藥動(dòng)力學(xué)與給藥問(wèn)題的建模(一室模型和二室模型)數(shù)學(xué)專業(yè)畢業(yè)論文

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1、 I 摘 要 隨著社會(huì)的發(fā)展和人民生活水平的提高,醫(yī)藥衛(wèi)生水平逐漸成了反映民生的一個(gè)重要指標(biāo),對(duì)臨床上用藥的要求也越來(lái)越高.大量研究表明,藥物在完整的機(jī)體中,隨著時(shí)間變化不斷地進(jìn)行著吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄,而且始終都處在一種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程中.在臨床上為了提高療效,避免毒副作用,必然要求對(duì)這種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程進(jìn)行準(zhǔn)確的刻畫(huà),而給藥模型的建立就是為了解決這一問(wèn)題，所以給藥問(wèn)題模型的建立、求解與分析有重要的理論與應(yīng)用價(jià)值. 本文首先介紹了藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念,并根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)原理建立了一室模型、兩室模型,并對(duì)模型進(jìn)行了分析與求解,求出了反映藥物動(dòng)力變化的主要參數(shù)值,然后根據(jù)計(jì)算結(jié)

2、果給出了給藥方案.最后本文詳細(xì)的闡述了多次血管外重復(fù)給藥模型的建立與求解,并根據(jù)卡那霉素肌注實(shí)驗(yàn)結(jié)果,繼而把實(shí)驗(yàn)測(cè)得值與模型求得的理論值進(jìn)行比較,從而來(lái)驗(yàn)證模型的正確性與可靠性. 關(guān)鍵詞：給藥；建模；臨床;模擬；驗(yàn)證 Abstract With the development of society and the improvement of peoples living standard, medicine and health gradually became an important index which reflects

3、peoples livelihood, and the requirements for clinical medicine become much higher. A mass of research indicate that drugs in the whole body is carrying on the absorption, distribution, transformation and excretion as the time by, and always in a dynamic state. It is generally difficult for us to acc

4、urately describe the dynamic changes of the process. In clinic in order to improve the curative effect, avoid toxic effect. It is must to accurately describe the dynamic changes of the process and the establishment of dosing model is to solve this problem, so establishment and solution and analysis

5、of give medicine model have important theory and application value. This paper firstly introduces the basic concept of pharmacokinetics, and according to the principle of dynamics drugs established one compartment model, two compartment model , then we do some analyzes and solving on the model, an

6、d get the main parameter value which reflect the dynamic changes of drugs ,then according to the calculation result gives dosing. Finally the paper expatiates outside blood-vessel many times repeat administration model establishment and solving, and according to kanamycin muscle note experimental re

7、sults, and the experimental measurement value and the theoretical model for comparison, thus to validate the accuracy and reliability of the model. Keywords: Give medicine modeling; Clinical; Simulation; Application; Development II 目 錄 摘 要 I Abstract II 引 言 1 1 藥動(dòng)力學(xué)的基本知識(shí) 2 1.

8、1 藥物濃度變化 2 1.2 藥物的消除類型在體內(nèi)的代謝方式 2 1.3 房室模型的基本概念 3 1.4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù) 3 1.5 表觀分布容積 5 1.6 半衰期 5 1.7清除率 6 1.8多次給藥的時(shí)間- 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 6 2 給藥模型 7 2.1 一室模型的單劑量給藥方案 7 2.1.1 單次快速靜脈注射給藥 7 2.1.2 恒速靜脈注射給藥 9 2.2 兩室模型 13 2.2.1 兩室模型藥物靜脈注射給藥 13 2.2.2 各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算 15 3 多次血管外給藥方案 17 3.1 一室開(kāi)放模型的藥代動(dòng)力學(xué) 17 3.2

9、 二室開(kāi)放模型藥代動(dòng)力學(xué) 19 3.3 卡那霉素肌注給藥方案的制定 21 結(jié)束語(yǔ) 24 參考文獻(xiàn) 25 致 謝 26 26 引 言 建模是研究很多實(shí)際問(wèn)題重要手段和前提.凡是用模型描述事物的因果關(guān)系或相互關(guān)系的過(guò)程都屬于建模.由于臨床上人體內(nèi)的血藥濃度隨人體的代謝呈動(dòng)態(tài)變化,所以我們一般通過(guò)模型來(lái)模擬人體血藥濃度的變化.通過(guò)對(duì)藥物代謝規(guī)律的分析,根據(jù)藥物代謝的機(jī)理來(lái)建模;也可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的處理,并根據(jù)我們已有的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)建模. 在當(dāng)代隨著醫(yī)藥水平的提高,藥物品種日益增加,但臨床上濫用和不合理用藥亦日益增多,臨床藥物治療水平在某些方面并沒(méi)有隨著藥品品種的增加而有較

