非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用醫(yī)學(xué)教學(xué)課件PPT

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1、非甾體抗炎藥的安全性及其非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用圍術(shù)期應(yīng)用Contents術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位 非甾體類抗炎藥的安全性非甾體類抗炎藥的安全性術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀v術(shù)后疼痛術(shù)后疼痛（postsurgical pain） 手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛（可持續(xù)手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛（可持續(xù)7 7天）。天）。 傷害性疼痛。傷害性疼痛。 手術(shù)后中重度疼痛的發(fā)生率達(dá)手術(shù)后中重度疼痛的發(fā)生率達(dá)30308080，是臨，是臨床最常見和需要緊急處理的急性疼痛。床最常見和需要緊

2、急處理的急性疼痛。中國中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀v術(shù)后疼痛術(shù)后疼痛治療目標(biāo)治療目標(biāo) 緩解術(shù)后疼痛及其對機(jī)體的不利影響。緩解術(shù)后疼痛及其對機(jī)體的不利影響。 防止外周及中樞敏化防止外周及中樞敏化。術(shù)后疼痛治療的發(fā)展史術(shù)后疼痛治療的發(fā)展史 每年超過每年超過230230萬人（萬人（77%77%）經(jīng)歷術(shù)后疼痛。經(jīng)歷術(shù)后疼痛。 80%80%為中為中- -重度疼痛。重度疼痛。 大于大于50%50%的患者報(bào)告術(shù)后的患者報(bào)告術(shù)后鎮(zhèn)痛不足。鎮(zhèn)痛不足。 治療嚴(yán)重不足治療嚴(yán)重不足美美 國國術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重

3、不足術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足 51.6的患者術(shù)后疼痛未得到任何處理的患者術(shù)后疼痛未得到任何處理 14.9的患者主動報(bào)告疼痛的患者主動報(bào)告疼痛,未得到處理未得到處理 20.2的患者對疼痛治療效果不滿意的患者對疼痛治療效果不滿意湖南省省級醫(yī)院術(shù)后疼痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果湖南省省級醫(yī)院術(shù)后疼痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科 鄢建勤等鄢建勤等術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀v術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛 （Chronic post-surgical pain，CPSP） 腹股溝疝氣手術(shù)為例腹股溝疝氣手術(shù)為例 19991999年年Callesen報(bào)道術(shù)后報(bào)道術(shù)后

4、19%19%的患者抱怨的患者抱怨有慢性疼痛。有慢性疼痛。 20052005年的年的Nienhuijs報(bào)道報(bào)道43%43%的患者術(shù)后存的患者術(shù)后存在在9 93333月的慢性疼痛。月的慢性疼痛。1.Callesen T，et al. Br J Surg，1999,86：1528-1531.2.Nienhuijs SW, et al. J AM COLL SURGEONS, 2005,200:885-889 術(shù)后慢性疼痛術(shù)后慢性疼痛危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素術(shù)前因素術(shù)前因素術(shù)中因素術(shù)中因素術(shù)后因素術(shù)后因素術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀反復(fù)手術(shù)反復(fù)手術(shù)術(shù)前存在疼痛性疾病術(shù)前存在疼痛性疾病心理脆弱者心理脆弱者法

5、醫(yī)學(xué)爭端法醫(yī)學(xué)爭端神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷中到重度的疼痛中到重度的疼痛放療、化療放療、化療抑郁抑郁心理易感性心理易感性最為重要的最為重要的因素因素手術(shù)后疼痛手術(shù)后疼痛控制不佳控制不佳Perkins F, Kehlet H. Anesthesiology, 2000,93:1123-1133. Contents1. 1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體類抗炎藥的安全性1.1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflamm

6、atory drugs，NSAIDsv非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。v目前全目前全球球大約每天有大約每天有30003000萬人在使用非萬人在使用非甾體類抗炎藥甾體類抗炎藥, ,用于抗炎、抗風(fēng)濕、止痛用于抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面的治療。和抗凝血等方面的治療。1.1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs NSAIDs歷經(jīng)百年發(fā)展史的標(biāo)志性事件歷經(jīng)百年發(fā)展史的標(biāo)志性事件1.1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥

