期打印，廣泛應用于日化、醫(yī)藥、食品、化工等行業(yè)。特點：觸摸屏和PLC程序控制，全自動上管定位，有機玻璃防塵罩，通用性強，功能齊全，封尾外觀整齊，封合牢度高。該機可配各種不同規(guī)格的灌裝頭，滿足不同粘度物料的灌裝要求。品牌/型號：三槐/B?GF-40-1功率：2.2（kw）適用行業(yè)：食品、日化、醫(yī)藥、化工適用瓶徑：16-50（mm）生產(chǎn)能力：25-30（罐/分鐘）工作原理：等壓適用對象：護發(fā)用品、護膚品類、化妝品類、清潔、洗滌用品、牙膏、其他物料類型：膏體灌裝精度：5%（%）%包裝類型：鋁塑復合軟管外形尺寸：160011501500mmmm灌裝量：10-200（ml）ml自動化程度：全自動,第5章車間平面布置圖設計,車間布置設計的目的是對廠房的配置和設備的排列作出合理的安排。車間布置設計是車間工藝設計的二個重要環(huán)節(jié)之一，它還是工藝專業(yè)向其他非工藝專業(yè)提供開展車間設計的基礎資料之一。一個布置不合理的車間，基建時工程造價高，施工安裝不便；車間建成后又會帶來生產(chǎn)和管理問題，造成人流和物流不便，設備維修和檢驗不便等問題。因此，車間布置設計時應遵守設計程序，按照布局設計的原則，進行細致而周密的考慮[14]。醫(yī)藥工業(yè)制劑潔凈車間設計除需要遵循一般車間常用的設計規(guī)范和規(guī)定外，還要遵照醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范，潔凈廠房設計規(guī)范，GMP及GMP實施指南進行車間設計。,5.1車間設計的一般原則膏劑車間廠房的整體布置和各房間的大小與車間內設備的排列和布置、設備間距的確定等有關。故廠房整體布局時，應考慮設備的排列、生產(chǎn)工藝的要求、安全衛(wèi)生等問題，有時候需反復排列才可得到較滿意的結果。,5.2膏劑生產(chǎn)工序及區(qū)域劃分生產(chǎn)工序跟以上的工藝流程相同。膏劑的生產(chǎn)環(huán)境可劃分為一般生產(chǎn)區(qū)和控制區(qū)。控制區(qū)包括：配制、灌封、包裝等；其它的為一般生產(chǎn)區(qū)?？刂茀^(qū)的潔凈級別為30萬級。,5.3車間布置的總體要求（1）車間應按一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)的要求設計。（2）平面布置時考慮人流、物流要嚴格分開，無關人員和物料不得通過生產(chǎn)區(qū)。（3）車間的廠房、設備、管線的布置和設備的安放，要從防止產(chǎn)品污染方面考慮，便于清掃。設備間應留有適應的便于清掃的間距。（4）廠房必須能夠防塵、防昆蟲、防鼠類等的污染。（5）不允許在同一房間內同時進行不同品種或同一品種、不同規(guī)格的操作。（6）車間內應設置更換品種及日常清洗設備、管道、容器等必要的水池、上下水道等設施。此外，為滿足產(chǎn)品的衛(wèi)生要求，車間要進行隔斷，原則是防止產(chǎn)品、原材料、半產(chǎn)品和包裝材料的混雜和污染，又應留有足夠的面積進行操作[14]。,5.4車間平面布置工藝設備的布置應滿足生產(chǎn)工藝、建筑、安裝檢修和安全衛(wèi)生等要求，使之便于操作和安裝檢修，經(jīng)濟合理，節(jié)約投資，美觀整齊。除非生產(chǎn)工段之間生產(chǎn)性質有顯著差異，設備應按工藝流程的順序布置，保證水平方向和垂直方向的連續(xù)性，使物料能按流程順序流動，避免交叉往返。一般可將計量設備布置在最高層，主要設備布置在中層，貯槽及離心機等重型設備布置在最低層。設備間須留有一定的操作距離。本車間設計布局特點是：（1）間布置緊湊、流程安排合理；（2）人流、物流分開，控制區(qū)人員和一般人員分開通行，以防環(huán)境污染（3）四周布置參觀走廊，便于觀察操作，又可節(jié)約空調系統(tǒng)的能量損耗。在進行本車間平面布置時應根據(jù)GMP的要求，將每個工序準確地確定其潔凈廠房等級。此設計把該車間的潔凈等級區(qū)劃為30萬級與一般兩個等級，在車間的總人、物流中的相當大部分只局限于一般生產(chǎn)區(qū)：制劑生產(chǎn)在潔凈區(qū)進行。,第6章生產(chǎn)車間空調凈化系統(tǒng)的設計,生產(chǎn)車間空調凈化系統(tǒng)的設計目的是通過空調系統(tǒng)供應足夠的空氣，應盡量減少生產(chǎn)區(qū)空氣中的有害或無害異物，用以除去可能污染產(chǎn)品的空中微塵?？