10、大提高,由于濫用或不合理用藥,臨床不斷出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病. 在建模和醫(yī)藥的共同發(fā)展下,一門(mén)新的學(xué)科藥動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生了, 我國(guó)藥動(dòng)學(xué)較系統(tǒng)的研究始于陳瓊?cè)A教授1963年對(duì)單味中藥大黃的體內(nèi)過(guò)程的研究其發(fā)展經(jīng)歷3個(gè)階段：一階段( 1949-1970年) ，主要進(jìn)行活性成分的體內(nèi)過(guò)程研究，但未應(yīng)用現(xiàn)代藥動(dòng)學(xué)理論，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作動(dòng)力學(xué)分析 ；二階段(1970-990年) ，藥動(dòng)學(xué)迅速發(fā)展，相關(guān)論文大幅增加，更多高靈敏的現(xiàn)代分析儀器和測(cè)定方法的應(yīng)用，在有效成分的藥動(dòng)學(xué)研究中動(dòng)力學(xué)模型理論廣泛開(kāi)展，如丹參、人參、 銀杏葉等的藥動(dòng)學(xué)研究資料已在文獻(xiàn)中有闡述.新藥審評(píng)辦法對(duì)新藥藥動(dòng)學(xué)研究要求的提

11、高促進(jìn)藥動(dòng)學(xué)發(fā)展 ；三階段(1990年至今) ，藥動(dòng)學(xué)作為一門(mén)新興學(xué)科正在形成.新理論 、新學(xué)說(shuō)如證治藥動(dòng)學(xué)嘲、辨證藥動(dòng)學(xué)、復(fù)方散彈理論等涌現(xiàn)，極大豐富了中藥藥動(dòng)學(xué)研究. 藥物動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝隨時(shí)間變化的過(guò)程的一門(mén)學(xué)科,它的發(fā)展對(duì)藥物評(píng)價(jià),新藥設(shè)計(jì),藥物劑型改進(jìn),臨床指導(dǎo)合理用藥,以及優(yōu)化給藥方案等具有重大的實(shí)用價(jià)值.藥物動(dòng)力學(xué)模型是為了定量研究藥物體內(nèi)過(guò)程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學(xué)模型,常用的有房室模型和生理藥動(dòng)學(xué)模型.通過(guò)房室模型可以分析藥物在人身體的運(yùn)行情況,得到藥物在血液中的濃度變化（即血藥濃度）,從而給出最佳給藥方式及血藥濃度的峰值時(shí)間.這樣

12、就可以選擇最佳治療方案.而生理藥動(dòng)學(xué)模型則主要用于預(yù)測(cè)藥物在器官組織中藥物濃度及代經(jīng)時(shí)過(guò)程和藥物處置在動(dòng)物間的外推.本文主要是根據(jù)藥動(dòng)力學(xué)原理進(jìn)行數(shù)學(xué)建模,進(jìn)而對(duì)模型進(jìn)行求解,再根據(jù)求解結(jié)果,設(shè)計(jì)出合理的給藥方案. 1 藥動(dòng)力學(xué)的基本知識(shí) 大量研究表明,藥物在完整的機(jī)體中,隨著時(shí)間變化不斷地進(jìn)行著吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄,而且始終都處在一種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程中.我們一般很難準(zhǔn)確地描述這種動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程,因此常借用時(shí)間-藥物濃度曲線圖的測(cè)定,并選定數(shù)學(xué)模型,用特定的數(shù)學(xué)公式或計(jì)算機(jī)程序軟件測(cè)算出一系列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),通過(guò)這些參數(shù)既可從各個(gè)側(cè)面反映藥物在體內(nèi)變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程,還可借以指導(dǎo)

13、臨床設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案（如確定給藥的劑量、給藥的途徑以及給藥的間隔時(shí)間等）,真正做到合理用藥.現(xiàn)將藥代動(dòng)力學(xué)的一些基本概念和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)介紹如下： 1.1 藥物濃度變化 用藥后,藥物在體內(nèi)是不斷地吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄的,血藥濃度隨著時(shí)間的推移也不斷發(fā)生著變化,剛開(kāi)始主要以吸收為主,與此同時(shí),分布及少量的代謝和排泄也已開(kāi)始進(jìn)行；當(dāng)代謝和排泄過(guò)程逐漸占主要地位后,藥物濃度就開(kāi)始下降.由此可見(jiàn)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄其實(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格的分界線,只是在某段時(shí)間內(nèi)以哪一過(guò)程為主而已.一般我們通過(guò)藥物濃度的測(cè)定,畫(huà)出近似的時(shí)間-濃度曲線,我們可采用計(jì)算機(jī)程序測(cè)算出一系列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),以反映

14、藥物在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化與排泄的規(guī)律和特點(diǎn). 1.2 藥物的消除類型在體內(nèi)的代謝方式 藥物消除類型藥物在體內(nèi)的消除方式,按其速率可歸納為以下三種類型： (1）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-order elimination kinetics）又稱恒比消除,即單位時(shí)間內(nèi),藥物總是按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除,其消除速率總是與血藥濃度成正比.大多數(shù)藥物的消除都屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除.而且藥物吸收、分布中的被藥物運(yùn)動(dòng),也是按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)行的.一級(jí)動(dòng)力學(xué)的方程式： . 式中,表示藥物消除速率,為一級(jí)消除速率常數(shù)（即恒定比例）,負(fù)號(hào)表示藥物濃度下降,為消除初始時(shí)藥物濃度. （2）零級(jí)