7、non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs化學(xué)結(jié)構(gòu)差異巨大。化學(xué)結(jié)構(gòu)差異巨大。 水楊酸類水楊酸類（阿司匹林）（阿司匹林） 丙酸類丙酸類（布洛芬）（布洛芬） 苯乙酸類苯乙酸類（雙氯芬酸）（雙氯芬酸） 吲哚乙酸類吲哚乙酸類（吲哚美辛）（吲哚美辛） 吡咯乙酸類吡咯乙酸類（托美丁）（托美?。?吡唑酮類吡唑酮類（保泰松）（保泰松） 昔康類昔康類（吡羅昔康）（吡羅昔康） 昔布類昔布類（塞來昔布、羅非昔布）塞來昔布、羅非昔布） 尼美舒利、萘丁美酮。尼美舒利、萘丁美酮。1.1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammato

8、ry drugs，NSAIDs具有共同作用具有共同作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。1.1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs 具有共同的作用機(jī)制具有共同的作用機(jī)制v主要是通過抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓主要是通過抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素素 TXA 2的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用。小板聚集等作用。v解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽，抑制溶酶體酶釋放，抑制補(bǔ)體活源性抗炎多肽，

9、抑制溶酶體酶釋放，抑制補(bǔ)體活化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自由基產(chǎn)生，化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞聚集和黏附等。抑制白細(xì)胞聚集和黏附等。 2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Pharmacology and Toxicology，1998 38: 97-120. COX-1 生理性酶生理性酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用COX-2 病理性酶病理性酶表達(dá)表達(dá) 巨噬細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 表皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 等 2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能表達(dá)表達(dá) 胃腸 腎臟 血小板功能功能

10、 正常生理功能維持正常生理功能維持 維持胃腸粘膜完整性 調(diào)節(jié)腎血流 調(diào)節(jié)血小板功能功能功能 抗炎、鎮(zhèn)痛作用抗炎、鎮(zhèn)痛作用NSAIDs的分類（美國的分類（美國FDA）http:/www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm3.環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn) COX1和和COX2均既是誘導(dǎo)性酶均既是誘導(dǎo)性酶, 也是構(gòu)也是構(gòu)成性酶成性酶, 履行正常的生理功能。履行正常的生理功能。v在內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素合成酶催化生成PGI2，即構(gòu)成性COX2負(fù)責(zé)血液循環(huán)中PGI2 的生成 。 PGI2具有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。 環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn) CO

11、X1和和COX2均既是構(gòu)成性酶均既是構(gòu)成性酶, 履行正常的履行正常的生理功能。生理功能。v COX2在胃腸道粘膜表達(dá)，維持粘膜的完整性，增強(qiáng)胃的過繼性細(xì)胞保護(hù)作用，參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)粘膜對應(yīng)激性損傷的抵抗力。v 腎臟的集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參與維持腎臟的水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn) COX1 和和COX2均參與炎癥過程。均參與炎癥過程。v曾認(rèn)為COX1不直接參與炎癥，現(xiàn)已證明COX1參與炎癥并有加重炎癥的作用。v COX2對慢性炎癥具有抗炎作用。 環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn) 可能存在更多的可能存在更多的COX同工酶同工酶或變異體或變

12、異體， 如如COX3vCOX1和和 COX2模型不能解釋對乙氨基酚的作用模型不能解釋對乙氨基酚的作用機(jī)理。機(jī)理。v對乙氨基酚作用于對乙氨基酚作用于COX2應(yīng)具有抗炎和退熱作應(yīng)具有抗炎和退熱作用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。v對乙酰氨基酚可能通過抑制對乙酰氨基酚可能通過抑制COX3 發(fā)揮退熱鎮(zhèn)發(fā)揮退熱鎮(zhèn)痛作用。痛作用。 proceedings of the national academy of sciences2002;10.1073/pnas.162468699 環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)vCOX1和和 COX2相互制約而并存相互制約而并存 。vCO