照{系統(tǒng)應考慮防止新風污物及回風微塵進入工作區(qū)，供應足夠的風量以驅除工作區(qū)的空中異物，各區(qū)進行獨立管理以適應所需的溫濕度。制劑生產(chǎn)車間潔凈度是否合格，將直接影響藥品質量。環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)（細菌數(shù)）來規(guī)定的一般認為前者多的環(huán)境下后者也多，但沒有必然的聯(lián)系。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴格的限制。,6.1設計參數(shù)（1）廠房的潔凈度級別分300000級。（2）溫度控制在20～24℃，相對濕度宜控制在45%～60%；（3）潔凈室換氣次數(shù)膏劑劑的生產(chǎn)工序，由30萬級的潔凈區(qū)組成，對于30萬級潔凈度制劑生產(chǎn)設計，一般采用亂流通風形式。根據(jù)我國的GMP推薦：一般情況下，潔凈度等于30萬級時，換氣次數(shù)不少于15次/h。因此，本設計車間潔凈度為30萬級的換氣次數(shù)按15次/h計算，房間斷面風速取0.25m/s，水平層流的房間斷面風速取0.35m/s。（4）潔凈室壓力為使?jié)崈羰彝馕廴镜目諝獠贿M入潔凈室，潔凈室必須維持一定的正壓。據(jù)規(guī)定，潔凈室與鄰室的壓差≥4.9Pa，潔凈室與室外的壓差≥9.81Pa。按無菌等級的高低依次相連。彼此相連的房間，按潔凈等級應依次相差4.9Pa以上壓差，壓差偏小，根本無法防止強風時產(chǎn)生縫隙滲透或開關門時產(chǎn)生壓差變化；壓差過大，開門往往比較困難，比較理想的辦法是在保持合理壓差的同時采用氣閘室。,6.2空調凈化系統(tǒng)設計,6.2.1空氣過濾的機理空氣過濾的機理分為慣性作用、擴散作用、攔截作用、靜電作用等。,6.2.2空氣過濾器空氣凈化系統(tǒng)中，一般采用三級過濾，即粗效、中效和高效過濾器。它們所起的作用是：(1)粗效過濾器：用以濾除10m以上大塵粒和異物；(2)中效過濾器：用以濾除1-10m的懸浮塵粒；(3)高效過濾器：用以濾除1m以下以控制送風系統(tǒng)含塵量。,6.2.3空調凈化系統(tǒng)空調凈化系統(tǒng)是經(jīng)過凈化并調溫調濕后的潔凈空氣由安置在天棚側墻上的一個或幾個進風口送入潔凈室，出風口在對面墻的下部，或者直接從走廊出風。凈化空調系統(tǒng)可分為集中式凈化空調系統(tǒng)和分散式凈化空調系統(tǒng)。集中式凈化空調系統(tǒng)較常用，即空氣的過濾、冷卻、加熱、加濕和風機等處理設備集中設置在空調機房內，由風管送入各房間。分散式凈化空調系統(tǒng)在一般的空調環(huán)境或低級別凈化環(huán)境中，設置凈化設備或凈化空調設備，如精華單元、空氣自凈器、層流罩、潔凈工作臺等。因為潔凈級別相同的位置較集中，消聲、減振要求較為嚴格，所以采用集中式空調系統(tǒng)。,6.2.4空調凈化系統(tǒng)的設計方案組合式空氣處理機組＋冷水機組＋高效送風口。這是一個最傳統(tǒng)的空調凈化系統(tǒng)的設計方案。組合式空氣處理機組里含有各種功能段，如混合段、初效過濾段、表冷段、二次回風段（或中間段）、加熱段、加濕段、中效過濾段、風機段等。其冷源由冷水機組提供。優(yōu)點：空氣處理效果好，因空氣經(jīng)過集中處理，在送風過程中被污染程度較低，送風的溫度、濕度的控制比較精確；比較適用于有集中冷源的或是較大的廠房；空調冷熱源可與廠房普通空調系統(tǒng)合用或獨立冷熱源；維修頻率較低；車間的噪音低。缺點：需要有配套的冷凍機房或有放置熱泵機組的室外空間，另需要有放置組合式空氣處理機組的空調機房；造價高。特點：建議新風經(jīng)過集中處理后再與回風混合，這樣可以減少表冷段的冷處理負擔；這類方案一般可以適用潔凈度較高的如百級、千級或萬級、十萬級等較低的凈化無塵廠房。,6.3凈化方案車間采用全室凈化和局部凈化相結合的凈化處理方式。(1)全室凈化以集中式凈化空調系統(tǒng)，在整個房間內造成具有相同潔凈度環(huán)境的凈化處理方式，叫全室凈化。這種方式適用于工藝設備高大、數(shù)量很多，且室內要求相同潔凈度的場所。(2)局部凈化以凈化空調器或局部凈化設備（如潔凈工作臺、層流罩等），在一般空調環(huán)境中造成局部區(qū)域具有一定潔凈度級別環(huán)境的凈化處理方式叫局部凈化。這種方式適合于生產(chǎn)批量較小或利用原有廠房進行技術改造的場所。本設計采用的是全室凈化與局部凈化相結合的凈化處理方式。,謝謝觀賞,