15、消除動(dòng)力學(xué)（zero-order elimination kinetics） 又稱恒量消除,即單位時(shí)間內(nèi),藥物始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除,其消除與血藥濃度無(wú)關(guān).完全屬于零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物甚少,但藥物吸收、分布中的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及易化擴(kuò)散則多是按零級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)行的.零級(jí)動(dòng)力學(xué)的方程式： . 式中, 表示藥物消除速率,為零級(jí)消除速率常數(shù),因?yàn)榈闹笖?shù)為零,所以消除與血藥濃度無(wú)關(guān). （3）米氏消除動(dòng)力學(xué)（Michaelis-Menten elimination kinetics） 是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式.如當(dāng)藥物劑量急劇增加或患者有某些疾?。ㄈ绺巍⒛I功能不全）,或與其他

16、藥物配伍使用等情況時(shí),藥物在體內(nèi)達(dá)到一定濃度后,會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象（肝藥酶代謝藥物的能力達(dá)到飽和）,消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除,苯妥英鈉、普萘洛爾、苯海拉明、保泰松、乙醇等少數(shù)藥物的消除就可出現(xiàn)這種情況.如當(dāng)乙醇在血液中濃度時(shí),按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；但當(dāng)時(shí),則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和米氏消除動(dòng)力學(xué)又合稱非線性消除動(dòng)力學(xué)（nonlinear elimination kinetics）. 1.3 房室模型的基本概念 為預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,我們可以從數(shù)學(xué)的角度把機(jī)體概念化為一個(gè)系統(tǒng),并按動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)將系統(tǒng)分為若干房室（compartments）來(lái)進(jìn)行研究,稱

17、為房室模型.這個(gè)房室只是從數(shù)學(xué)的角度提出的一個(gè)抽象概念,與生理學(xué)上實(shí)際的體液房室概念不同.根據(jù)房室數(shù)目組成的不同,又可將其分為一室開(kāi)放模型和多室開(kāi)放模型.我們可根據(jù)不同的模型類型,采用不同的計(jì)算式或計(jì)算機(jī)程序包來(lái)估算出特定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),供臨床用藥參考.對(duì)于一個(gè)具體藥物的研究來(lái)說(shuō),準(zhǔn)確地判定和選擇模型類型是進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析的關(guān)鍵,因?yàn)椴煌愋偷哪Ｐ?將采用不同的計(jì)算式來(lái)估算其特定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).下面僅介紹一室開(kāi)放模型和二室開(kāi)放模型的基本概念： （1）一室開(kāi)放模型（one open-compartment model）是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成,且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型.如

18、一個(gè)藥物單次快速靜脈注射給藥后,可見(jiàn)該藥迅速均勻分布到機(jī)體各部位,并迅即達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,同時(shí)藥物的消除速率也始終一致,我們就認(rèn)為該藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬一室開(kāi)放模型. （2）二室開(kāi)放模型（two open-compartment model）是假定機(jī)體是由兩個(gè)房室組成（即中央室與周邊室）,并有二種速率消除的模型.如一個(gè)藥物單次快速靜脈注射給藥后,可見(jiàn)該藥首先分布到中央室（指血液和血流供應(yīng)豐富的組織,如腎、腦、心、肝等）,然后再轉(zhuǎn)而分布到周邊室（指血流供應(yīng)較少的組織,如脂肪、肌肉、皮膚、骨、軟骨等）,并且二者的消除速率也不一致,我們就認(rèn)為該藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬二室開(kāi)放模型. 1.4 藥物代謝

19、動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù) 根據(jù)時(shí)間-藥物濃度曲線,采用相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)程序包進(jìn)行數(shù)學(xué)處理,可估算出藥物在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄等相關(guān)的若干藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(pharmacokinetic parameters）,以反映藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn).常用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有： （1）藥峰時(shí)間（）和藥峰濃度（） 藥峰時(shí)間（）是指用藥以后,血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間.藥峰時(shí)間短,表示藥物吸收快、起效迅速,但消除也快；藥峰時(shí)間長(zhǎng),則表明藥物吸收和起效較慢,但作用持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng).藥峰時(shí)間是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo). 藥峰濃度（）又稱峰值（peak value）,是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度.藥

20、峰濃度與藥物的臨床應(yīng)用密切相關(guān),藥峰濃度要達(dá)到有效濃度才能顯效,但若高出安全范圍則可表現(xiàn)為毒性反應(yīng). （2）時(shí)量曲線下面積（area under the time concentration curve,AUC）又稱曲線下面積,是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)間-藥物濃度曲線圍成的面積.它代表一段時(shí)間內(nèi),血液中的藥物的相對(duì)累積量,也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)其單位 為μg/ml.h,通常采用梯形法計(jì)算,計(jì)算公式： . （3）生物利用度（bioavailability,a fraction of dose,F） 生物利用度是指血管外給藥時(shí),藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量.生物利用度也是評(píng)價(jià)藥物制劑

21、質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo).通常用吸收百分率表示,即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值（見(jiàn)式①）： , ① 生物利用度也可用參數(shù)表示,其計(jì)算公式如式②： . ② 生物利用度還可提供試品的與標(biāo)準(zhǔn)品的的比值表示,叫做生物利用度（見(jiàn)式③）： , ③ 相對(duì)是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一.如果制劑質(zhì)量不合格,生物利用度低,臨床療效肯定差.一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑,生物利用度的差距不應(yīng)超過(guò)10%. 1.5 表觀分布容積 表觀分布容積（apparent volume of