13、X存在可能來源于存在可能來源于COX1和和 COX2基因的基因的多種多種同工酶或變異體同工酶或變異體，其功能存在重疊。，其功能存在重疊。vCOX3的發(fā)現(xiàn)以及其存在的抑制炎癥的特殊的發(fā)現(xiàn)以及其存在的抑制炎癥的特殊作用作用 ，為研究，為研究COX3特異性抑制劑提供了理特異性抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。論基礎(chǔ)。非甾體抗炎藥的研究方向非甾體抗炎藥的研究方向環(huán)氧酶和脂氧酶環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑雙重抑制劑選擇性選擇性COX2COX2和和 COX3COX3抑制劑抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2A2抑制劑抑制劑Contents1. 1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾

14、體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體類抗炎藥的安全性專家共識推薦多模式鎮(zhèn)痛專家共識推薦多模式鎮(zhèn)痛中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（2009）多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案靈活多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案靈活中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（2009）非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位主要指征主要指征輕、中度輕、中度疼痛治療。疼痛治療。其它其它術(shù)前給藥，發(fā)術(shù)前給藥，發(fā)揮術(shù)前抗炎和揮術(shù)前抗炎和抑制超敏作用抑制超敏作用 中、重度疼痛的多模式鎮(zhèn)痛，中、重度疼

15、痛的多模式鎮(zhèn)痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。大手術(shù)后大手術(shù)后PCA停停用后，殘留痛的用后，殘留痛的治療。治療。中國中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位常用的常用的NSAIDsNSAIDs中國中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)一般注意事項(xiàng)一般注意事項(xiàng)1封頂效應(yīng)封頂效應(yīng)不應(yīng)超量給藥不應(yīng)超量給藥2緩慢靜脈滴緩慢靜脈滴注不易達(dá)到注不易達(dá)到有效血藥濃有效血藥濃度，應(yīng)給予度，應(yīng)給予3血漿蛋白結(jié)血漿蛋白結(jié)合率高，故合率高，故不同時(shí)使用不同時(shí)使用兩種兩種NSAIDs藥物

16、藥物中國中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)Contents1. 1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體類抗炎藥的安全性v消化道損傷、腎損害和環(huán)氧化酶-2抑制劑所發(fā)生的心血管事件。vNSAIDs產(chǎn)生的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的可造成患者死亡。v預(yù)防和減少NSAIDs的不良反應(yīng)已成為全世界醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的問題。NSAIDs產(chǎn)生的產(chǎn)生的主要主要不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.心血管安全性心血管安全性v高選擇性地抑制COX2, 會阻止PGI

17、2的合成, 降低血液循環(huán)中的PGI2 水平, 因而增加了發(fā)生血栓的危險(xiǎn), 對心血管系統(tǒng)造成不良影響。vCOX2是個(gè)雙刃劍靶標(biāo)，治療炎癥同時(shí), 維持正常組織中COX1和COX2功能上的平衡 ，可避免或減少NSAIDs心血管的不良反應(yīng)。 1.心血管安全性心血管安全性Incidence of thrombotic cardiovascular event Mukherjee D et al. JAMA. 2001;286:954-959. （萬絡(luò)造成了萬絡(luò)造成了2.72.7萬多例萬多例心源性事件心源性事件，默克公司，默克公司正式撤出市正式撤出市場場 1.心血管安全性心血管安全性v截止到2009年7月

18、的31項(xiàng)研究，共116429名患者。v涉及7種不同藥物（奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、氯美昔布）或安慰劑。v評價(jià)7種NSAIDs的心血管風(fēng)險(xiǎn)。 1.心血管安全性心血管安全性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑對比，羅非昔布、氯美昔布風(fēng)險(xiǎn)最高（2.12和2倍） 1.心血管安全性心血管安全性心血管性死亡事件依托考昔和雙氯芬酸最高（4.07和3.98倍）1.心血管安全性心血管安全性與安慰劑對比，依托考昔、羅非昔布、風(fēng)險(xiǎn)最高（2.31和2.29倍）任何原因引起的死亡事件1.心血管安全性心血管安全性布洛芬的卒中風(fēng)險(xiǎn)最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸（2.86倍） 中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)1.心血管

19、安全性心血管安全性Conclusions v Although uncertainty remains, little evidence exists to suggest that any of the investigated drugs are safe in cardiovascular terms. v Naproxen seemed least harmful. v Cardiovascular risk needs to be taken into account when prescribing any non-steroidal anti-inflammatory drug.

