索拉非尼在我國(guó)肝細(xì)胞癌治療臨床研究進(jìn)展

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1、索拉非尼在我國(guó)肝細(xì)胞癌治療臨床研究進(jìn)展 分子靶向藥物索拉非尼( Sorafenib )是一種多靶點(diǎn)、多 激酶抑制劑，多通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成的系統(tǒng)性 藥物，是目前唯一可顯著延長(zhǎng)肝細(xì)胞癌( Hepatocellular Carcinoma, HCC ) 患者生存時(shí)間的有效治療藥物。 國(guó)外兩項(xiàng)大型、 隨機(jī)對(duì)照的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn) SHARP 和 Oriental 為索拉非尼治療晚期 HCC 提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué) 證據(jù)。 研究者為證實(shí)索拉非尼作為輔助性治療預(yù)防 HCC 切除術(shù) 后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中安全性及療效而隨即開(kāi)展了一項(xiàng)全球多中 心臨床 III 期試驗(yàn) STORM 研究， 2014 年美國(guó)

2、臨床腫瘤學(xué) 會(huì)(ASCO )年會(huì)STORM研究陰性結(jié)果的公布令業(yè)界嘩然， 研究結(jié)果似乎預(yù)示索拉非尼在肝癌治療中的地位撼動(dòng)。 然而事實(shí)并非如此，索拉非尼在國(guó)內(nèi)上市應(yīng)用 7 年多，國(guó) 內(nèi)學(xué)者開(kāi)展的大大小小的索拉非尼治療 HCC 臨床探索研 究均說(shuō)明了索拉非尼良好的療效及安全性，現(xiàn)在就來(lái)具體回 顧下我國(guó)臨床研究探索的成果。 1. 索拉非尼聯(lián)合手術(shù)切除 肝切除依然是目前 HCC 最主要的治療方法，但即使是早期 HCC,術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達(dá) 70%，導(dǎo)致早期 HCC的根 治性切除療效陷入瓶頸期。 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院回顧分析了 81 例行手術(shù)切除中 晚期HCC患者資料，觀察組(n = 27)平均在

3、術(shù)后19.8(6? 58) d開(kāi)始服用索拉非尼，平均服用7.33 (1.8?18.0)個(gè)月， 對(duì)照組 (n = 54) 為同期僅行手術(shù)切除治療，行 1:2 配對(duì)病 例對(duì)照研究。隨訪期間，總共 63 例患者死亡，其中觀察組 18 例，對(duì)照組 45 例。 觀察組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為 18.6 個(gè)月 11.9 個(gè) 月(P = 0.014);腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間為 7.4個(gè)月：5.0個(gè)月(P = 0.291) ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù) BCLC 分期行亞組分析， 觀察組與對(duì)照組的 BCLC B 期患者中位生存時(shí)間分別為 22.3個(gè)月：12.5個(gè)月(P = 0.017),兩組 BCLC C 期患者中

4、 位生存時(shí)間分別為 17.6個(gè)月：10.4個(gè)月(P = 0.199)，差異 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 該研究結(jié)論得出， 對(duì)于中晚期 HCC 患者，尤其 BCLC B 期 患者，手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療是一種值得考慮的治療方 案。進(jìn)展期 HCC 易侵犯門(mén)靜脈而形成門(mén)靜脈癌栓( Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT )，手術(shù)切除的根治率低，術(shù)后 復(fù)發(fā)率高，進(jìn)展期 HCC 的治療手段有限及療效欠佳。 上海東方肝膽外科醫(yī)院程樹(shù)群教授、吳孟超教授探討了提高 進(jìn)展期 HCC( BCLC C 期)療效的有效途徑， 以門(mén)靜脈癌栓 的「程氏分型」為基礎(chǔ)，采用術(shù)前放療降期后切除癌栓、術(shù) 后早期

5、使用索拉非尼及重視術(shù)后抗病毒治療等手段能夠有 效提高 HCC 合并門(mén)靜脈癌栓患者的療效。 2. 索拉非尼聯(lián)合肝移植 HCC 患者肝移植術(shù)后仍有一定 HCC 復(fù)發(fā)率，嚴(yán)格遵循米 蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者， 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá) 30%，復(fù)發(fā)后 5年生存率首次報(bào)道約 22%?23%，而超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，肝移植術(shù)后 HCC 復(fù)發(fā)是影響手 術(shù)療效、威脅患者生存的重要因素，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)對(duì)于肝 移植后 HCC 復(fù)發(fā)的公認(rèn)有效治療方法。 北大人民醫(yī)院肝膽外科中心黃磊等選取超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移 植 HCC 患者 30 例，平均分為兩組，分別于卡培他濱和索 拉非尼口服，索拉非尼組