22、distribution,）是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以L 或L/kg 為單位）.是一個(gè)計(jì)算所得的理論數(shù)值,而并非指藥物在體內(nèi)所實(shí)際占有的體液真正容積,也不代表某個(gè)特定的生理空間,故稱為表觀分布容積. 值的大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度,它常用體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值來(lái)表示：其計(jì)算公式： . 其中為體內(nèi)藥物的總量,為血藥濃度.一般來(lái)說(shuō),值的大小除可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度,還可間接反映藥物排泄的快慢和在體內(nèi)存留時(shí)間的長(zhǎng)短.我們還可以利用值和血漿藥物濃度,來(lái)推算體內(nèi)藥物的總量或求得為達(dá)到某血藥濃度所需藥物的總量. 1.6 半衰期 根據(jù)藥物的體內(nèi)過(guò)程不同,半衰期（ha

23、lf life,t1/2）有吸收半衰期,分布半衰期和消除半衰期之分.一般講半衰期就是消除半衰期,即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間. 是反映藥物在體內(nèi)消除一個(gè)重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).絕大多數(shù)藥物的消除過(guò)程屬于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)參數(shù),因此半衰期總是一個(gè)固定值,它不受血藥濃度高低的影響,而取決于藥物消除速率常數(shù)（）它們的關(guān)系為：, 因藥而異,例如青霉素0.5h,嗎啡3h,阿司匹林6h,地高辛36h,苯巴比妥5日,洋地黃毒苷9日.了解有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔、預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間及連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時(shí)間.除少數(shù)很短、很長(zhǎng)的藥物或零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物外,按設(shè)計(jì)給藥間隔時(shí)間是安全、有效的給

24、藥方法.按的長(zhǎng)短不同可將藥物分為5類：超短效,為≤1h；短效,為1～4 h；中效,為4～8 h；長(zhǎng)效,為8～24 h；超長(zhǎng)效,為>24 h. 1.7清除率 該概念來(lái)自生理學(xué)中的肌酐清除率（clearance,CL）,是藥物消除速率的另一種表示方法.是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積（）的藥物被清除,其單位為.僅表示藥從血清中清除的速率,并不是被清除藥物的具體量.其計(jì)算公式： . 式中為消除速率常數(shù),為表觀分布容積.大多數(shù)藥物在體內(nèi)主要是通過(guò)肝代謝和腎排泄而清除,因此,藥物的總清除率相當(dāng)于肝清除率和腎清除率的總和. 1.8多次給藥的時(shí)間- 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 根據(jù)臨床治療的需要,大

25、多數(shù)藥物均需多次給藥,屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物如每隔一個(gè) 等量給藥一次,則經(jīng)過(guò)5～7個(gè) 血藥濃度可達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)（此時(shí)給藥量與消除量達(dá)到相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡）,稱穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentration, ）或稱坪值（plateau）若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況.穩(wěn)態(tài)濃度也是臨床多次給藥時(shí)一個(gè)非常重要的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo),其計(jì)算公式： . 式中,為每次用藥劑量（mg/kg）,,為用藥間隔時(shí)間,為消除速率常數(shù),為生物利用度. 總之,藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究不僅可以幫助我們了解藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄的規(guī)律及特點(diǎn),同時(shí)還可以通過(guò)時(shí)間-藥物

26、濃度曲線的定及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算,來(lái)推算給藥劑量和制定最佳給藥方案,為臨床合理用藥提供理論和實(shí)際的依據(jù). 2 給藥模型 下面我們以一些模型的給藥方案為例做簡(jiǎn)單介紹 2.1 一室模型的單劑量給藥方案 少數(shù)的藥物如鎮(zhèn)痛藥,催眠藥,麻醉藥,支氣管擴(kuò)張藥等通常只需一次給藥,而藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率屬于一級(jí)速度過(guò)程,故可應(yīng)用下面的給藥方案,通過(guò)計(jì)算又可為擬定多次給藥方案打下基礎(chǔ). 2.1.1 單次快速靜脈注射給藥 1.血藥濃度變化規(guī)律： 因藥物系一室模型藥物,并按一級(jí)速度過(guò)程消除,所以當(dāng)一次快速靜脈注射給藥后,藥物立即迅速分布到血液及各組織,并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,它的消除速度可由下

27、列微分方程表示出來(lái)： , 式中：表示體內(nèi)的藥物消除速率； 為體內(nèi)藥量； 為一級(jí)消除速率常數(shù)： 負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥物量X隨時(shí)間的推移不斷減小. 將上式進(jìn)行分離變量后作不定積分 , 代入初始條件（）得指數(shù)方程： , 上式的血藥濃度方程式： . 對(duì)從至間作定積分得曲線下面積（）. , 對(duì)的對(duì)數(shù)方程式為： , 亦即, 由上式可推導(dǎo)出時(shí),則得出 . 2.其它參數(shù)的求法,求及K的值； （1）當(dāng)靜脈注射給藥后,測(cè)得不同時(shí)間的血藥濃度(),列表,然后用最小二乘法作直線回歸,可得斜率及截距,而求出及. （2）及的求法已入前述. （3）表

