新型p53PDK1及ErbBHDAC多靶點抗腫瘤化合物的研究

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1、新型p53/PDK1及ErbB/HDAC多靶點抗腫瘤化合物的研究 相對于單靶點藥物,由于腫瘤細胞的異質(zhì)性與復(fù)雜性,基于系統(tǒng)生物學(xué)的多靶點藥物可能在月中瘤的治療上具有更好的優(yōu)勢。p53、PDK1EGFRHER”及HDAC這些蛋白在腫瘤細胞的分化、周期調(diào)控、凋亡、生存等過程中發(fā)揮著重要的作用。 許多研究已經(jīng)證實了p53與PDK優(yōu)間以及EGFR/HER2HDACL間具有協(xié)同的作用機制，因此，設(shè)計同時作用于p53/PDK1或EGFR/HER/HDA?藥物可能對提高腫瘤的應(yīng)答率或克服腫瘤的耐藥性有潛在的作用。本論文第一部分是作用于 p53/PDK1雙靶點的聯(lián)苯乙烯類化合物的設(shè)計、合成及活性研究。

2、 以p53/MDM北白蛋白相互作用為靶點，我們設(shè)計并合成了5個系列共25個化合物。通過MTT篩選，大部分化合物表現(xiàn)出較好的抗癌活性。 通過生物試驗，表明目標(biāo)化合物A3能很好的呈p53依賴的激?S細胞內(nèi)p53和p21的表達水平，延長p53在細胞內(nèi)的半衰期，競爭性的從p53-HDM2g合物中釋放出游離的p53,誘導(dǎo)p53野生型細胞發(fā)生G1期阻滯和經(jīng)由線粒體途徑凋亡。 后續(xù)的實驗表明化合物A3還可以以非p53依賴的方式通過抑制PDK1進而阻斷AKT!路。 化合物A3對月中瘤細胞周期阻滯、凋亡以及良好的體內(nèi)抑瘤活性可能源于對p53和PDK1的協(xié)同作用。本論文第二部分是作用于EGFR/HER2/H

3、DAC靶點的唾唑啉-異羥肟酸類衍生物的設(shè)計、合成及活性研究。 通過將ErbB和HDAC卬制劑的關(guān)鍵藥效團進行融合，我們得到了2個系列共22個化合物。目標(biāo)化合物對EGFR,HER2,HDAC1HDAC磯有極好的抑制活性（化合物G6對EGFRHDAC1WHDAC氮有最好的抑制活性，IC₅₀值分另為0.12nM、0.72nM以及3.2nM）,并顯著改變了激酶選擇性。 化合物G2G6G16和G18對五種月中瘤細胞具有較為廣譜的抑制作用 （IC₅₀值介于0.26-16.55^M之間）。目標(biāo)化合物G6能明顯抑制EGFR 和HER*細胞內(nèi)的磷酸化水平并上調(diào)組蛋白H3的表達水平。 化合物G6還能以不同的方式對A549細胞和BT-474細胞進行周期阻滯，并且 誘導(dǎo)BT-474細胞發(fā)生顯著的凋亡。這些基于EGFRHER刖HDAO同作用機制 的多靶點藥物可能比其單靶點抗腫瘤藥物具備更好的優(yōu)勢。