20、 2.2.胃腸道安全性胃腸道安全性v消化道損傷是NSAIDs最主要的并發(fā)癥。v1997年美國的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)與HIV死亡人數(shù)相似。v美國每年花費(fèi)在NSAIDs上的費(fèi)用約25億美元, 另外花費(fèi)40億在與NSAIDs相關(guān)的胃腸病的治療和預(yù)防上。注射用酮咯酸注射用酮咯酸增加胃腸道不良事件發(fā)生率增加胃腸道不良事件發(fā)生率安慰劑安慰劑(n = 41) 酮咯酸酮咯酸30mg qid IV (n = 40)*P 0.001酮咯酸酮咯酸vs安慰劑安慰劑 *Stuart I. Harris, et al. J Clin Gastroenterol 2004;38:575-

21、580內(nèi)窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發(fā)生率內(nèi)窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發(fā)生率2.2.胃腸道安全性胃腸道安全性Silverstein FE et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.Annualized incidence (%)(per No. of patient-years)01234Upper GI ulcercomplicationsComplications andsymptomatic ulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS: UGI Ulcer Complications and Symptomatic Ulcers a

22、t 6 MonthsAll PatientsNonspecific NSAIDs* (n=3981)Celecoxib 400 mg BID(n=3987)2.胃腸道安全性昔布類昔布類NSAIDs胃腸胃腸道安全性最高道安全性最高3.3.血液系統(tǒng)的安全性血液系統(tǒng)的安全性vNSAIDs相關(guān)最常見血液系統(tǒng)副作用的是抗凝效應(yīng)。v阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引起 TXA2 /PGI2 比值下降, 抑制血小板聚集使出血時(shí)間延長。v昔布類選擇性COX2抑制劑可引起 TXA2 /PGI2比值升高 (抑制 PGI2 ) ,有促血栓形成傾向。v雙氯芬酸可引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。注射用非選擇性NSAI

23、Ds(酮咯酸)影響血小板功能Robert J. Noveck, et al.Clin Drug Invest 2001; 21(7):465-476020406080100基線基線 給藥前給藥前30min 2 h4 h6 h第第8天天*P0.001酮咯酸酮咯酸vs安慰劑安慰劑*安慰劑安慰劑(n=15)酮咯酸酮咯酸 30mg qid IV (n=15)平均血小板聚集百分率平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200*酮咯酸酮咯酸30mg qid IV (n=15)安慰劑安慰劑(n=15)P150 mg worst!)Reuben et al. Can J Anaesth

24、. 2005;52:506.Rate of non-union at 12 monthsPlacebo Celecoxib Rofecoxib Ketorolac%骨科手術(shù)骨科手術(shù)Limitations with traditional NSAIDs:Impairment of bone healingv對環(huán)氧酶的了解有限，仍需深入研究。對環(huán)氧酶的了解有限，仍需深入研究。v圍術(shù)期鎮(zhèn)痛可采用多模式鎮(zhèn)痛圍術(shù)期鎮(zhèn)痛可采用多模式鎮(zhèn)痛, 可選用可選用NSAIDs藥藥物作為復(fù)合或單獨(dú)應(yīng)用。物作為復(fù)合或單獨(dú)應(yīng)用。v圍術(shù)期使用圍術(shù)期使用NSAIDs鎮(zhèn)痛利益與風(fēng)險(xiǎn)共存。鎮(zhèn)痛利益與風(fēng)險(xiǎn)共存。v在決定使用在決定使用COX1和COX2抑制劑前應(yīng)評估患者的抑制劑前應(yīng)評估患者的整體風(fēng)險(xiǎn)。整體風(fēng)險(xiǎn)。Summary 權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。保證安全，考慮療效。保證安全，考慮療效。