28、觀分布容積的求法,應(yīng)用式即可求得. （4）體內(nèi)總清除率（）的求法,用數(shù)學(xué)式表示： , 將式代入上式為：, 再將代入上式為： . 由上式可知藥物體內(nèi)的總消除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積. 另外：因?yàn)椤?將代入上式,得 , 將上式代入式中 則. 因此可求出不同形式表達(dá)的TBCL公式,便于靈活運(yùn)用. 2.1.2 恒速靜脈注射給藥 靜脈滴注給藥在臨床上應(yīng)用很廣泛,特別是在危重病人搶救時(shí),是一種有效的給藥方法,另外還有許多藥物如去甲腎上腺素以及抗生素等由于治療指數(shù)小,或半衰期短,都應(yīng)采用靜脈滴注給藥,以維持恒定的有效血藥濃度. 1.藥物濃度的變化規(guī)律： 以劑量為的

29、藥物,在時(shí)間內(nèi),以恒定的速率靜脈注射入人體內(nèi).在滴注時(shí)間內(nèi),體內(nèi)除有消除過(guò)程外,同時(shí)還存在一個(gè)恒速增加藥量的過(guò)程,只有當(dāng)?shù)巫⑼戤吅?體內(nèi)才僅有消除過(guò)程,因此這個(gè)模型包括兩個(gè)方面,一方面以恒速進(jìn)入體內(nèi),另一方面以即一級(jí)速度從體內(nèi)消除,因此,藥物的變化速度應(yīng)該是這兩部分的代數(shù)和,用微分方程表示為： 解微分方程,進(jìn)行分離變量因?yàn)椋? 有不定積分 得 即 （1） 當(dāng)將初始條件：,代入上式,求得積分常數(shù)為： 將代入（1）式：

30、 （2） 將（2）式兩端同除以得 （3） （3）式即為單式模型靜脈滴注給藥,體內(nèi)血液濃度與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系式. 2.靜脈滴注給藥時(shí)的穩(wěn)態(tài)血液濃度（） 以血液濃度為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖,得以靜脈滴注的C---t曲線,滴注開(kāi)始后一段時(shí)間內(nèi), 隨的增大,急劇增大,而后一段時(shí)間增大程度越來(lái)越少,逐漸減慢,最后幾乎不再增加而保持一個(gè)恒定的濃度值,此值稱為“穩(wěn)態(tài)血液濃度” （）或稱“坪濃度”,此時(shí)體內(nèi)藥物的消除濃度等于藥物輸入濃度.根據(jù)（3）式,當(dāng)時(shí), 趨于0而（）趨于1則可得到穩(wěn)態(tài)血藥

31、濃度公式如下: , （4） 由上式可以看出的大小與成正比,與成反比,滴注速度愈大,穩(wěn)態(tài)血藥濃度將更大. 恒速靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)的主要問(wèn)題是根據(jù)臨床期望達(dá)到有效血藥濃度算出滴注速率,由以上探討可得: , （5） 或, （6） 或.

32、 （7） 3．達(dá)坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需的半衰期數(shù) 本節(jié)的含義是在體內(nèi)藥物達(dá)到某一濃度時(shí),通過(guò)血液濃度值,來(lái)計(jì)算所需要的半衰期方法.因?yàn)椴徽撃囊环N藥物,在體內(nèi)達(dá)到某一個(gè)血液濃度時(shí),所需要的半衰期是一致的,與藥物半衰期的長(zhǎng)短無(wú)關(guān). 4.靜脈滴注的負(fù)荷劑量問(wèn)題 臨床上常將藥物的有效治療濃度決定為穩(wěn)態(tài)水平,而要達(dá)到穩(wěn)態(tài)的90%～99%,則需3.32～6.64個(gè)半衰期的時(shí)間,例如中等半衰期為四小時(shí)的藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)90%則需要13.3h,所以一般半衰期大于0.5h的藥物,可先由靜脈注射一個(gè)劑量的藥物,使血藥濃度達(dá)到或接近的95%,而這個(gè)劑量叫“負(fù)荷劑量”然后立即恒速靜滴

33、,維持血藥濃度, 可以用以下幾種方法: （1）先靜脈注射,后靜脈滴注給藥； 即先靜注一個(gè)較大劑量,使血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)或達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,隨后進(jìn)行恒速靜滴來(lái)維持血藥濃度,在先前靜注的劑量即為“負(fù)荷劑量”負(fù)荷劑量可用下式計(jì)算 , （8） 式中為負(fù)荷劑量靜脈滴注速度為 （9） 同時(shí)快速靜注與靜脈滴注給藥后體內(nèi)藥量應(yīng)為兩式之和,即 .

34、 （10） 將（9）式代入（8）式,得再代入上式,則 （11） 而血藥濃度則為 . 根據(jù)上面的方案,可使血藥濃度及體內(nèi)藥量在整個(gè)過(guò)程中保持恒定,血藥濃度一直維持在穩(wěn)態(tài)血藥水平. （1） 先進(jìn)行快速滴注,后進(jìn)行慢速滴注給藥. 本法為先以滴注速度作快速滴注,經(jīng)時(shí)間后,達(dá)到所需的治療濃度,再以速度作慢速滴注,維持治療穩(wěn)態(tài)水平（） , （12） . （2） 簡(jiǎn)易計(jì)算負(fù)荷劑量法,達(dá)到所需的負(fù)荷劑量應(yīng)為 ，,