6、1 年復(fù)發(fā)率明顯低于卡培他濱組 （53.3% : 86.6% ）， 1 年的生存率亦高于后者（ 93.3% : 46.6% ）。 何曉順教授等回顧分析了 44 例超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植 HCC 患者，治療組（ n = 22）于術(shù)后 4 周病情平穩(wěn)后口服 索拉非尼，對(duì)照組（n = 22）為同期原發(fā)病和免疫抑制方案相 似但不予服用索拉非尼治療的患者。分析移植術(shù)后 1 年的 無(wú)瘤生存率（DFS）、總生存率（OS）、急性排斥反應(yīng)率和移 植存活率，同時(shí)評(píng)估索拉非尼治療的安全性。 研究結(jié)果示， 44 例患者全部具有完整的隨訪資料。術(shù)后 1 年，治療組 4 例腫瘤復(fù)發(fā)， 其中因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡 2 例；

7、 對(duì)照組共 8 例復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡 5 例。治療組較對(duì)照組 1 年的 DFS 81.8%（18 例）：63.6%（ 14 例）、0S 90.9%（20 例）： 72.7%（16 例）均得到明顯改善（ P 均 兩組術(shù)后急性排斥反應(yīng)率 13.6% （3例）:18.2% （4例），P = 0.524 和移植物存活率 86.4%（19 例）： 72.7%（16 例）， P = 0.086。治療組總的藥物不良反應(yīng)率高于對(duì)照組 68.1%（15 例）： 31.8%（ 7 例）治療組索拉非尼的主要不良反應(yīng)為腹瀉 （45.5 % ,10 例 ） , 肝功能異常 （40.9%， 9 例 ）, 手足皮膚

8、反應(yīng) （31.8%, 7 例） 和頭部及四肢疼痛（ 22.7%， 5 例）。 該研究觀察得出，索拉非尼可以明顯延緩超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)復(fù)發(fā)后患者總的生存期， 并不增加急性排斥反應(yīng)率和減少移植物存活率。 3. 索拉非尼聯(lián)合 TACE 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) （ transarterialchemoembolization,TACE ）是 我國(guó) HCC 非手術(shù)治療的最常使用方法之一，然而 TACE 治療后不可避免地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，從而刺激 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF ）的活化，導(dǎo)致腫瘤易于復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移，成為 TACE 術(shù)后患者出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及死亡的最常 見(jiàn)原因

9、。 上海東方肝膽外科醫(yī)院施純朝等選取首次接受 HCC 治療 的患者 90 例，其中男 51 例，女 39 例，年齡（43.619.6 ） 歲。隨機(jī)分為 2 組，兩組年齡、性別、病情臨床分期、體 力狀態(tài)及肝功能情況等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05）具 有可比性。對(duì)照組（ n = 45）僅 TACE 治療，術(shù)后予營(yíng)養(yǎng)等 支持治療，每 6?8周進(jìn)行一次 TACE，至疾病進(jìn)展不能耐 受為止；觀察組（ n = 45 ）在此基礎(chǔ)上于接受 TACE 治療后 第 4 天服用索拉非尼。 2 個(gè)療程后比較兩組患者治療有效率及疾病控制率，血清甲 胎蛋白濃度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子濃度。生活質(zhì)量及不良反應(yīng) 率

10、得出， 觀察組與對(duì)照組治療有效率為 35.6%：20.0%, 疾病 控制率為 73.3%：53.3% （均 P 0.05）；觀察組患者的美國(guó) 東部腫瘤協(xié)作組 ECOG 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（ P P 但治療 后均得到緩解。 中山大學(xué)李家平教授在對(duì) 79例巨大HCC （＞10 cm）患者 的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析研究，患者分為 3 組，分別 為 T+S 組（ n = 24,TACE 聯(lián)合索拉非尼） ， T 組（ n = 35, 單 純TACE治療）和S組（n = 20,單純索拉非尼治療）。T+S 組患者首次于常規(guī) TACE 術(shù)后 3d 開(kāi)始連續(xù)服用索拉非 尼，直到再次 TACE 術(shù)時(shí)當(dāng)天暫停

11、服用，術(shù)后第 2 天繼續(xù) 服用。 S 組患者診斷明確后開(kāi)始服用索拉非尼，每月隨訪觀 察 1 次，依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量。治療效果評(píng)價(jià)依據(jù)影響 學(xué)和 AFP 評(píng)估。 療效評(píng)價(jià)得出： T+ S 組影像學(xué)評(píng)估 （ n = 24）： 2 例 CR （ 8.3% ） ， 5 例 PR （ 20.8%） , 13 例 SD（ 54.2%） , 4 例 PD （ 16.7% ） ,7 例 RR 為 29.2。 AFP 評(píng)價(jià)(n = 22): 2 例 CR ( 9.1% ),7 例 PR (31.8% ), 8 例 SD( 36.4% ) ，5 例 PD( 22.7%)，9 例 RR 為 40.9%，