35、 . 由上可知,負(fù)荷劑量靜脈滴注速率與藥物消除速率的比值,若負(fù)荷劑量的70%被半衰期去除.并以此量按每小時(shí)滴注,即可維持負(fù)荷量所達(dá)到的濃度,負(fù)荷量可按一次或幾次快速靜脈注射投予. 5.靜脈滴注停止后求動(dòng)力學(xué)參數(shù) （1）在確定的情況下,求靜脈滴注停止時(shí)的及,確定時(shí),可用求,此時(shí)需先測(cè)出值, 也可用,以C對(duì)作圖,其斜率為,解出即可,用上述方法求,其數(shù)值理論上與求出的相等.求時(shí),先停止滴注,任其血液濃度自然下降,測(cè)出下降過(guò)程中幾個(gè)不同時(shí)間的血藥濃度,即的關(guān)系直線,此線的斜率,所以即可求出, 穩(wěn)態(tài)后停滴,求值.當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平而停滴后,血藥濃度的變化速度可用下面的微分

36、方程表示： 解上述微分方程,分離變量后作不定積分,并代入初始條件(,),得 （13） 其對(duì)數(shù)式為 （14） 式中為停滴后時(shí)間. 根據(jù)（14）式,若計(jì)算參數(shù)與值,可在停滴后的不同時(shí)間取血樣測(cè)定血藥濃度,以對(duì)作圖,可得一直線,該直線的斜率為,可求得值,截距為,若已知,可求出值. a)穩(wěn)態(tài)前停滴,求值 b)達(dá)到穩(wěn)態(tài)前停止滴注,血藥濃度的變化的微分方程式： , 該微分方程,初始條件為,,t為滴

37、注時(shí)間則得下式： . 其對(duì)數(shù)式為 （15） 式仍為停滯后時(shí)間 根據(jù)（15）式停滴后測(cè)定血藥濃度,以對(duì)t作圖,得一直線(）由斜率可求得值,已知及后可由截距求出值. 2.2 兩室模型 2.2.1 兩室模型藥物靜脈注射給藥 1.血藥濃度變化規(guī)律 本類藥物在體內(nèi)分布符合兩室模型,但藥物的消除僅在中央室,并按一級(jí)消除速率進(jìn)行如下圖.藥物的室間交換速率亦符合一級(jí),這種消除包括肝代謝,腎排泄,肺呼出等途徑.同時(shí),難于灌注的組織的外周室藥量,按一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)返回至中央室.此時(shí)中央室的靜變化速率等于上述這些過(guò)程的總和,可由下列微分方程組來(lái)表示：

38、 , (1) . (2) (1)式和（2）式這兩個(gè)一級(jí)線性微分方程是二房室模型的基本方程,解得： . (3) 血藥濃度與中央室的藥量呈比例.為中央室分布容積,代入（3）式,得： , (4) 簡(jiǎn)寫(xiě)成 , (5) . (2)式表示靜脈注射后,血藥一段時(shí)間的方程,為二項(xiàng)指數(shù)函數(shù)

39、方程.,,常稱為混雜參數(shù),這個(gè)參數(shù)主要反映兩個(gè)指數(shù)項(xiàng)的特征.稱為“快處置速度常數(shù)”一般稱為“分布速度常數(shù)”,因?yàn)樗饕煞植歼^(guò)程來(lái)決定.稱為“慢處置速度常數(shù)”,也稱為“消除速度常數(shù)”,是由消除過(guò)程所決定.一般,藥物的生物半衰期,由慢處置速度常數(shù)()來(lái)決定. 與則分別為“分布相”和“消除相”兩個(gè)指數(shù)項(xiàng)的系數(shù),,與模型參數(shù)存在以下關(guān)系 , . 2.2.2 各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算 (1)的計(jì)算 初期血藥濃度迅速下降,主要由中央室至外周室的動(dòng)態(tài)分布,稱之為分布相.然后進(jìn)入緩慢下降的消除相,或后分布相.此時(shí),血漿藥物濃度與所有組織建立平衡,體內(nèi)各組織和體液內(nèi)藥藥量按比例消除.通常大于值隨時(shí)間

40、增長(zhǎng),趨于零,而仍為定值,于是（5）式可簡(jiǎn)化為 , (6) 對(duì)數(shù)形式 . 從斜率算出值,從外推至縱軸的截距可算出值,值的單位為.其相應(yīng)的半衰期為t,定義為消除相中任一濃度降低一半所需時(shí)間,與一房室模型含義基本相同.式和（6）相減得剩余血藥濃度函數(shù)方程 , 對(duì)數(shù)形式. 由實(shí)測(cè)濃度值減去消除直線的外推線濃度計(jì)算出相應(yīng)的殘數(shù)濃度（）值,這時(shí)以對(duì)作圖,又得一直線,由該直線斜率,求出值,由截距可求得值. (2)模型參數(shù)的計(jì)算 由混雜參數(shù)可求出藥動(dòng)學(xué)隔室模型參數(shù). 根據(jù)（5）式當(dāng)時(shí),

41、, 則, 將代入式中，化簡(jiǎn)得 , 根據(jù)式,則 . 再由式得: . 值可由下式給出 . 3 多次血管外給藥方案 定時(shí)定量血管外給藥的方法,臨床上應(yīng)用很廣,為了提高療效,避免毒副反應(yīng),必須設(shè)計(jì)符合實(shí)際情況的藥代動(dòng)力學(xué)模型和求出藥時(shí)曲線公式.本文應(yīng)用簡(jiǎn)便的數(shù)學(xué)方法,從房室開(kāi)放模型藥代動(dòng)力學(xué)求解,得出藥時(shí)的曲線公式,從而設(shè)計(jì)出合理的給藥方案. 血管外給藥,主要是指口服或肌注給藥,在臨床上應(yīng)用很廣,尤其是定時(shí)定量多次血管歪給藥,在維持有效血藥濃度,提高療效,防止毒副反應(yīng)方面,發(fā)揮著優(yōu)越的作用.如何尋求多次血管外給藥的規(guī)律,找出其量時(shí)曲線,這是藥代動(dòng)力學(xué)要研究的課題. 3.1

42、一室開(kāi)放模型的藥代動(dòng)力學(xué) 許多藥物,其血管外給藥動(dòng)力學(xué),符合簡(jiǎn)單的一室模型.為了研究方便,常常在房室模型中增加一個(gè)吸收室,并把吸收室投藥量,用劑量D和生物利用度之積來(lái)表示.即.藥物自吸收室進(jìn)入體內(nèi)后,迅速均勻的分布于全身各組織體液中,這時(shí)視整體為一室,不去考慮分布過(guò)程；接著藥物由此室消除.考慮到大多數(shù)藥物的吸收與消除都與室內(nèi)藥量呈線性關(guān)系,因此,本文僅介紹血管外給藥線性藥代動(dòng)力學(xué). 設(shè)吸收室的藥量為；吸收速率常數(shù)為；中央室藥量為,消除速率常數(shù)為；藥物由吸收室進(jìn)入中央室,產(chǎn)生藥效后由中央室消除.那么其動(dòng)力學(xué)關(guān)系可由下列微分方程組表示： 在吸收室： 在中央室：

43、 （1） 對(duì)方程進(jìn)行Laplace變換,并注意到變換后,函數(shù)表示法. , 和. 再應(yīng)用部分積分法,使方程組（1）轉(zhuǎn)變?yōu)? , . (2） 由于n次相繼給藥,故應(yīng)表示為 . 為了簡(jiǎn)化治療方案,我們把時(shí)間間隔固定為,并且每次投以相同的藥量,于是,代入表示式得 . 考慮到初始條件：,于是方程組（2）變?yōu)? , . (3) 由方程組（3）得出的行列式解 (4) 利用Lagran

44、ge插值多項(xiàng)式 , 把(4)式改為： , 經(jīng)Laplace反演得： . 這里,由此得出n次給藥藥時(shí)的曲線方程： . (5)其中；,,為分布容積.當(dāng)藥物在吸收過(guò)程中受到減損,則應(yīng)表示為. 應(yīng)用函數(shù)求極值法可以得出第n次給藥后的峰時(shí)； (6) 和第n次給藥后的藥峰 (7) 首次給藥：,,; 相繼給藥會(huì)引起藥物的蓄積作用,因而出現(xiàn)一浪高過(guò)一浪的“波浪伏”藥時(shí)曲線.

45、在無(wú)限次給藥后,最后一個(gè)峰值是： . 曲線也有一個(gè)最低濃度,它出現(xiàn)在首次給藥之末,第二次給藥之初. . 治療上要求：必須在中毒濃度以下,必須在最低治療濃度以上. 3.2 二室開(kāi)放模型藥代動(dòng)力學(xué) 多室模型較之一室模型更加完善,而在數(shù)學(xué)上處理,則更加復(fù)雜困難.此處僅介紹一種方法比較簡(jiǎn)單,應(yīng)用最廣泛的二室開(kāi)放模型. 二室模型是將機(jī)體分為二室,一室為血流豐富,藥物進(jìn)入較快的組織器官,如心、肺、腦、腎、血循環(huán)、消化器官等,稱之中央室,另一室血流少,藥物進(jìn)入較慢的組織,叫周邊室,如皮膚、毛發(fā)、脂肪組織、結(jié)締組織.藥物在中央室與周邊室間轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆的.藥物首先由吸收室進(jìn)入中央室,然后向周邊室分布

46、,最后在中央室消除.設(shè)中央室藥量為,分布容積為,周邊室藥量為,分布容積為；為中央室至周邊室的分布速率常數(shù),為周邊室返回中央室的分布速率常數(shù),為消除速率常數(shù)；并假設(shè)吸收、分布、消除與藥量都呈線性關(guān)系.由此得出微分方程組： 在吸收室： 在中央室： （8） 在周邊室： 對(duì)方程組進(jìn)行Laplace變換,并且考慮到初始條件:,得出 （9） 其中的行列式解為： （10） 式中,；若是次定時(shí)（T）、定量給藥,則：

47、 , 利用Lagrange插值多項(xiàng)式,（10）式展為： 反演得: 令代入化簡(jiǎn)求出中央室濃度； （11） 式中：,,； , 由方程組（9）還得出之解： = （12） 用同樣的數(shù)學(xué)方法處理得出周邊室血藥濃度 當(dāng)周邊時(shí)達(dá)到平衡時(shí),,； 得出：,所以 3.3 卡那霉素肌注給藥方案的制定 卡那霉素（KM）,是常用的氨基糖苷類抗生素,它對(duì)金葡菌、鏈球菌、肺炎桿菌、結(jié)核桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、產(chǎn)堿桿菌等導(dǎo)