12、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 ( TTP) 為 6.0 個(gè)月。 T 組影像學(xué)評(píng)估 ( n = 35 ): 1 例 CR( 2.9 % )，4 例 PR ( 11.4 % ) ,4 例 SD(11 .4 % )，26 例 PD(74.3%)，5 例 RR 為 14.3%。AFP 評(píng)價(jià) (n = 32 ): I 例 CR (3.1%) ，3 例 PR(9.4%) ，10 例 SD(31.2%)，18 例 PD(56.3%)，4 例 RR 為 1 2.5% ，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP) 為 3.0 個(gè)月。 S 組影像學(xué)評(píng)估 ( n = 20)：13 例 SD( 65.0%) ,7 例 PD (35.

13、 0%) 。 AFP 評(píng)價(jià) (n = 14) :9 例 SD(64.3%)，5 例 PD (35.7%),中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)為2.5個(gè)月。 三組中位生存期為 15個(gè)月：10個(gè)月：5個(gè)月(P = 0.000); 12 個(gè)月存活率分別為 18/24 (75.0%)、14/35 40.0% ) 、 3/20(15.0%)； 18 個(gè)月存活率 11/24(45.8%)、5/35(14.3% )、 1/20(5.0%)； 24 個(gè)月存活率 6/24(25.0%)、1/35(2.9%)、 0； 36 個(gè)月存活率 2/24(8.3%)、1/35(2.9%)、0； 48 個(gè)月 存活率 1/2

14、4(4.2%)、0、0。 T+S 組與 S 組的索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，主要為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉和脫發(fā)，無(wú) 4 級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 嚴(yán)以群教授回顧性研究了 76 例中期 HCC (BCLC B 期) 患者的臨床資料，試驗(yàn)組（ n = 38 ）行 TACE 后索拉非尼聯(lián) 合治療，首次服用均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重 復(fù) TACE 治療前均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重復(fù) TACE治療前1?3d暫停索拉非尼用藥。對(duì)照組（n = 38） 為同期單純行 TACE 治療的中期 HCC 患者。 結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的中位生存

15、期為 l5 個(gè)月（ 95% CI: 8.4 ? 21.6 個(gè)月 ） , 對(duì)照組的中位生存期為 11 個(gè)月（ 95% Cl:7.4?14.6個(gè)月）,P = 0 .019。安全性觀察結(jié)果示， 所有 試驗(yàn)組患者均發(fā)生了至少 1 種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，最常 見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉 （50.0%， 19/38） 和手足皮膚反 應(yīng) （39.5%， 15/38）。 7 例（18.4%） 患者出現(xiàn)了 3 級(jí)藥物 相關(guān)的不良反應(yīng) , 未見(jiàn) 4 級(jí)及更高的不良反應(yīng)出現(xiàn)。 小結(jié) HCC 是我國(guó)高發(fā)、常見(jiàn)的惡性腫瘤，如何延長(zhǎng)中晚期 HCC 生存期是臨床研究的重點(diǎn)，積極探索有效的治療策略對(duì)指導(dǎo) 重晚期 HCC 患

16、者的臨床治療具有深遠(yuǎn)意義。索拉非尼是唯 一獲得批準(zhǔn)用于晚期 HCC 的分子靶向藥物，臨床已廣泛應(yīng) 用并逐漸積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)中晚期 HCC 治療新 模式仍需進(jìn)一步探索。 莢衛(wèi)東 教授安徽省立醫(yī)院肝臟外科主任醫(yī)師? 安徽醫(yī)科 大學(xué)外科學(xué)教授、博士生導(dǎo)師 ?山東大學(xué)外科學(xué)博士生導(dǎo)師? 國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)會(huì)員? 國(guó) 際肝膽胰協(xié)會(huì)會(huì)員? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委員 ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì) ERAS學(xué)組委員?中 國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)委員? 中國(guó)外科醫(yī)師分會(huì)肝臟 外科醫(yī)師委員會(huì)常委? 中國(guó)外科醫(yī)師分會(huì) MDT專委會(huì)委 員? 《 American Journal of Clinical Cancer Research 》、《中華 外科雜志》、《中華消化外科雜志》 、《中國(guó)普通外科雜志》 、《世 界華人消化雜志》 、《實(shí)用肝臟病雜志》 、《臨床外科雜志》等 編委 腫瘤君