48、致病菌引起的嚴(yán)重感染有較好的療效, 遺憾的是它的耳毒性和腎毒性,限制了它的應(yīng)用,為了揚(yáng)長(zhǎng)避短,充分發(fā)揮KM的藥效,有必要從藥代動(dòng)力學(xué)加以探討,以定制出合理的給藥方案. 已知KM的有效血藥濃度（EDC）在10～25范圍,且峰值,才會(huì)引起耳毒性,谷濃度會(huì)出現(xiàn)腎毒性,正常人KM肌注藥代動(dòng)力學(xué)屬二室開(kāi)放模型,得出的參數(shù)是：,,；, ,；,.實(shí)驗(yàn)是正常人單次注射KM1g/人,然后實(shí)測(cè)不同時(shí)間的血藥濃度,與理論計(jì)算濃度對(duì)比,其相關(guān)系數(shù),符合得很好見(jiàn)表1. 表1 正常人單次肌注卡那霉素1g/人后血藥濃度變化 時(shí)間（h） 0.5 1.0 1.5 2.0 4.0 6.0 8.0 1

49、2.0 實(shí)測(cè)值 34.65 47.50 43.47 38.10 19.71 9.48 5.01 1.53 計(jì)算值 36.99 45.46 43.33 37.93 18.63 8.46 4.91 1.45 注：表中的實(shí)測(cè)值是劉超任等“卡那霉素藥動(dòng)力學(xué)研究”一文中摘下,計(jì)算值據(jù)公式（14）計(jì)算的.與文中稍有出入. 單次（）肌注藥時(shí)曲線公式可由（11）式得出.此時(shí)；代入得 （13） 表2 正常人單次肌注卡那霉素0.75g/人后血藥濃度變化 時(shí)間 0.5 1.0 1.5 2.0

50、 4.0 6.0 8.0 12.0 計(jì)算值 27.75 34.09 32.49 28.45 13.97 7.04 3.69 1.09 注:由于還未找到這方面的實(shí)測(cè)報(bào)道,因此不作對(duì)比 此式與劉超任得出公式略有出入,按（13）式還算出,.高于中毒濃度,且中毒時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1.8h.故治療時(shí)不宜選取此劑量.再看看人,此時(shí),,由此得出的單劑量肌注藥時(shí)曲線公式是： 由此式計(jì)算出之血藥濃度變化值編成表2,按計(jì)算其有效時(shí)間為4.8h,其,低于中毒濃度,故此劑量可取；接著考慮多次肌注的間隔時(shí)間,由表2看出,為避免,宜,先選,由得出： ,,, 代入（11）式得

51、 由此式得出,大于中毒濃度,不可取.再選取T=8h,此時(shí),仍高于中毒濃度；,由于有效時(shí)間為4.8h,有可能取此時(shí)間間隔,不過(guò)要謹(jǐn)慎.若取,可以得出 , 低于中毒濃度,安全可靠.的方案如何,我們算一算.此時(shí),單劑量肌注藥時(shí)曲線公式是： 表3 正常人單次肌注卡那霉素0.5g/人后的血藥濃度變化 時(shí)間 0.5 1.0 1.5 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0 計(jì)算值 18.50 22.73 21.67 18.97 8.32 4.73 2.46 0.33 據(jù)此計(jì)算血藥濃度變化,編制成表3,并算出,遠(yuǎn)低于中毒濃度,有效時(shí)間為3.5

52、h,故此劑量安全,取,求出,,低于中毒劑量.據(jù)報(bào)道,細(xì)菌受到抗生素沖擊后,有3～4h的靜止期.故KM肌注以每6小時(shí)肌注0.5g,對(duì)成人最為合理. 結(jié)束語(yǔ) 本文首先簡(jiǎn)單闡述了藥動(dòng)力學(xué)的一些基本概念,然后給出了一室模型和兩室模型的建立與求解過(guò)程,最后介紹了多次重復(fù)給藥問(wèn)題的建模與求解.文中根據(jù)藥物吸收和消除速率具體情況的不同我們分別建立了一室模型和二室模型,并且分別對(duì)他們進(jìn)行了分析、求解.又因?yàn)槎〞r(shí)定量的多次重復(fù)血管外給藥的方法,在臨床上,應(yīng)用很廣,為了提高療效,避免毒副反應(yīng),必須設(shè)計(jì)出符合實(shí)際情況的藥代動(dòng)力學(xué)模型,給出合理的用藥方案.所以本文最后著

53、重給出了多次重復(fù)給藥問(wèn)題的建模與求解,并應(yīng)用臨床上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,加以檢驗(yàn).給藥問(wèn)題的建模與分析做的越準(zhǔn)確、接近,臨床上的用藥效果才能越來(lái)約好,毒副反應(yīng)也就越小,從而來(lái)取得最好的治療效果. 隨著科技的發(fā)展，我相信藥物動(dòng)力學(xué)的理論知識(shí)會(huì)得到進(jìn)一步的充實(shí)，給藥建模方面也一定會(huì)取得很大的進(jìn)展，并且將會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)理論與實(shí)際相結(jié)合.未來(lái)臨床上的用藥會(huì)更加合理與高效，更好的為人民服務(wù). 參考文獻(xiàn) [1] 劉來(lái)福,曾文藝.數(shù)學(xué)模型與數(shù)學(xué)建模[M].北京:北京師范大學(xué)出版社, 2002. [2] 陳灝珠等.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 北京:人

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